и выпаривают при пониженном давлении. При стоянии попу чают 56,3 г кристалли ческого продукта. Т. Ш1. 54-6ОС. После перекристаллизации из полуторного ко личества петролейного эфира получают чистую З.б-диметилфеноксиизомаспяную кислоту, плавящуюся ири . Однако для получения хаориал кислоты при годен и неочищенный продукт. 30 г полученной 3,5- дйметипфенокси изомасл$той кислоты растворяют to 150 МП безводного бензола. После добавпения-48 мя тионипхлорида реакоиоикую смесь нагревают 3 ч прк шпеней. ;Бензол и избыточный тионилхпорид удаляют при умевьшенжпл давлений и остаток перегоняют в вакууме. Получают 2О г хлорида 3,5-димети1|фвнокси изо масляной KHcnotM. Т. ил. 115-119 С при 0,6-О,8 мм рт. ст. . Пример 2. Получение сложного 2-трифторметип-Ю-{3- 14-{2-оксиэтип)пиперазинил-1) пропнп}феитяааяв-2,5-диметилфенокс1тзомасяянЫ| кислоты ди(|7марата. Поступают анапогично примеру 1, однако взамен хлорида 3,5-диметилфеноКси изомасляиой. кислоты используют хлориД 2,5-аиметипфеноКс 1изомаспяной кислоты. После перекристаллизации из этанола полученный ди49марат плавится при 152154 С.. Применяемую в качестве исходного вещества новую 2,6-Ш1метипфеноксиИзо масляную кислоту получают по примеру 1 однако вместо 3|5- диметилфенола исполь зуют 2,5-диметилфенол. Т.пл. 98-1ОО С Из полученного продукта получают анало гично примеру 1 хлорид 2,5-лиметипфеноксиизомасляной кислоты Т.кип. 100108 С при Oj6-l мм рт.ст. Пример 3. Получение сложного эфира 2-трифто{ €етил-10-{з- 1-(2-оксиэтил)пиперазииил-1) пропил}феитиазйи-Й.б-диметкпфеноксиизомасляной кисло . ты-дифумарата. Получают аналогичИо примеру 1, однако взамен хлорида 3,5-диметилфевокси изомасляной кислоты применяют хлорид 2,6-диметилфеноксиизомасляиой кислоты. После перекристаллизации из смеси этанола с метанолом (3;1) полученный дифумарат плавится при 13в-13ё С. Применяемую в качестве исходисич) вещества «овую 2,6-диметилфеноксиизомасляную кислоту получают аналогично примеру 1, однако 3,5-диметилфеноп заiMeHsuoT 2,6-4шметилфеиолом. Из попучен 1ного неочищенного продукта получают хл РИД 2,6-АЙметипфеноксиизомасляной кислоты аналогично примеру 1, однако после нагревания до температуры кипения бензол и избыток тионилхлорида отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в бензоле и бензол удаляют также при пониженном давлении. Полученный таким путем сырой по степеничистоты хлорид кислот подвергают паяьнебтеЛ переработке. Пример 4. Получение сложного эфира 2-трифторметЕп-1О-(3-14-(2-оксиэтил)пиперазинил-11 пропип фентиазинфеиоксиизомаспянсЛ квслош-дяфумарата. Пос1упают по примеру 1, но взамен хлорида 3,5-диметоксиизомаслянЫ1 кислопл иопользуют известиьа феноксиизомасляной кислоты. После перекристаллизации из этанола получеиный дифуматар плавится при 152-154 С. I. - . Пример 5. Получение сложн о эфира 2-тр1фгормети -1О-{3- 4-(2-)Кри этип)пиперазинил-11 пропип1фентиазин-4;хлорфеноксиизомасляной кислоты-дифумарата. Поступают по примеру 1, но взамен хлорида 3,5-4Иметилфеноксиизомасляной кислоты применяют известный хлорид 4-хлорфеноксиизомаслянрй кислоты. После перекристаллизации из этанола полученный дифумарат плавится при 164-166 С. Из Дифумарата высвобождают основание по способу, описанному в примере 1в. Т. пл. 54-5бС. Пример 6. Получение сложного эфира 2-трифторметил-1О-{3- {4-(2-оксиэтип)пиперазинип-11 пропил) фентиазин-2,6-дихлорфеноксиизомаспяной киспотыдифумарата. Поступают по примеру 1, но взамен . хлорида 3,5-диметилфеноксиизомасш1ной кислоты поменяют хлорид 2,6-дихлорфенокснизомасляной кислоты. После перекристаллизации из этанола получеиный дифумарат плавится при 160-162 0. Применяемую как исходный материал новую 2,6-дихлорфевоксиизомасляйу|( кистюту получают аналогично примеру 1, но вместо 3,5-диметилфенола применяют 2,6-дихлорфенол. Изполученного нёочкшенного продукта получают хлорид 2,6 дихпорфеноксиизомасляной кислоты. Т. кип. 120-126° С при 1-1,5 мм рт.ст. Пример 7. Получение сложного эфира 2-трифторметип-1О-{3- {4-(2-оксиэтил)пиперазинил-11 пропип фентиазии-2,3-дихлорфеноксиизобутилмаслянЫ1 киолоты-дифумарата. Поступают по примеру 1, но взамен хлорида 3,5-диметипфеноксиизомаспяной кислоты применяют новый хлорид 2,3-ди хлорфеноксиизомасляной кислоты. После перекристаллизации из этанола полученный дифумарат плавится при 154-156°С Применяемую как исходное вещество 2,3-дихлорфеноксиизомасляную кислоту получают аналогично примеру 1, но вмес то 3,5-диметилфенола используют 2,3-д хлорфенол. Т.пл. 94-96 С. Из этого про дукта получают хлорид 2,3-дихлорфенокр изомасляной кислоты аналогично примеру 1. Т. кип. 120-124°С при 0,4. 0,6 мм рт. ст, Пример 8. Получение сложного эфира 2-трифторметил-10-{3- 4-(2-оксиэтил)пиперазинил-1 пропип фентазин-4-ш1трофеноксиизомасляной кислоты-дифумарата. Поступают по примеру 1, но вместо хлорида 3,5-диметилфеноксиизомасляной кислоты применяют известный хлорид 4-нитрофеноксиизомасляной кислоты. После перекристаллизации из этанола попученный дифумарат плавится при 170 17 2° С. . ./ Пример 9. Получение сложного эфира 2-трифторметил-Ю-j3- 4-(2-ок- сиэтил)пиперазинил-1 пропил фентиазин- -1-нафтоксиизомасляной кислоть -дифумарата. Поступают по примеру 1, но вместо хлорида 3,5-диметилфеноксиизомасляной кислоты применяют известный хлорид : 1-нафтоксиизомасляной кислоты, Досле перекристаллизации из этанола полученный дифумарат плавится при 149-151°С Пример 1О. Получение сложного эфира 2-трИфторметил-10-(3- 4-{2ТТ-оксиэтил)пиперазинил-1 пропил}фенти- азин-2-(6-метокси-2-нафтип)пропионовой кислоты-дифумарата. Поступают по примеру 1, но вместо хлорида 3,5-диметил-феноксиизомасляной кисл9ть применяют известный хлорид 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кис лоты. После перекристаллизации из этанола полученный дифумарат плавится при 152-154 С. Очищенное основание сложного эфира можно получить аналогично примеру 1в. Пример 11. Получение сложного эфира 2-трифторметил-10- 3- 4-(2-оксиэтип)пиперазинил-1 пропил|фентиазин-4-трет.бутилфеноксиизомасляной кис лоты-дифумарата. Поступают по примеру 1, однако вмес то хлорида 3,5-диметилфеноксиизомаспяНОЙ кислоты применяют хлорид 4-трет.- -бутилфеноксиизомасляной кислоты. После перекристаллизации из этанопа полученный дифумарат плавится при 160 . Из 4-трет.-бутилфеноксиизомаспяной кислоты получают по йримеру 1 используемый в качестве исходного вещества хлорид 4-трет.-бутилфеноксиизомасляной кислоты с той разницей, что после нагревания при температуре кипения бензол и избыток тионилхлорида отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в бензоле и бензол удаляют также при пониженном давлении. Соответствующие изобретению новые сложные эфиры флюфеназина общей формулы I, являются нейролептиками более сильного действия. Иными словами, такие эфиры обладают более высоким в сравнении с характерным для фентиазиновой структуры действием в отнощении понижения моторики (SMS), усиления действия наркоза, подавления рефлекса при отхаркивании, вызванном апоморфином, также антагонистическим и каталептическим действием. При определении степени торможения условного рефлекса у крыс через 2 недели (срок, установленный для данного испытания) сложный эфир 3,5-диметилфен- оксиизомасляной кислоты и сложный эфир 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты превосходят известный флюфеназин- деканоат, а сложный эфир 4-хлорфеноксиизомасляной кислоты достигает по эффективности действия соединение, принятое для сравнения. То же самое установлено при опытах на собаках. Новый сложный эфир общей формулы обуславливает на 3 недели более сильное торможение рвотного действия, вызванного апоморфином по сравнению с известным деканатом флю феназина. Кроме того, длительность действия новых соединений бопьще, чем у известного. Со1Ш нового сложного эфира общей ормулы 7, преимущественно фумарата, способны хорощо поглощаться при пртеме через рот и восстанавливают самопроизвольную двигательную активность и условный защитный (оборонительный) рефлекс в такой же степени, как флюфеназин. Каталептическое действие соответству|оших изобретению новых соединений также сходно с такоЕым у фгаофеназина. Соединения общей формулы 1 уже при введении 0,6-0,7-кратного количества по отнощению к флюфеназину оказывают 9 такое же действие, как 1 ч феназина. Новые соединения самого фпк -трифторметил-10-|3- 4-(2-оксиэтип)пи. нетоксичны.пераэинип- } пропил)фентиааин авипируют 92525ОlO карбоновой imcnoToft формулы Ща Щв или Шс
Формула изобретения
. Способ получения производных фентиазина обшей формулы I
. I /-
fCHjf- N HCHfCHfOR
где R - группа формулы Па, ц в или Л с,
;О-о- Ч-он
х;
(iHj о1По
Но
1М
где X и П имеют вышеуказанные значения, или ее способным к образованию сложного эфира производным, предпочтительно хлорангидридом, и целевой продукт выделяют в свободншл виде или в виде кислотно-аддитивной соли. где X - атом водорода или хлфа, низший алкил с 1-4 атомами углерода или нитрогруппа; П 1 или 2, или их кислотно-аддитивных солей, 35 отличающийся тем, что 2Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Машковский М. Д. Лекарственные срецсгва, М., Мецицина, 1978, г. I ,с.55. 2.БюллерК., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, г. 2, с. 283.
