СРЕДСТВО ДЛЯ НОРМАЛИЗАЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/40 A61K9/20 A61P9/12 

Изобретение относится к медицине, конкретно к лекарственньм средствам, нормализующим артериальное давление, и способам лечения гипертонической болезни.

Гипертоническая болезнь представляет собой одну из наиболее серьезных медицинских проблем. Существует много различных способов и средств лечения этой болезни.

Наиболее распространены средства, содержащие различные по структуре химические соединения.

В настоящее время применяются в основном препараты следующих трех фармакологических групп: а) вещества нейротропного действия, б) вещества, влияющие на водно-солевой обмен и уменьшающие объем плазмы крови, в) вещества, расширяющие периферические сосуды. Основными нейротропными антигипертензивными средствами являются симпатолитики, b-адреноблокаторы, а также стимуляторы центральных (а2) адренорецепторов. К препаратам нейротропного (центрального) действия относятся: метилдопа (допегит), клонидин (клофелин, гемитон, катапрессан), гуанфацин (эстулик), моксонидин (цинт). Применение препаратов этой группы ограничено в связи с их способностью вызывать ряд побочных эффектов.

Метилдопа (Энциклопедия лекарств. Москва. 2000 г., с. 557) может вызывать побочные эффекты, в основе которых лежат аутоиммунные механизмы: миокардит, гемолитическая анемия, острый гепатит, хронические повреждения печени. Кроме того, препарат вызывает побочные эффекты, характерные для всех адреноблокаторов, действующих на ЦНС: сонливость, сухость во рту, ортостатическую гипотензию, галакторею, импотенцию, отмечен синдром отмены.

Гуанфацин (эстулик) (Энциклопедия лекарств. М. 2000 г., с. 258) относится к препаратам, преимущественно стимулирующим центральные а-адренорецепторы. Гуанфацин более эффективен, чем метилдопа, хотя побочные явления при его применении встречаются чаще. Побочное действие: сухость во рту, сонливость. Изредка возникают брадикардия, головокружение, потливость, аллергические реакции и очень редко - ортостатические явления. Его следует назначать с осторожностью больным с атриовентрикулярной блокадой II-III степени, тяжелой цереброваскулярной и коронарной недостаточностью и выраженной депрессией. Кроме того, препарат уменьшает скорость реакции у водителей автомашин.

Моксонидин (цинт) относится к новому классу гипотензивных средств - селективньм агонистам имидазолиновых рецепторов (Энциклопедия лекарств. Москва. 2000 г., с. 593). Не рекомендуется при наличии сердечной недостаточности, нарушении ритма сердца, стенокардии. Побочные эффекты - сухость во рту, утомляемость и головные боли, иногда головокружение, нарушение сна и ощущении слабости в ногах.

Известно соединение N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, у него было показано наличие гипотензивной активности в опытах на животных (Патент РФ 797219, БИ 21, 1995) в условиях ситуационной вызываемой у животных гипертензии, которая является только приближенной моделью гипертензии человека. Попытки автоматического переноса результатов, полученных на животных, на человека и создание на основе N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона лекарственной формы и способа лечения гипертонической болезни не увенчались успехом.

Известные способы лечения с использованием упомянутых средств предусматривают применение их по соответствующим схемам:
Метилдопа - 250 мг 2-3 р/сутки, через каждые 2 дня доза увеличивается на 250 мг, максимальная суточная доза 3 г.

Гуанфацин - 1 мг перед сном, при необходимости увеличивают дозу до 2-3 мг.

Моксонидин - 0,2 мг 1 раз в день до или после еды, максимальная доза 0,6 мг в сутки.

Основными недостатками этих способов является наличие у применяемых средств побочного действия и неудобные схемы применения.

Наиболее близок к предлагаемому способу способ лечения, включающий использование Клофелина (клонидин) (Энциклопедия лекарств. М. 2000 г., с.441), который представляет собой 2-(2,6-дихлорфениламино)-имидазолина гидрохлорид, по следующей схеме: 0,075 мг 2-4 раза в день, затем дозу увеличивают до 0,15-0,3 мг. Курс лечения от нескольких недель до 6-12 месяцев. Он проявляет стойкий гипотензивный эффект, однако лечение может сопровождаться гипертензивной фазой. При прекращении лечения им нередко возникает синдром отмены, кроме того, оказывает седативный эффект, вызывает сонливость, сухость во рту. Противопоказания - депрессивные состояния.

Задача изобретения - разработать эффективное средство, нормализующее артериальное давление при минимизации побочных эффектов, и предложить способ лечения гипертонической болезни с использованием N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, который не будет вызывать у больных седативного эффекта и создавать при приеме неприятных ощущений, а также снизить частоту побочных явлений при проведении терапии.

Поставленная задача реализуется предлагаемым средством, включающим в качестве активного компонента N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон благодаря выявленной у этого соединения способности наряду с выраженным антигипертензивным эффектом оказывать некоторое стабилизирующее действие на артериальное давление. Для получения лекарственного средства к N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидону добавляют фармакологически приемлемые вспомогательные вещества, причем активного вещества в разовой дозе содержится 0,125-0,500 г. Способ включает применение средства на основе N - карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (КФП) в дозе от 0,125 до 1,0 г 1-4 раза в сутки. Причем предпочтительно применять указанное средство в дозе 0,75 г 1 раз в сутки. Курс приема продолжается 20-30 суток.

После дополнительных исследований выяснилось, что N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон в экспериментах на животных обладает способностью не только снижать артериальное давление, но и в некоторых случаях проявляет свойство нормализовать артериальное давление. При снижении артериального давления у животных не наблюдалось экстремально низких показателей артериального давления даже при передозировке препарата. А известно, что одно из побочных явлений терапии гипертонической болезни является резкое падение давления при неправильном подборе дозы. Вышеуказанные данные позволяют сделать вывод о неочевидности заявленного технического решения, а именно - применении N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон (КФП) в составе лекарственного средства для нормализации артериального давления.

При изучении антигипертензивного действия КФП, выяснили, что он снижает артериальное давление за счет активации центральной ГАМК-ергической антигипертензивной системы. Известно, что гипертонической болезни сопутствуют различные нарушения мозгового и коронарного кровообращения. ГАМК, ее метаболиты и вещества ГАМК-позитивного действия могут улучшать мозговое кровообращение, повышать функциональную устойчивость мозгового кровообращения при колебаниях артериального давления, могут также оказывать антиангинальное и коронаролитическое действие. Поэтому создание антигипертензивных средств, снижающих артериальное давление за счет активации центральной ГАМК-ергической антигипертензивной системы, может позволить открыть новые возможности в фармакотерапии гипертонической болезни.

Предлагаемое средство представляет собой твердое лекарственное средство: таблетки или капсулы. Способ предусматривает применение этого средства в виде этой твердой лекарственной формы, содержащей кроме N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (КФП) специально подобранные фармакологически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.:
Пример 1. Приготовление твердого лекарственного средства.

Порошки КФП, лактозы, крахмала просеиваются через сито размером ячейки 0,5 мм. Просеянные порошки КФП, лактозы в рецептурном количестве и половина необходимого количества крахмала ссыпаются в герметическую емкость и тщательно перемешиваются (например, по принципу "пьяной бочки"). После этого смесь при перемешивании увлажняется небольшими порциями предварительно приготовленного 2% водного раствора МЦ-16 (микрокристаллическая целлюлоза). Соотношение массы сухого порошка и раствора примерно 2/1. По окончании добавления раствора МЦ-16 равномерно увлажненная масса сушится до хрупкого состояния и разрушается на шнековом измельчителе.

Полученный порошок расфасовывают в желатиновые капсулы подходящего размера или таблетируют. В последнем случае к нему добавляют оставшуюся часть крахмала и стеарат магния (или кальция). Размер капсул и таблеток определятся разовой дозой КФП 0,125-0,500 г.

Состав твердого лекарственного средства, мас.%:
КФП - 45,0-55,0
Крахмал - 12,0-30,0
МЦ-16 - 0,3-0,9
Стеарат магния (или кальция) - 0,6-1,4
Лактоза - Остальное
Пример 2. Сравнительное изучение твердой лекарственной формы и субстанции препарата КФП.

Исследование 1.

Сравнительное изучение антигипертнзивной активности КФП субстанции и твердой лекарственной формы было проведено в опытах на наркотизированных и ненаркотизированных кошках в дозе 25-50 мг/кг.

Твердая лекарственная форма - снижение артериального давления на 15-20%, максимум эффекта через 60-90 мин. Эффект сохраняется практически 4-6 часов, субстанция в тех же условиях - снижение 12-17%.

Исследование 2.

Профилактическое действие КФП изучали на животных (крысах) с генетической гипертензией. КФП вводили в дозе 25 мг/кг. Схема изучения следующая: 2 недели - введение, 2 недели - перерыв, время наблюдения 14-15 недель. У животных каждый период дважды измеряли САД непрямым методом с помощью манжетки на хвостовой артерии (на 2-ой и 4-ый день).

В контрольной группе давление увеличилось на 34,7%, при введении субстанции - 12,3%, при введении твердой лекарственно формы - 10,1%.

Проведенные исследования показывают, что предлагаемая лекарственная форма гораздо эффективней, чем субстанция снижает артериальное давление, а также оказывает более выраженное профилактическое действие.

Пример 3
Способ лечения гипертонической болезни
Пациенты, страдающие артериальной гипертензией I-II стадии (по классификации JNC IV, 1997) были рандомизированы по восьми группам: по 12 человек в семи группах, принимавших КФП, и 10 человек в группе плацебо. В период скрининга (2 недели) все кандидаты на включение в исследование принимали плацебо по 1 таблетке 1 раз в сутки. В период лечения пациенты семи групп принимали КФП в течение 4 недель по семи разным схемам. Пациенты восьмой группы в течение 4 недель принимали плацебо. Анализировали динамику артериального давления (АД) при каждой схеме лечения, а также частоту достижения антигипертензивного эффекта в группах. В случае неэффективности терапии в течение 2 недель, пациенты исключались из исследования. Безопасность оценивали с помощью лабораторных (общий, биохимический анализ крови, общий анализ мочи) и инструментальных (электрокардиография) методов исследования, а также с помощью анализа дневника пациента.

Проведено сравнение эффективности разных схем применения КФП, при этом наиболее эффективными (у 58,3% пациентов) оказались схемы 0,25•3 раза в сутки и 0,75•1 раз в сутки. При схеме 0,25•1 раз в сутки антигипертензивное действие КФП было зарегистрировано в 33,3% случаев, при схемах 0,125•4 раза в сутки, 0,25•2 раза в сутки, 0,25•4 раза в сутки и 0,5•1 раз в сутки выраженность антигипертензивного эффекта была приблительно одинаковой и была около 50%. В группе плацебо антигипертензивного эффекта зарегистрировано не было.

За время исследования не было выявлено отрицательного влияния препарата на клинические и биохимические показатели, а также на показатели электрокардиографии (ЭКГ). Переносимость КФП оценена как хорошая, не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного эффекта или нежелательного эффекта, потребовавшего отмены терапии. Результаты оценки индивидуального антигипертензивного эффекта КФП в некоторых группах пациентов приведены в таблице.

Полученные результаты свидетельствуют о выраженном антигипертензивном эффекте КФП. Наиболее эффективной оказалась схема 0,25•3 раза и 0,75•1 раза в сутки, при других схемах эффект выражен меньше, но он вполне сравним.

При назначении антигипертензивных средств для лечения больных со стабильной артериальной гипертензией в настоящее время выбирают (при прочих равных условиях) препараты пролонгированного действия, поэтому наиболее предподчительным режимом приема КФП, удобным для пациента и обеспечивающим терапевтическую концентрацию препарата, является 0,75 или 0,5 г 1 раз в сутки.

Таким образом, предлагаемое средство, нормализующее артериальное давление, проявляет высокую эффективность, оно малотоксично, наличие у него еще и ноотропной активности (Ю.Г.Бобков, И.С. Морозов и др. Фармакологическая характеристика нового фенильного аналога пирацетама - 4-фенилпирацетама. //Бюл. Экспер. Биологии и медицины. - 1983. ХСУ. С.50-53) делает его очень перспективным средством для применения в медицине.

Применение этого средства у больных не выявило отрицательного влияния на клинические и биохимические показатели, переносимость средства была хорошая, не наблюдали седативного действия и эффекта отмены, оно удобно для применения, так как возможно его использовать 1 раз в сутки.

Изобретение относится к медицине, конкретно к лекарственным средствам, нормализующим артериальное давление, и способам лечения гипертонической болезни. Изобретение заключается в том, что предлагаемое средство содержит N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон и фармацевтически приемлемые носители, причем активного вещества в разовой дозе содержится 0,125-0,500 г, а также способ лечения гипертонической болезни, предусматривающий введение упомянутого средства 20-30 суток 1-4 раза в сутки в дозе 0,125-1,0. Изобретение обеспечивает нормализацию артериального давления, не вызывая неприятных ощущений, а также снижение частоты побочных явлений при проведении терапии. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Лекарственное средство для нормализации артериального давления, включающее в качестве действующего вещества N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния (или кальция) и лактозу при следующем соотношении компонентов, мас. %:
N-Карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон - 45,0-55,0
Крахмал - 12,0-30,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,3-0,9
Стеарат магния (или кальция) - 0,6-1,4
Лактоза - Остальное
2. Способ лечения гипертонической болезни, предусматривающий введение в организм человека лекарственного средства, отличающийся тем, что вводят лекарственное средство по п. 1, содержащее в разовой дозе 0,125-0,500 г N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 1-4 раза в сутки в дозе 0,125-1,0 г. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что лекарственное средство вводят в дозе 0,75 г 1 раз в сутки. 4. Способ по пп. 2 и 3, отличающийся тем, что лекарственное средство вводят 20-30 суток.