СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВОВИРУСНОГО СРЕДСТВА Российский патент 2002 года по МПК A61K31/522 A61K9/20 

Изобретение относится к фармакологии и может быть использовано для лечения заболеваний, вызванных вирусами простого и опоясывающего герпеса.

Известно противовирусное средство, содержащее в качестве активного вещества ацикловир, 9-/(-гидроксиэтокси)метил/гуанин, а также вспомогательные вещества, в качестве которых как наполнитель входит фармацевтически приемлемая набухающая глина и целевые добавки (RU 2106861 С1, 1998). В качестве целевых добавок могут быть использованы (как необязательные компоненты) различные известные в фармацевтике вспомогательные вещества.

Способ получения таблеток содержит стадии смешения ацикловира с наполнителями, увлажнения его смачивающей жидкостью, влажного гранулирования, сушки и таблетирования. Стадия сухого гранулирования отсутствует. В связи с этим в состав таблетки для обеспечения ее быстрой распадаемости и была введена фармацевтически приемлемая глина. Однако распадаемость таблетки настолько высока, что для того, чтобы таблетка не была практически воднодиспергируемым препаратом, необходимо нанести на нее оболочку. Это усложняет технологию процесса получения таблеток и вынуждает вводить в состав фармкомпозиции новые вещества.

Наиболее близкими по технической сущности и достигаемому результату к данным изобретениям являются известный способ получения противовирусного средства в виде таблеток смешением активного вещества - ацикловира с наполнителями, увлажнения полученной смеси раствором поливинилпирролидона (ПВП), влажным гранулированием, сушкой, сухим гранулированием, опудриванием стеаратом кальция полученного сухого гранулята и таблетированием, а также противовирусное средство в виде таблеток, полученное этим способом (RU 2160105 С1, 2000). В качестве наполнителей используют микрокристаллическую целлюлозу, увлажнение проводят водно-этанольным раствором ПВП с молекулярной массой (ММ) 2600-16000.

Получаемые таблетки имеют неприятный вкус, распадаемость 1-3 мин и растворимость в воде за 45 мин 96,1-100%. Это свидетельствует о том, что, как и в указанном выше известном способе, таблетки представляют собой практически воднодиспергируемую лекарственную форму. Кроме того, хотя в описании к патенту не приведены данные о выходе кондиционной продукции, получение какого-то количества раскрошившихся таблеток - неизбежный технологический результат. Нами обнаружено, что прочность получаемых известным способом таблеток недостаточно высока, они не выдерживают механических воздействий, которым неизбежно подвергают таблетки на стадиях, следующих за стадией таблетирования: отбраковка, расфасавка, упаковка, хранение. Наличие некондиционных таблеток, т.е. не имеющих цельные края, гладкую и однородную поверхность, таким образом, велико. В описании к патенту приведены данные о прочности: прочность ядра таблетки до 17 кг. Однако таблетка, полученная путем осуществления стадий влажного гранулирования, сушки, сухого гранулирования, опудривания и таблетирования, представляет собой агломерат спрессованных гранул. При высокой прочности "ядра", т.е. гранулы, сама таблетка крошится, тем самым увеличивая количество отходов производства. При этом известным способом не предусмотрена утилизация некондиционной продукции.

Технической задачей изобретений является повышение прочности таблеток, смягчение их вкуса, увеличение времени распадаемости до технологически приемлемого и одновременно соответствующего требованиям ГФ XI (не более 15 мин), снижение общего количества и утилизация некондиционной продукции.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения противовирусного средства в виде таблеток смешением активного вещества - ацикловира с наполнителями, увлажнения полученной смеси раствором ПВП, влажного гранулирования, сушки, сухого гранулирования, опудривания сухого гранулята стеаратом кальция и таблетирования в качестве наполнителей используют сахар молочный, аэросил и крахмал, увлажнение проводят 4,5-5,5%-ным водным раствором ПВП, имеющего ММ 25000-40000, перед опудриванием сухой гранулят смешивают с размолотыми некондиционными таблетками и процесс проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ацикловир - 44,18-53,85
Сахар молочный - 16,53-19,14
Аэросил - 0,43-0,53
ПВП - 1,10-1,34
Стеарат кальция - 0,77-0,94
Некондиционные таблетки - 0,28-0,49
Крахмал - Остальное
Указанный технический результат достигается также и тем, что противовирусное средство в виде таблеток по изобретению получено указанным выше способом.

В качестве крахмала средство по изобретению может содержать картофельный, кукурузный и др. виды крахмала. Все используемые ингредиенты фармкомпозиции являются промышленно выпускаемыми и фармацевтически приемлемыми.

Использование ПВП с ММ 25000-40000 в виде водного раствора не только упрощает процесс приготовления таблеток, но и повышает их целостность, что снижает выход некондиционной продукции. Соответственно этому подобран и остальной качественный и количественный состав фармкомпозиции. Причем количество молочного сахара выбрано таким, чтобы смягчало неприятный вкус таблетки и не ухудшало таблетируемость массы.

Получаемые таблетки по внешнему виду, определению средней массы, отклонению в массе отдельных таблеток от средней массы соответствуют ГФ XI, вып.2, с. 154. По микробиологической чистоте таблетки соответствуют требованиям ГФ XI, вып.2, ст.193, изменение 1. В 1 г препарата - не более 1000 бактерий и не более 100 дрожжевых и плесневых грибов суммарно. Бактерии семейств Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa u Staphylococcus aureus не обнаружены. Препарат обладает антимикробным действием в отношении Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa.

Сходство структур ацикловира и дезоксигуанидина позволяет ацикловиру взаимодействовать с вирусными ферментами, что приводит к прерыванию размножения вируса.

Изобретения иллюстрируются (но не ограничиваются) следующими примерами.

Пример 1. В реактор заливают 24,5 л очищенной воды, нагревают до 50^oС и при перемешивании добавляют 1,29 кг ПВП с ММ 40000, перемешивают до его полного растворения. Время перемешивания 5 мин. Раствор фильтруют и собирают в емкость.

В смеситель загружают просеянные: 17,810 кг ацикловира (ВФС 42-2778-96), 9,664 кг сухого картофельного крахмала (экстра, ГОСТ 7699-78), 6,156 кг сахара молочного (ОСТ 4963-85) и 0,168 кг аэросила (ГОСТ 14922-77). Содержимое перемешивают в течение 3 мин и увлажняют 8,420 кг 5%-ного раствора ПВП, приготовленного, как описано выше. Через 3 мин перемешивания получают равномерно увлажненную массу, которую пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,2 мм. Далее смесь раскладывают на лотки слоем 1,5-2,0 см и направляют на сушку, осуществляемую при температуре от 55 до 60^oС в течение 5,5 ч. Остаточная влажность гранулята 3,5%. Затем высушенную массу подают на сухое гранулирование в гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,0 мм.

В дражировочный котел загружают 33,68 кг (около 1/3 от общей массы) сухого гранулята, 0,163 кг размолотых некондиционных таблеток и перемешивают в течение 5 мин, затем добаляют 0,289 кг стеарата кальция (ТУ 2432-003-48602470-99) и продолжают перемешивание еще в течение 2 мин. Опудренные гранулы, представляющие собой таблеточную смесь, с 3-х загрузок дражировочного котла купажируют в течение 5 мин.

Таблетирование проводят в ротационном прессе с диаметром пуансонов 10 мм. Полученные таблетки средней массой 0,41 г имеют плоскоцилиндрическую форму с фаской и риской, цельные края, гладкую и однородную поверхность. Выход кондиционных таблеток 99,72%. Распадаемость таблеток 8 мин, растворение в воде - 98,8% за 45 мин.

Процесс проводили при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ацикловир - 50,98
Молочный сахар - 17,52
Аэросил - 0,48
ПВП - 1,22
Некондиционные таблетки - 0,48
Стеарат кальция - 0,85
Крахмал картофельный - 28,47
Пример 2. Таблетки получали в соответствии с примером 1, но в качестве увлажняющей жидкости использовали соответствующее количество 5,5%-ного водного раствора ПВП с ММ 25000, в качестве крахмала - кукурузный. высший сорт. Состав композиции соответствовал примеру 1, но содержание размолотых некондиционных таблеток составляло 0,28 мас.%, а крахмала - 28,67 мас.%. Выход кондиционных таблеток, имеющих цельные края и гладкую ровную поверхность, 99,58%.

Распадаемость полученных таблеток 10 мин, растворение в воде - 97,9% за 45 мин.

Полученные в примерах 1 и 2 таблетки соответствуют требованиям на фармацевтическое средство.

Изобретение относится к фармакологии и может быть использовано как эффективное средство в отношении вирусов простого или опоясывающего герпеса. Таблетки получают смешением ацикловира с наполнителями - сахаром молочным, аэросилом и крахмалом, увлажнением полученной смеси 4,5-5,5%-ным водным раствором поливинилпирролидона с молекулярной массой 25000-40000, влажным гранулированием, сушкой, сухим гранулированием, опудриванием сухого гранулята последовательно размолотыми некондиционными таблетками и стеаратом кальция и таблетированием полученной массы.

Способ получения противовирусного средства в виде таблеток смешением активного вещества - ацикловира с наполнителями, увлажнением полученной смеси раствором поливинилпирролидона, влажным гранулированием, сушкой, сухим гранулированием, опудриванием сухого гранулята стеаратом кальция и таблетированием, отличающийся тем, что в качестве наполнителей используют сахар молочный, аэросил и крахмал, увлажнение осуществляют 4,5-5,5%-ным водным раствором поливинилпирролидона, имеющего молекулярную массу 25000-40000, а перед опудриванием сухой гранулят смешивают с размолотыми некондиционными таблетками, причем процесс проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ацикловир - 44,18-53,85
Сахар молочный - 16,53-19,14
Аэросил - 0,43-0,53
Поливинилпирролидон (на сухое) - 1,10-1,34
Стеарат кальция - 0,77-0,94
Некондиционные таблетки - 0,28-0,49
Крахмал - Остальноеи