ПРЕССУЕМЫЙ ЛАКТИТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K9/16 A61K9/20 

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к непосредственно прессуемому грануляту лактита. Гранулят содержит лактит и физиологически приемлемое, некариогенное (не способствует возникновению кариеса) связующее. Предпочтительным связующим является некариогенный сахарный спирт, такой как лактит. Изобретение относится также к способу получения непосредственно прессуемого гранулята лактита, который может быть использован в рамках процесса таблетирования; получаемый гранулят обнаруживает приемлемые характеристики текучести и благоприятную кривую прессования. Гранулят обладает вкусом, метаболическими и некариогенными свойствами, присущими лактиту. Изобретение относится также к таблеткам, которые содержат лактит и обладают высокой твердостью, а также являются нехрупкими и некариогенными и имеют вкус и метаболические свойства лактита.

Уровень техники
Подсластителем, наиболее широко применяемым с пищевыми и фармацевтическими продуктами, является сахароза. Сахароза находит применение благодаря своим хорошо известным подслащающим свойствам, а также в качестве наполнителя. Хотя известно большое количество альтернативных подсластителей, сахароза обычно рассматривается в качестве оптимального подсластителя с учетом ее вкусовых и технологических показателей. Однако было обнаружено действие сахарозы в качестве способствующего фактора при многих заболеваниях, включая гипертонию, заболевания коронарной системы, атеросклероз и кариес. Эти аспекты заставили специалистов в области здравоохранения проанализировать эффекты от применения сахарозы и ее важную роль в качестве компонента питания.

Лактит представляет собой димерный сахарный спирт со сладким вкусом, который получают каталитической гидрогенизацией лактозы. Коммерчески доступный лактит представляет собой либо смесь моно- и дигидратов лактита с безводным лактитом, либо чисто моногидратные и чисто безводные формы.

Использование лактита представляется привлекательным благодаря проявляемым им вкусовым и технологическим характеристикам. В частности, лактит обладает следующим (не исчерпывающим) набором свойств, которые делают его потенциально весьма полезным в качестве инертного наполнителя для таблеток:
1. чистая моногидратная форма по существу негигроскопична, что усиливает ее свойства как стабильного, свободно текущего продукта, который потенциально пригоден для получения таблеток с длительным сроком хранения;
2. по своей растворимости в воде лактит близок к сахарозе, что способствует получению однородного ощущения во рту (т.е. отсутствию ощущения крупинок), а также эффективному высвобождению активных ингредиентов;
3. энергетическое содержание лактита составляет всего 2 ккал/г;
4. лактит метаболизируется, не требуя присутствия инсулина, и его гликемический показатель практически равен нулю;
5. лактит не является канцерогеном; и
6. в отличие от многих сахарных спиртов лактит обладает минимальной отрицательной теплотой растворения (эффектом охлаждения), которая может оказывать влияние на желаемые вкусовые свойства.

Сочетание свойств, присущее лактиту (негигроскопичность, растворимость, энергетическая ценность, метаболизм, стоматологические и органолептические параметры), явно выделяют лактит из прочих кристаллических сахарных спиртов и других альтернативных подсластителей-наполнителей. Например, хотя маннит (широко используемый при приготовлении таблеток) является в сущности негигроскопичным, имеет энергетическое содержание 1,6 ккал/г, не канцерогенен и метаболизируется независимо от инсулина, он создает заметный эффект охлаждения и обладает низкой растворимостью, что часто создает ощущение присутствия крупинок. Сорбит и ксилит создают ощутимый эффект охлаждения и обладают умеренно гигроскопичными свойствами. Мальтит умеренно гигроскопичен, требует умеренного уровня инсулина и имеет энергетическую ценность 3 ккал/г. Изомальт, как и маннит, проявляет низкую растворимость, которая может повлиять на восприятие таблетки во рту.

Областью, в который ранее лактит использовался только с ограниченным успехом, является его применение в качестве компонента таблеток. В патенте США US 5534555 обсуждается использование для этой цели комбинации лактозы/лактита в виде смеси (не гранулята), которая описывается как "непосредственно прессуемая". Однако данная смесь не обладает такими свойствами свободной текучести, как гранулят, и не столь удобна в обращении, она кариогенна и не полностью реализует преимущества лактита как материала для приготовления таблеток.

В фармакологическом контексте таблетки используются для придания активным веществам размера, формы и текстуры, которые позволяют их дозировать, жевать, сосать, проглатывать целиком или растворенными в воде при питье. В пищевом контексте таблетки могут иметь форму прессованных конфет с фруктовым или мятным вкусом, состоящих из подсластителя (подсластителей), вкусовых добавок и, возможно, красителя и кислоты.

Благодаря своему вкусу и другим описанным свойствам лактит представляет собой потенциально привлекательный составляющий компонент таблеток как для пищевых, так и для фармацевтических целей. Хотя другие высокомолекулярные спирты использовались при приготовлении таблеток в качестве разбавителей, вкусовых агентов или связующих, лактит до этого не находил широкого применения в этой области.

Таблетки могут формоваться прессованием или литьем. Простейшие методы прессования были известны на протяжении столетий. В 1577 г. Иероним Босх в своей книге Kreuttenbuch описывает простой пресс, применяемый для приготовления лекарственных форм. Покрытие "пилюль" сахаром впервые в 1606 г. приписывается Жану де Рену, а один из первых патентов на производство "пилюль и медицинских лепешек" был выдан в 1843 г. в Великобритании некоему Томасу Брокедону. Существует множество типов таблеток, в том числе жевательные таблетки, лепешки, шипучие таблетки, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с покрытием, таблетки пролонгированного действия (с высвобождением ингредиентов в течение некоторого времени), многослойные таблетки и т.д.

Современные технологии изготовления таблеток прессованием - независимо от их характера (и окончательной формы конечного продукта) используют устройства поршневого типа с тремя стадиями в каждом цикле: (1) заполнение, т.е. ввод составных компонентов таблетки в камеру прессования; (2) формование таблетки прессованием; (3) эжекция, т.е. удаление таблетки. Затем цикл повторяется. Типичным образцом средств прессования (таблетирующего пресса) является ротационный пресс модели MANESTY EXPRESS 20, производимый фирмой Manesty Machines Ltd. , (Ливерпуль, Великобритания); в продаже имеется также много других моделей.

Для того чтобы изготавливать таблетки, предпочтительно все ингредиенты или по меньшей мере носитель, или разбавитель, который обычно составляет основную часть таблетки, должны обладать определенными физическими характеристиками, в том числе способностью к свободной текучести и приемлемой когезией (или прессуемостью). В данном контексте свойство "свободной текучести" означает, что частицы, подлежащие прессованию, должны поступать в камеру прессования в виде дискретных частиц. Если же при приготовлении таблеток частицы не обладают свойством "свободной текучести", они могут быть использованы только при условии наличия силовых подающих устройств или других механических средств, предназначенных для перемещения частиц. "Прессуемость" означает, что после прессования частицы образуют таблетку, а не остаются в порошкообразной или практически порошкообразной фазе. Поскольку многие материалы не обладают или лишь частично обладают указанными свойствами, должны быть разработаны способы придания этих свойств составляющим компонентам таблетки. Использование подобных способов повышает затраты на осуществление процесса и существенно снижает его эффективность; поэтому они применяются довольно редко.

Двумя показателями, критичными для качества таблетки, являются прочность на раздавливание (или твердость) и хрупкость. Твердость определяет такие свойства таблетки, как прочность на скалывание, на истирание или на излом в условиях хранения, транспортирования и подготовки к использованию. Твердость измеряется путем определения прочности на разрыв в поперечном направлении (выражаемой в ньютонах или единицах Стронга-Кобба, где 7 Н=1 Е.С.К.), соответствующей усилию, приложенному к отдельной таблетке в момент разрыва. Репрезентативным прибором для проверки на прочность является прибор модели НТ-300, производимый фирмой Key International, Inc. Приемлемое значение твердости зависит от желаемого ощущения во рту, ожидаемой формы использования и характера упаковки таблетки, однако в большинстве ситуаций для того, чтобы таблетка имела коммерческую ценность, ее твердость должна быть выше, чем примерно 10 Е.С.К.

Для хрупкости также существует стандартный тест, известный специалистам в данной области. Хрупкость измеряется в стандартных условиях путем взвешивания определенного количества таблеток (обычно 20 или более), размещения их во вращающемся плексигласовом барабане, внутри которого они в процессе повторных вращений поднимаются посредством радиальной решетки, а затем сбрасываются с высоты диаметра барабана. После повторных вращений барабана таблетки снова взвешиваются и подсчитывается доля "стершегося" материала или отломившихся кусков. Хрупкость в интервале от 0 до 3% рассматривается как приемлемая для большинства фармацевтических или пищевых применений. Особенно предпочтительна хрупкость, приближающаяся к 0%.

Таблетки, имеющие недостаточную твердость, могут обнаруживать кэппинг и/или расслоение и легко разламываться или рассыпаться при нормальных условиях упаковки или обращения с ними. Таблетки с недостаточной твердостью не могут использоваться для изготовления мятных конфет или таких медицинских таблеток, которые нужно сосать, при постепенном высвобождении ингредиентов, активных в медицинском или вкусовом отношении. Кроме того, такие таблетки во рту могут вызывать нежелательное ощущение порошкообразности или зернистости.

Лактит не считается непосредственно прессуемым материалом, т.е. кристаллический лактит не может быть спрессован в таблетки с достаточной твердостью и низкой хрупкостью. В связи с этим для того, чтобы применить лактит для таблеток, были опробованы различные способы придания ему нужных характеристик, однако полного успеха достигнуто не было.

При таблетировании молотого моногидрата лактита со средним размером частиц около 65 мкм на прессе Manesty F3 с использованием в качестве смазывающего вещества 1% стеарата магния были получены таблетки с приемлемой твердостью и хрупкостью. Однако коэффициент вариации массы таблеток был недопустимо высоким (> 4%). Значительные вариации массы были объяснены плохими характеристиками текучести молотого лактита. Добавление к молотому лактиту до 8% талька существенно улучшило текучесть продукта и уменьшило вариацию массы до допустимого уровня, но только ценой высокой хрупкости таблеток (>67%).

Когда на прессе Manesty F3 с использованием в качестве смазывающего вещества 1% стеарата магния таблетировался кристаллический моногидрат лактита со средним размером частиц около 500 мкм, наблюдались приемлемые характеристики текучести и стабильные веса таблеток, Однако твердость таблеток в лучшем случае была на границе допустимых значений, а хрупкость - недопустимо высокой.

Попытки сочетать молотый и кристаллический моногидрат лактита в весовом соотношении 1:1 привели к получению таблеток с твердостью на грани приемлемой, хрупкостью, превышающей допустимые значения, и с недостаточно высокими характеристиками текучести и однородности таблеток по массе.

Когда таблетируют кристаллический безводный лактит с различными средними значениями размера частиц, могут быть получены таблетки, значения твердости и хрупкости которых первоначально являются приемлемыми. Однако, предположительно, вследствие тенденции безводного лактита поглощать влагу из атмосферы с постепенным преобразованием в моногидратную форму, таблетки в процессе хранения даже при мягких окружающих условиях заметно размягчаются.

Сущность изобретения
Таким образом, задачей, решаемой настоящим изобретением, является создание непосредственно прессуемого, некариогенного свободно текущего гранулята лактита со средним размером частиц до 500 мкм. Гранулят содержит лактит и физиологически приемлемое, некариогенное связующее. Приемлемые связующие включают сахарные спирты, полимеризованные восстановленные сахара, щелочную карбоксиметилцеллюлозу, гидролизат гидрогенизованного крахмала, гидроксипропилцеллюлозу, физиологически приемлемые производные целлюлозы, поливинилпирролидон (ПВП), гуммиарабик и другие физиологически приемлемые смолы. Наиболее предпочтительным сахарным спиртом для связующего является лактит. Наиболее предпочтительными связующими на основе восстановленных сахаров являются мальтодекстрин и модифицированная полидекстроза, а самым предпочтительным связующим на основе щелочной карбоксиметилцеллюлозы является натрий-карбоксиметилцеллюлоза. Гракулят может включать и другие подсластители.

Один из вариантов осуществления изобретения содержит непосредственно прессуемый, некариогенный, свободно текущий гранулят лактита, в состав которого входят молотый лактит и лактитное связующее. Связующее присутствует в грануляте на уровне от примерно 2% до примерно 30% по весу, причем предпочтительными являются уровень от 5% до 15%, а особенно предпочтительными - от 10% до примерно 15%.

Изобретение решает также задачу создания относительно стабильной, некариогенной таблетки для потребления вовнутрь, образуемой непосредственно прессуемыми агентами, включающими лактит и физиологически приемлемое некариогенное связующее. В состав таблетки могут входить и другие составляющие, включая микрокристаллическую целлюлозу, физиологически приемлемые производные целлюлозы, крахмал, пищевые добавки на основе крахмала, а также некариогенные сахарные спирты. Таблетка может также включать интенсивные подсластители. Предпочтение отдается интенсивным подсластителям, взятым из группы, состоящей из дипептидных подсластителей, сахарина, ацесульфама К, стевиозида, цикламата, сукралозы и неогесперидин дигидрохалькона.

Настоящее изобретение направлено также на создание способа получения непосредственно прессуемого, свободно текущего, некариогенного гранулята лактита, состоящего из гранулированного молотого лактита со средним размером частиц менее примерно 300 мкм с физиологически приемлемым, некариогенным связующим. Связующие включают упомянутые выше соединения, причем особенно предпочтительным связующим является лактит. Согласно предпочтительному варианту осуществления способа лактит используется в виде водного раствора при концентрациях от примерно 30% до примерно 60% по весу, причем особенно предпочтительными являются концентрации от примерно 45% до примерно 55%.

Перечень фигур чертежей
Изобретение далее будет описано более подробно со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:
фиг. 1 иллюстрирует стабильность таблеток, приготовленных из гранулята лактита, в сравнении с таблетками из коммерчески доступного маннита, предназначенного для таблетирования;
фиг. 2 демонстрирует результаты исследований по прессованию, а именно сравнение твердости таблеток, приготовленных из гранулята лактита по настоящему изобретению, и таблеток из коммерчески доступного маннита, предназначенного для таблетирования, и лактозы.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Гранулят согласно настоящему изобретению демонстрирует отличную текучесть и прессуемость при использовании типичного прессовального оборудования, такого как ротационный таблетирующий пресс Manesty Express 20 или другие таблетирующие прессы, которые известны специалистам в данной области. Предпочтительной формой лактита, используемого для получения гранулята, является лактит, размолотый до получения среднего размера частиц менее примерно 300 мкм, предпочтительно примерно 30-200 мкм, особенно предпочтительно от примерно 50 до примерно 90 мкм. Для получения частиц с предпочтительными размерами кристаллический лактит может перемалываться, истираться или измельчаться другим способом. Кристаллический лактит может применяться в форме безводного лактита, в виде моногидрата, дигидрата и тригидрата в чистой кристаллической форме или в виде твердых смесей указанных гидратных и безводных форм. Предпочтительной формой является моногидрат лактита.

Лактит для целей гранулирования может комбинироваться с другими некариогенными высокомолекулярными спиртами, такими как ксилит.

Связующее, предусматриваемое настоящим изобретением, является физиологически приемлемым и некариогенным. Удивительно и неожиданно, но водный раствор лактита действует как отличное связующее, удовлетворяющее этим условиям. Лактит не очень широко известен в качестве связующего. Однако было обнаружено, что водный раствор лактита при концентрациях примерно 30-60% (по весу) является прекрасным связующим для целей настоящего изобретения. Предпочтительным является водный раствор лактита с концентрацией 45-55% (по весу), а особенно предпочтительным - раствор с концентрацией 49-51% (по весу). Таким образом, получаемый гранулят состоит только из лактита, что позволяет полностью использовать его вкусовые и технологические достоинства. Кристаллическая форма лактита как связующего некритична.

Другим вариантом связующего является щелочная карбоксиметилцеллюлоза, например натрий-карбоксиметилцеллюлоза. Натрий-карбоксиметилцеллюлоза может использоваться в широком диапазоне косметических, пищевых, фармацевтических и промышленных применений, но до этого она не находила применения как связующее для лактита в контексте таблетирования. Натрий-карбоксиметилцеллюлоза поставляется фирмой Aqualon Company (США). Натрий-карбоксиметилцеллюлоза представляет собой эфир целлюлозы, получаемый при реакции щелочной целлюлозы с монохлорацетатом натрия в контролируемых условиях. Предлагаются пищевой, фармацевтический и стандартный сорта натрий-карбоксиметилцеллюлозы с различными уровнями замещения (от 0,38 до 1,4) и различными вязкостями водного раствора.

Прочие приемлемые связующие включают восстановленные полимерные сахара, такие как мальтодекстрин и модифицированная полидекстроза, описанные, например, в заявке на европейский патент ЕР 90300577.5. Еще одним возможным связующим является гидролизат гидрогенизованного крахмала. Гидролизат гидрогенизованного крахмала представляет собой продукт каталитического гидрирования сиропа с высоким содержанием мальтозы; он коммерчески доступен от многих поставщиков. Другие функционально приемлемые связующие могут включать гидроксипропилцеллюлозу, физиологически приемлемые производные целлюлозы, поливинилпирролидон (ПВП), гуммиарабик и другие физиологически приемлемые смолы.

Содержание лактитного связующего в конечном сухом продукте (выраженное в процентах от сухого веса) лежит в пределах от примерно 2% до примерно 30% с предпочтительным интервалом от примерно 5% до примерно 15%, причем особенно предпочтительным является интервал от примерно 10% до примерно 15%.

Гранулирование лактита со связующим может быть осуществлено с использованием любого доступного стандартного оборудования. Среди имеющихся на рынке походящими грануляторами или гранулирующими системами являются, например, горизонтальный смеситель Lodige (Gebruder Lodige GmbH) в сочетании с осушителем с псевдоожиженным слоем (Glatt GmbH, Германия), вертикальный гранулятор Aeromatic с псевдоожиженным слоем (Aeromatic AG, Швейцария), Schugi (Schugi, BV, Нидерланды). Для осуществления настоящего изобретения могут быть применены и другие грануляторы, хорошо известные специалистам в данной области.

Изготовленный и высушенный гранулят обычно подвергают гранулометрическому анализу для удаления крупных частиц. Подходящий для этой цели номер сита соответствует 16 меш (1,2 мм). Крупные частицы могут быть переработаны, размолоты или растворены для дальнейшего использования.

Гранулят может быть использован в качестве подсластителя, вкусовой добавки или агента-наполнителя и/или как разбавитель в пищевых и фармацевтических применениях, самостоятельно или в сочетании с другими подсластителями (такими как интенсивные подсластители), прочими высокомолекулярными спиртами и/или прочими связующими агентами.

Гранулят в соответствии с настоящим изобретением может применяться в качестве наполнителя для таблеток, самостоятельно или в сочетании с другими наполнителями, смазывающими веществами, вкусовыми агентами и/или разбавителями. Содержание гранулята может составлять от примерно 5% до примерно 99,5% по сухому весу; прочие наполнители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, различные производные целлюлозы, крахмал, различные производные крахмала и некариогенные сахарные спирты.

Пример 1
С использованием гранулятора SWG 15 Glatt Fluid Bed Granulator с псевдоожиженным слоем, снабженного ситом, установленным на дне камеры, и с мельницей Quadro Comil, Модель 197-1-064, использующей сетку размера 2А-. 04R031/37, моногидрат лактита, размолотый до размера частиц примерно 65 мкм, был гранулирован с применением водного лактитного связующего (с содержанием лактита 50% по весу) и сохранялся при нормальных условиях. Были приготовлены три гранулированных лактитных продукта: А) содержащий 6% связующего (по сухому весу, псв); Б) содержащий 12% связующего (псв) и В) содержащий 18% связующего (псв). Условия приготовления были следующие: температура на входе около 80^oС; давление распыляющего воздуха 5•10⁵ Па; производительность распыления связующего около 110 мл/мин; температура воздуха на выходе около 34^oС в ходе процесса и около 44^oС в конце цикла сушки. Продукты Б и В были получены при расходе воздуха порядка 5,6 м³/мин, тогда как продукт А был получен при расходе воздуха около 7,0 м³/мин. Каждый продукт демонстрировал удовлетворительные свойства по текучести, содержание влаги около 4,6%, объемная плотность в свободном состоянии была около 0,58 г/мл. С применением ротационного таблетирующего пресса Manesty Express 20 с рабочим давлением 2,0 т и производительностью 1000 таблеток/мин из каждого продукта были приготовлены таблетки с массой приблизительно 550 мг, диаметром 11 мм, плоские, со скошенной кромкой. Таблетки из всех продуктов были приятны на вкус и обладали прекрасными характеристиками по твердости и приемлемой хрупкостью. Значения твердости для таблеток из различных продуктов составили: А - около 231 Н (33 Е.С.К); Б - около 238 Н (34 Е.С.К); В - около 154 Н (22 Е.С.К.).

Пример 2
Гранулят лактита по Примеру 1Б и имеющийся в продаже гранулированный маннит прессовались с использованием 1% стеарата магния в качестве смазывающего вещества в плоские таблетки со скошенным краем диаметром 15 мм, имеющие примерно одинаковую твердость (около 20 Е.С.К). Таблетки сохранялись в течение 23 дней при температуре около 20^oС и относительной влажности 75% с контролем увеличения содержания влаги. Как показано на фиг.1, для таблеток из лактита увеличение содержания влаги составило только около 0,1%, тогда как в таблетке из маннита содержание влаги увеличилось примерно на 1,0%.

Пример 3
Грануляты лактита согласно Примерам 1А-В имели средний размер частиц менее примерно 200 мкм. С целью получения более высокого среднего размера частиц в грануляте лактита молотый моногидрат лактита гранулировался с раствором лактита (50% по весу) с применением того же оборудования, что и в Примере 1, при следующих условиях: расход воздуха 7,0 м³/мин; температура на входе около 85^oС; давление распыляющего воздуха 2,5•10⁵ Па; производительность распыления связующего около 250 мл/мин; продолжительность распыления около 11 мин; температура воздуха на выходе около 38^oС в ходе процесса и около 45^oС во время цикла сушки. Содержание связующего в конечном продукте составило около 12% по сухому весу. Полученный гранулят обладал отличными показателями текучести и был практически свободен от пыли. Средний размер частиц был около 390 мкм. Другие свойства гранулята были следующими: содержание влаги около 4%; объемная плотность в свободном состоянии около 0,45 г/мл.

Пример 4
Был приготовлен гранулят, как это описано в Примере 3. Средний размер частиц гранулята составил примерно 300 мкм. Гранулят имел отличные свойства по текучести, содержание влаги около 5%, объемную плотность в свободном состоянии около 0,55 г/мл. Были проведены различные испытания гранулята и имеющихся на рынке непосредственно прессуемого маннита и непосредственно прессуемой лактозы. Сравнительные испытания включали: 1) исследование профиля прессования; 2) приготовление таблеток аскорбиновой кислоты (витамина С) и 3) оценивание потенциала разбавления наполнителя с применением в качестве разбавителя порошкообразного негранулированного ацетаминофена (АРАР).

Исследование профилей прессования проводилось на плоских таблетках диаметром 11 мм со скошенной кромкой со средней массой примерно 600 мг. Стеарат магния в количестве 0,5% использовался в качестве смазывающего вещества при таблетировании. Таблетки приготавливались на ротационном прессе Manesty Express 20. Результаты исследования прессуемости, которые иллюстрируются фиг. 2, указывают на то, что характеристики гранулята лактита лучше или аналогичны характеристикам двух сопоставляемых наполнителей, имеющихся в продаже.

Таблетки массой примерно 600 мкг, содержащие аскорбиновую кислоту, приготавливались, как описано выше, с использованием 10% (по весу) аскорбиновой кислоты, 87,5% наполнителя, 2,0% компонента Ac-di-sol и 0,5% стеарата магния. Усилие прессования составляло 1,3 т. Каждый наполнитель позволял получить таблетки с приемлемым качеством, как это видно из Таблицы 1.

Оценка потенциала разбавления каждого наполнителя проводилась с использованием в качестве разбавителя 10% или 30% АРАР. В качестве смазывающего вещества использовался стеарат магния при содержании 0,5%. Таблетки приготавливались, как это описано выше, при усилиях прессования в интервале 1,3-2,0 т. Все наполнители имели сходный потенциал разбавления, как это видно из Таблицы 2.

Пример 5
Была произведена промышленная партия гранулята лактита с использованием гранулятора WSG500 Glatt Fluid Bed Granulator с сеткой из проволоки 16 мкм, установленной на дне камеры. Гранулят размалывался мельницей Quadro Comil, установленной на грануляторе и имеющей сетку размера 0,075Н37/60. Молотый моногидрат лактита (со средним размером частиц около 65 мкм) использовался со связующим раствором лактита (50% по весу), содержащим 12% лактита по сухому весу. Условия гранулирования были следующие: расход воздуха около 73 м³/мин в начале и около 78 м³/мин при окончании; температура воздуха на входе примерно 85-90^oС; температура воздуха на выходе примерно 30-33^oС; поток распылителя около 3 л/мин; окончательная температура при охлаждении около 29^oС. Средний размер частиц гранулята составлял около 280 мкм; гранулят хорошо продувался и был практически свободен от пыли. Содержание влаги в грануляте было примерно равно 5%. Объемная плотность в свободном состоянии составляла около 0,57 г/мл. Плоские таблетки со скошенной кромкой массой 600 мг и диаметром 11 мм прессовались на ротационном прессе Manesty Express 20 с усилием прессования около 1,5 т с использованием стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Полученные таблетки имели приятный вкус и создавали приятное ощущение во рту без остаточного привкуса. Твердость таблеток составляла около 25 Кр, вариация массы таблеток характеризовалась среднеквадратическим отклонением 1%, хрупкость таблеток была менее 1%.

Пример 6
Простой бытовой многофункциональный смеситель (фирмы Moulinex) был использован для приготовления гранулятов лактита небольшими партиями (по 200 г) с использованием различных связующих. Процесс приготовления был сопоставим с использованием имеющихся на рынке высокоскоростных смесителей/грануляторов.

Были заранее приготовлены водные растворы следующих связующих:
- лактита, 60% по весу;
- желатина, 10% по весу;
- гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), 5% по весу;
- ПВП, 3% по весу.

Исследованные сочетания перечислены в Таблице 3.

Различные растворы связующих медленно добавляли к лактиту до образования гранул. Грануляты высушивались в термостате при 60^oС.

Диспергируемость гранулятов оценивалась визуально путем диспергирования чайной ложки гранулятов в 100 мл водопроводной воды.

Гранулы, полученные с использованием раствора лактита в качестве связующего, обладали наилучшей диспергируемостью; их вкусовые свойства также были наилучшими. Для партий, полученных с использованием связующих, дающих гранулы с низкой растворимостью в воде (например, желатина), диспергируемость была хуже, чем для гранул с лактитным связующим.

Для приготовления таблеток грануляты перемешивались в смесителе Turbula в течение 2 минут с 1% стеарата магния. Таблетирование смазанных гранул производилось на однопуансонной машине (Manesty), использующей пуансон диаметром 12,7 мм. Прочные гранулы лактита таблетировались очень хорошо, причем наиболее прочными получились таблетки с ПВП.

Пример 7
Кристаллический лактит (марки Lactitol CM50, фирма Xyrofin Oy, Финляндия), размолотый до среднего размера частиц 50 мкм, помещался в смесительную камеру многофункционального смесителя Moulinex.

Растворы связующего приготавливались следующим образом.

10% раствор мальтодекстрина получали путем растворения 20 г мальтодекстрина марки C*Pur01915 (фирма Cerestar) в 180 г воды. На 150 г молотого лактита брали 8,2 г этого раствора. 3% раствор ПВП получали растворением 6 г ПВП марки К3О (фирмы ISP) в 194 г воды. 10,0 г этого раствора брали на 200 г молотого лактита. 60% раствор лактита получали растворением 120 г лактита марки МС (производимого фирмой Xyrofin Oy) в 80 г воды. 30,0 г этого раствора брали на 200 г молотого лактита.

Раствор связующего добавляли к лактиту посредством шприца при перемешивании лактита. Затем смесь просеивали через бытовое сито (с размером ячейки около 1 мм) на фольгу, которой был застелен противень. Затем смесь для просушки помещали на ночь в термостат, настроенный на 40^oС. Перед таблетированием высушенный гранулят просеивали через бытовое сито.

В качестве смазывающего вещества добавляли 1% стеарата магния. Затем гранулят таблетировали на однопуансонном прессе Manesty 2C с использованием плоского пуансона диаметром 15 мм со скошенной кромкой.

Усилие прессования регулировалось настройкой высоты хода верхнего пуансона. Твердость таблеток измерялась с применением прибора фирмы Key Instruments для испытания таблеток на твердость, который измеряет нагрузку, требуемую для того, чтобы разломать таблетку по диаметру. Испытывалось по 10 таблеток и результаты усредняли.

Толщина таблеток измерялась посредством микрометра. Регистрировался средний результат. Массу таблеток регистрировали как результат усреднения 10 отдельных таблеток.

Хрупкость таблеток измеряли с применением прибора фирмы Key Instruments для оценки хрупкости. Десять таблеток сбрасывали по 100 раз и регистрировали потерю массы в процентах. Все таблетки, которые плохо раскалывались, удалялись до взвешивания.

Результаты
Все перечисленные грануляты давали таблетки приемлемого качества при значениях максимальной твердости выше 350 Н. Все таблетки давали удовлетворительные результаты по хрупкости.

Конкретные результаты таблетирования приведены в Таблице 4.

Пример 8
Смесь 50/50 лактита и ксилита была гранулирована при перемешивании смеси, содержащей по 6 кг каждого компонента, в камере гранулятора. Применялся гранулятор WSG 15 Glatt; в качестве связующего при температуре 60^oС использовалась натрий-карбоксиметилцеллюлоза с концентрацией 1,5%.

Свойства гранулята по прессуемости определялись с использованием ротационного пресса Manesty Express 20. Два килограмма гранулированного продукта просеивали через сито 20 меш и смешивали в течение 5 мин в смесителе Hobart с 10 г стеарата магния.

Прессование проводилось при следующих условиях:
Пресс - Manesty Express 20
Инструменты - плоские круглые таблетирующие пуансоны и матрицы диаметром 11 мм со скошенной кромкой
Масса таблетки - 550 мг
Усилие прессования - 1,0-3,0 т
Твердость таблеток соответствовала примерно 237 Н (33,9 Е.С.К.).

Приведенное описание в целом и экспериментальные примеры предназначены служить иллюстрацией настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его. Возможны различные модификации, не выходящие за границы идеи и объема изобретения, и специалисты в данной области смогут их себе представить.

Изобретение относится к медицине, в частности непосредственно прессуемому грануляту лактита и к таблеткам, приготовляемым на его основе. Гранулят содержит лактит и физиологически приемлемое, некариогенное связующее, которым может служить некариогенный сахарный спирт, полимеризованный восстановленный сахар, щелочная карбоксиметилцеллюлоза, гидролизат гидрогенизованного крахмала, гидроксипропилцеллюлоза, физиологически приемлемые производные целлюлозы, поливинилпирролидон, гуммиарабик и другие физиологически приемлемые смолы. Наиболее предпочтительным связующим является лактит. Изобретение относится также к способу получения непосредственно прессуемого гранулята лактита, который может быть использован для приготовления таблеток. Получаемые таблетки обнаруживают высокую твердость и малую хрупкость. Они некариогенны и обладают вкусовым профилем лактита и его метаболическими свойствами. 4 с. и 19 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 ил.

1. Непосредственно прессуемый, некариогенный, свободно текущий гранулят лактита со средним размером частиц до 500 мкм, содержащий лактит и физиологически приемлемое, некариогенное связующее в соотношении от примерно 2% до примерно 30% по сухому весу, отличающийся тем, что указанное связующее является сахарным спиртом, представляющим собой лактит. 2. Непосредственно прессуемый гранулят по п.1, отличающийся тем, что указанный лактит включает молотый кристаллический моногидрат, дигидрат, тригидрат лактита, безводный лактит и/или его кристаллические или осажденные смеси. 3. Непосредственно прессуемый гранулят по п.2, отличающийся тем, что указанный молотый лактит представляет собой моногидрат лактита. 4. Непосредственно прессуемый гранулят по п.1, отличающийся тем, что указанное связующее на основе щелочной карбоксиметилцеллюлозы представляет собой натрий-карбоксиметилцеллюлозу. 5. Непосредственно прессуемый гранулят по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит интенсивный подсластитель, выбранный из группы, состоящей из дипептидных подсластителей, сахарина, ацесульфама К, стевиозида, цикламата, сукралозы и/или неогесперидин дигидрохалькона. 6. Непосредственно прессуемый гранулят по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит еще один сахарный спирт, такой, как ксилит. 7. Непосредственно прессуемый гранулят по п.1, отличающийся тем, что указанное связующее содержится в грануляте в количестве от 10% до примерно 15% по сухому весу. 8. Непосредственно прессуемый, некариогенный, свободно текущий гранулят лактита, содержащий молотый лактит и лактитное связующее, при этом указанное связующее содержится в грануляте в количестве от примерно 2% до примерно 30% по сухому весу. 9. Непосредственно прессуемый гранулят по п.8, отличающийся тем, что указанный молотый лактит включает моногидрат, дигидрат, тригидрат лактита, безводный лактит или их смеси. 10. Непосредственно прессуемый гранулят по п.9, отличающийся тем, что указанный молотый лактит представляет собой моногидрат лактита. 11. Непосредственно прессуемый гранулят по любому из пп.8-10, отличающийся тем, что указанное связующее содержится в грануляте в количестве от примерно 5% до примерно 15% по сухому весу. 12. Относительно стабильная, некариогенная, принимаемая вовнутрь таблетка, сформованная средствами прессования и содержащая лактит и физиологически приемлемое, некариогенное связующее в соотношении от примерно 2% до 30% по сухому весу, отличающаяся тем, что указанное связующее является сахарным спиртом, представляющим собой лактит. 13. Принимаемая вовнутрь таблетка по п.12, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит еще один или более наполнителей. 14. Принимаемая вовнутрь таблетка по п.13, отличающаяся тем, что указанные наполнители выбраны из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, физиологически приемлемых производных целлюлозы, крахмала, пищевых добавок на основе производных крахмала и некариогенных сахарных спиртов. 15. Принимаемая вовнутрь таблетка по п.14, отличающаяся тем, что указанный некариогенный сахарный спирт представляет собой ксилит. 16. Принимаемая вовнутрь таблетка по п.12, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит интенсивный подсластитель, выбранный из группы, состоящей из дипептидных подсластителей, сахарина, ацесульфама К, стевиозида, цикламата, сукралозы и неогесперидин дигидрохалькона. 17. Способ получения непосредственно прессуемого, свободно текущего, некариогенного гранулята лактита, включающий грануляцию молотого лактита, имеющего средний размер частиц менее примерно 300 мкм, с физиологически приемлемым некариогенным связующим и просеивание получаемого таким образом гранулята, отличающийся тем, что указанное связующее является сахарным спиртом, представляющим собой лактит. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанный молотый лактит имеет средний размер частиц от примерно 30 до примерно 200 мкм, более предпочтительно от примерно 50 до примерно 90 мкм. 19. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное связующее на основе лактита используют в виде водного раствора с содержанием лактита от примерно 30% до примерно 60% по весу. 20. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное связующее на основе лактита используют в виде водного раствора с содержанием лактита от примерно 45% до примерно 55% по весу. 21. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное связующее на основе лактита используют в виде водного раствора с содержанием лактита от примерно 49% до примерно 51% по весу. 22. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанный гранулят имеет средний размер частиц менее примерно 500 мкм. 23. Способ по п.17, отличающийся тем, что содержание влаги в указанном грануляте составляет менее 7% по весу.