I
Изобретение относится к способу полуг чения во&ых N -вамешенных производных 3-(фенил)пиперидина или их солей,который может найти применение в химикофармацевтической промышленности,
В органической химии известен способ получения океипроиэвопньтх ароматических соединений расщеплением соответствующих метоксипройэьояных бромистоводородной кислотой l.
Целью изобретения является разработка способа получения новых М -замещенных производных 3-(фенил)пиперидина или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, основанного на известной реакции.
Поставленная цель достигается способом получения N -оамёщенных производных 3- -(фенил) пиперидина обшей формулы I
R
-iS.
где X - водород или ацетил;
R - алкил , алкенил С„ , фенилалкил, алкильная часть которого содержит
Ц-Э
или их солей, заключающимся в том,
что соединение общей формулы П
где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с бромистоводородной кислотой при температуре кипения реакционной смеси я образующийся бромгидрат N -замешенного 3-( 3 , 4 -диоксифенил)пиперидина или выделяют, или переводятв основание или соль, или подвергают взаимодействию с ангидридом или галоиданшдридом уксусной кислоты в присутствий ацетата щелочного металла например ацетата натрия и целевой продук выделяют в виде основания или соли. В соединениях общей формулы I К-ап кил может представлять собой метил, например этил, Н и изопропил, Н и иаобу- тил, R-алкенил-винил, алли/i, R-фенилалкил-бевэил, фенилэтнл или фенил-2-пропил Для получения солей можно использовать минеральные или органические кисло ты, например соляную, бpoмиcтoвoдopoднy йодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, уксусную, малеиновую, фумаровую янтарную, винную, лимонную, щавелевую или метансульфоновую кислоты, Бромгидраты соединений общей формулы I целесообразно получать без выделения соответствующих оснований. Среди соединений общей формулы I ос бенно интересны производные, где X - во дород или ацетил и R - метил, этил, пропил, изопропил, аллил, бензил, фенилэтил или их СОЛИе Необходимо особенно отметить следующие соединения: бромгидрат N -метил-3-( 3 ,4 -диоксифенил)пиперидина, оксалат N -метил-3-{ 3.,4 -диацетоксифенил)пиперидина, бромгидрат N -этил-3-(з,4 -дирксифен ил)пиперидина, бромгидрат Ы -пропил-3-(3 ,4 -диоксифенил)пиперидина, оксалат Ы -бензил-3-{3 ,4 -диоксифе- нил)пиперидина, оксалат N - ензил-3-(3,4-диацетоксифенил)пиперидина, фумарат N -(бета-фенил8тил)-3-(3,4 - 1иоксифенил)пиперидина, оксалат f| -пропил-3-(з,4-диaцeтoкcи фeнил)пипepидинa, бромгидрат N -нзопропил-3-(з,4-диоксифенил)пиперидина, бромгидрат N -аллил-3-(3,4-диоксифенил)пиперидина. Исходные соединения общей формулы 1 могут быть получены взаимодействием 3-{ 3,4-диметоксифенил)пиперидина (соеди нение ffi ) с галогенидом формулы RHaE, где I имеет выщеуказанное значение, а НаЕ - хлор, бром, йод. Соединение | , где R - метил, может быть получено взаимодействием соединения Ш с формальдегидом и последующим восстановлением цианоборгидридом натрия в ацетонитриле в кислой среде. Производные формулы 1 , где R - алкил с 2-5 атомами С, могут быть получены взаимодействием соединения 1П с хлористым аци ЛОМ и последующим восстановлением алюмогидридом лития в среде тетрагидрофурана. Соединение фо эмулы И , где R - бензил, можно получить из 3|4-диметоксибромбензола через соответствующее магний-органическое производное, которое подвергают взаимодействию с N -бензил-3- -пиперидином, образующееся 3-оксипроизводное дегидратируют при обработке сильной кислотой с последующим восстановлением водородом в присутствии катализатора, например палладия или гидроокиси палладия, в растворе етилацетата. Пример 1. Получение бромгидрата N -метил-3-( 3,4-диоксифенил)пиперидина. Смесь 8 г хлоргидрата N-метил-З-(3|4 -диметоксифенил)пиперидина и 4О мл 66%-ной бромистоводородной кислоты кипятят 1 ч, упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в горячем этаноле, выпавщие после охлаждения кристаллы отфильтровывают и получают 2,49 г целевого продукта с т, пло 190 С. Найдено, %: С 49,9; Н 6,3; N 4,7; Вг 27,4, . Вычислено, %: С 5О,О1; Н 6,ЗО; N 4,86; Вг- 27,73 Исходный хлоргидрат N -метил-3-(3 ,4 -диметоксифенил)пиперидин получают следующим образом, К 20 г N -бензил-3-пиперидина в 100 мл тетрагидрофурана при охлаждении медленно прибавляют раствор реактива . Гриньяра (получен из 8,5 г магния и75г 3,4-диметоксибромбензола в 150 мл тетрагидрофурана), реакционную смесь перемешивают 1 ч при и 2 ч при 50°С, разлагают 25О мл насыщенного водного раствора хлористого аммония, экстрагируют этилацетатом. Экстракт сущат и упаривают. Остаток растворяют в этилацетате 2 Н, соляной кислотой, экстракт подщелачивают едким натром и вновь экстрагируют этилацетатом, затем сущат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент - смесь циклогексана, хлороформа и триэтиламина 85:1О:5), и получают 27,8 г N -бензил-З-окси-3-(3 ,4 -диметилоксифенил) пиперидина, Смесь 2 г N -бензил-3-оксн-3-(3,4-димеГ10ксифенил)пиперидина и 20 мл 2н, соляной кислоты кипятят 2 ч, выливают в лед, подщелачивают едким натрием, экстрагируют хлористым метиленом, сущат и упаривают. Получают 1,76 смеси N -бензил-3- 3, 4-диметоксифенил)-,2,5, 6- и 1,4,.5,6-тетрагидропиридинов, которую можно разделить хроматографически на силикагеле (элюент - смесь циклогексана, хлороформа и триэтиламина 85:1О: :5), При этом получают 0,66 г -нзо мера и 0,92 г Д -изомера. Суспензию 9ОО мл 1О%-ного палладия на угле в 36 мл этанола насыщают водородом и прибавля1от 1,8 г смеси полученных ранее А и Л изомеров и гидрируют до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, раст воритель упаривают и получают 1, 1 г 3- -(3,4 -диметилоксифенил)пиперидина. Смесь 2,85 г 3-( 3 ,4-диметилоксифенил)пиперидина, 50 мл ацетонитрила и 7,15 мл 30%-ного раствора формальдегида перемешивают 10 мин при 20 С, прибавляют 1,33 г цианоборгидрида натрия и затем 0,72 мл уксусной кислоты, пере- мешивают 1 ч при , добавляют 1ОО м 1 н. раствора едкого натра и экстрагируют этилацетатом, Экстрзакт сушат и упаривают. Остаток растворяют в 4О мл этил ацетата и прибавляют насыщенный раствор хлористого водорода в этилацетате. Получают 3jO2 г хлоргидрата N -метил-3-(3 ,4 -диметоксифенил) пиперидина с т.пл , Пример 2. Получение оксалата М-метил-3-( 3 ,4 -диацетоксифенил)пиперидина. К смеси 7,55 г бром гидрата N -метил-3-( 3,4-диоксифенил)пиперидина и 95 мл уксусного ангвдрида при 15°С при бавляют 8,6 г ацетата натрия, перемешивают 2 ч, фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворявот в ЗО мл этанола и прибавляют раствор 3,2 г шаве левой кислоты в ЗОмл этанола. Выпавшие кристаллы отфильтровьгаают и после перекристаллизации из этанола получают 1,2 г целевого продукта с т. пл. 171°С. Найдено, %: С 56, 4; Н 6,3; N 3,5; . Вычислено, %: С 56,70; Н 6,08; N 3,67. Пример 3. Получение бромгидрата М-этил-3- 3,4 диоксифенил)пиперидина. Смесь 5,9 г М -этил-3-(3,4-димет оксифенил)пиперидина и ЗО мл 66%-вой бромистоводородной кислоты кипятят 1 ч, упаривают досуха в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 5,9 г целевого продукта с т. пл. Найдено, %: С 51,4; Н 6,9; N 4,7; Вг 26,7. С зН ЫБЮ Вычислено, /ь: С 51,67; Н 6,67; N 4, 63; ВГ 26,44. Исходный N -этил-3-(3,4-диметоксифенил)пиперидин получают следующим образом. Смесь 8 г 3-(3,4 -диметоксифенил)пиперидина, 80 мл бензола и 3,6 мл уксусного ангидрида перемешивают 1 ч при 20°С, разбавляют 100 мл воды, приливают 5О мл насыщенного водного раствор бикарбоната натрия, перемешивают 1 ч и декантируют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают.Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент - смесь циклогексана, хлороформа и триэтиламина 6:3:1) н получают 6,75 г N -ацетил-3-(3,4-диметоксифенил)пиперидина. К суспензии 2ОО мг алюмогйдрида лития в 1О мл тетрагидрофурана медленно прибавляют раствор 68О мг N -ацетил- -3-( 3,4-диметоксифенил)пиперидина в 1О мл тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч и разлаг ют при 5С 1О мл этилацетата. Смесь выливают в воду, фильтруют, водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Получают 600 мл N -этил-3-(3,4-диметоксифенил)пиперидина с т. Ш1. 5О С. Пример 4. Получение бромгидрата N -пропил-3-(3,4-диоксифенил)пиперидина. Смесь 4 г N -пропил-3-(3, 4 -диметоксифенил)пиперидина и 4О мл 66%-ной бромистоводородной кислоты кипятят 1 ч, упаривают досуха и остаток перекристал- лизовывают из изопропанола. Получают 4,4 г целевого продукта с т. пл. 211 С. Найдено, %: С 53,2; Н 7,0; N 4,3; ВГ 25,1. 2 Вычислено, %: С 53,17; Н 7,О1; N 4,43; Вг 25,27. Исходный продукт получают следующим образом. а) К раствору 4 г 3-(з,4-диметоксифенил) пиперидина в 20 мл хлороформа прибавляют .2 г окиси серебра и 2 мл про- пилиодида, перемешивают 8 ч в атмосфере инертного газа, прибавляют 1 г окиси серебра и 1 мл пролилиодида, перемешивают 15 ч, фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент - смесь циклогексана, хлороформа и триэтиламина, 6:3:1, и получают 3,2 г N -пропял-З-О,4 диметоксифенил)пиперидина. б) В атмосфере азота к 5ОО мл 3-(3,4 -диметоксифенйл)пиперидина в5мл тетрагидрофурана прибавляют 26О мл карбоната натрия и при охлаждении ледяной водой 1фибавляют по каплям 9,21 мл про- пиоиилхлорида. Перемешивают. 1,5 ч при комнатной температуре и выливают в смес льдд с водой. Экстрагируют хлористым ме ткленом, промывают водой, сушат и упаривают досуха в вакууме,Остаток ( 46О мг) хроматографируют на силикагеле (элюентсмесь циклогексана, хлороформа и триэтил амина 6:3:1) и получают 27О мг N -про пионил -3-( 3 ,4 -диметоксифенйл) пиперидина. К суспензии 17О мг алюмогидрида лития в 1О мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям раствор 622 мг N -пропионил-3-( з ,4-диметоксифенйл) пиперидина в 1О мл тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч и при охлаждении разлагают смесью тетрапщрофурана с водой (5О:5О), Зкстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают досуха. Остаток ( 543 мг) хроматографируют на силикагеле (элюент - смесь циклогекхлороформа и триэтиламина 6:3:1) са«а, Ггают 423 мг N -пропил-3- 3 ,4 и получают 423 мг N -пропил -диметоксифенйл)пиперидина в виде светло-желтого масла. Пример 5. Получение оксалата N -бензил-3-( 3, 4 -диоксифенил)пиперидинаСмесь 5,26 N -бензйл-3-( з ,4 -диметоксифенил)пиперидина и 53 мл 66%ной бромистоводородной кислоты кипятят 1 ч, упаривают досуха в вакууме CteTaток растворяют в воде, прибавляют хлорис тый метилен и подщелачивают бикарбонатом натрия, затем декантируют. Экстракт сушат и упаривают Остаток растворяют в 50 мл изопропанола, прибавляют раствор 1 г щавелевой кислоты в ЗО мл изопропанола и кипятят с обратным холодильником. Выпавшие кристаллы отсасывают и получают 4,9 г целевого продукта с т. пл. 2О8®С. Найдено, %: С 69,4; Н 6,6; N 4, 1, С,. Вычислено,%: С 69, 49; Н 6,75; N 4,27. Исходный Продукт получают гидрированием 5 г смеси Н-бензил-3-(з, 4-дaмeтoкcнфeнил)-i,2, 5,6- и 1,4, 5,6-тетра гидропирииинов по примеру 1 в 2ОО мл этйлацетата с 2,5 г 1О%-ного палладия на угле. После хроматографии на силикагеле (элюент - смесь циклогексана, хлороформа и триэтиламина 85:1О:5), получают 2,7 г N -бензил-3-(3 ,4-диметоксифенйл) пиперидина. Пример 6. Получение оксалата М -бензил-3-(3 ,4 -диацетоксйфенил)пиперидина о К смеси 9,8 г продукта примера 5 и 120 мл уксусного ангидрида прибавляют 9,8 г ацетата натрия, перемешивают 3 ч при 20 С, фильтруют, промывают этанолом и фильтрат упаривают досуха в вакууме Остаток растворяют в смеси воды и этилацетата, подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Экстракт сушат и упаривают досуха Остаток растворяют в 50 мл изопропанола, прибавляют раствор 4 г шавелевой кислоты в 5О мл изопропанола и получают 13,5 г целевого продукта с т. пл 145°С. Найдено, %: С 63,0; Н 6,0; N 3,0, Вычислено,%: С 63,01; Н 5,95; N З.Об, Пример 7, Получение фумарата N-( 3-феннлэтил)-3-(3|4-диоксифенил) пиперидина Смесь 3,3 г N -( р-фенилэтил)-3ЦЗ, 4-диметоксифевил)пиперидина и зз мл 66%-ной бромистоводородной кислоты кипятят 1 ч и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в смеси воды и хлористого метилена, подщелачивают насышенным раствором бикарбоната натрия, водный слой экстрагируют хлористым метиленом Органический экстракт сушат и упаривают досуха в вакууме Получают 2,67 г N -{ | н енилэтил)-3-(з, 4-диоксифенил)пиперидина К раствору 1,67 г последнего в 20 мл метанола прибавляют раствор 32О мг фумаровой кислоты в метаноле. Получают 1,58 г целевого продукта в виде светлопл 178°С, коричневых кристаллов с т Найдено, : С 71,1; Н 7,1; N 3,9, S,H.,N04. Вычислено,%: С 7О,96;Н 7,О9; Ы 3,91. Исходный продукт получают следующим образом. К 1 г 3-(3, 4-диметоксифенил)пиперидина в 5 мл хлороформа присыпают 5ОС мг окиси серебра и прибавляют по каплям О,7 мл 2-бром-1-фенилэтила4 Перемешивают 6 ч при комнатной температуре к прибавляют 250 мл окиси сребра и 0,35 мл 2-бром-1-фенил9Тила, Перемешивают 16 ч, фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют
на силикагеле (элюент - смесь циклогексана, хлороформа и триэтиламирш 6:3:J.i и получают 1,045 г продукта.
Пример 8. Получение оксалата N-пропил-3-( 3,4 -диацетоксифенил)пиперидина.
К суспензии 3|5 г продукта примера 4 и 4О мл уксусного ангидрида прибавляют 3,5 г ацетата натрия, перемешивают 3 ч при , фильтруют и упаривают досуха. Остаток растворяют в смеси воды и этилацетата, поашелачивают бикарбонатом натрия Органический слой промывают водой, сушат и упаривают. Получают 3,3 г N -пропил-3-{ 3 ,4-диацетоксифекил)пипвридина.
К раствору 3,5 г последнего в 20 мл изопропанола прибавляют раствор 1,4 г щавелевой кислоты в мл изопропанола. После выдержки при выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропанола и получают 4,2 г целевого продукта с т.пл. 15О С.
Найдено, %: С 58,8; Н 6,8; N 3,3
C«.rW08Вычислено, %: С 58,67; Н 6,65;
N 3,42.
П р и м е р 9. Получение бромгидрата N -изопропил-3-(3,4-диоксифенил пиперидина.
Смесь 4,8 г N -изопропил-3-(з,4-диметоксифенил)пиперидина и 48 мл 66%ной бромистоводородной кислоты кипятят 1 ч и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают сначала из изопропанола, затем из ацетона и получают 4,2 г целевого продукта с т. пл, 1.82Рс,
Найдено, С 53,0; Н 7,1; Ы 4,3; ВГ 24,9,
,,
Вычислено, А: С 53,17; Н 7,О1; N 4,43; ВГ 25,27.
Исходный продукт получают следующим образом, К раствору 5 г 3-(3,4-диметоксифенил)пиперидина в 25 мл ацетона присыпак)Т 2,5 г окиси серюбра и прибавляют по каплям 2,5 мл изопропилиодида, перемешивают 24 ч при 2О°С, фильтруют и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент - смесь а1иклогексана, хлороформа и триэтиламина
6:3:1) и получают 4,8 г продукта,
Пример 10, Получение бромгидрата Ы -аллил-3-(3,4-диоксифенил)пиперидина.
Раствор 5,55 г N -аллил-3-( з,4 -аиметоксифенил)пиперидина в 55 мл 66%ной бромистоеодородной кислоте кипятят 1 ч, упаривают досуха. Остаток перекрксталлизовывают из изопропанола, а затем из ацетонитрила и получают 3,27 г целевого продукта с т.пл, ;i35°C,
Найдено, %: С 53,1; Н 6,4; N 4,3; Вп 25,3,
q H NBrOi.
Вычислено, %: С 53,51; Н 6,42; N 4,46; Вг 25,43.
Исходный продукт получают следующим образом.
К раствору 5,6 г 3-{3 ,4 -диметоксифенил)пиперидина в 28 мл ацетона присыпают 2,8 г окиси серебра и прибавляют по каплям 2,3 мл аллилбромида, перемешивают 30 мин при 20 С, фильтруют и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (алюент - смесь циклогексана, хлороформа и триэтиламина 6: :3;l) и получают 5,55 г продукта.
Формула изобретения
Способ получения N -замененных производных 3-(фенил)пиперидина обшей формулы I
где X - водород или ацетил,
R - алкил с 1-5 атомами С, алкенил с 2-5 атомами С, фенилалкил, алкиль- ная часть которого содержит 1-3 атома С, или их солей, отлнчаюшийс я тем, что соединение общей формулы II
где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с бромистоводородной кислотой при температуре кипения реакционной смеси и образующийся бромгидрат N -замещенного 3-(3,4-ди- оксифенил) пиперидина или выделяют, или переводят в основание или соль, или под- ве ргают взаимодействию с ангидридом
11633474
или галоидангидридом уксусной кислотыИсточники информации, принятые во
в присутствии ацетата щелочного металла, внимание при экспертизе: например ацетата натрия и целевой про-1. Защитные группы в органической хндукт выделввот в виде основания или соли мни, М., Мир, 1976, с. 142-177.
