СПОСОБ ОЦЕНКИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ И ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ Российский патент 2002 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, конкретно к способам оценки функционального состояния печени у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

Известен способ оценки функционального состояния печени у данной категории больных, заключающийся в определении времени свертывания крови, количества тромбоцитов и фибриногена, протромбинового времени и индекса, активированного частичного тромбинового времени, в оценке агрегационной способности тромбоцитов, в проведении паракоагуляционных проб, в записи тромбоэластограммы /1,2/.

Однако данные способы диагностики повреждения системы гемостаза у больных с хроническими заболеваниями печени являются недостаточно объективными, так как дают информацию преимущественно об отдельных звеньях системы гемостаза, что затрудняет оценку степени дисфункции общей системы гемостаза, в том числе и ее фибринолитического звена. Кроме того, для осуществления большинства способов диагностики расстройств системы гемостаза требуется наличие лаборатории, соответствующих дорогостоящих реактивов и специально обученного персонала.

Наиболее близким к предлагаемому является способ тромбоэластографии, заключающийся в регистрации и оценке вязкостных характеристик свертывающейся крови при помощи ротационного вискозиметра, в основе которого лежит регистрация изменений агрегатного состояния крови, протекающих в свертывающейся крови и лизисе сформировавшегося сгустка /5/.

Однако данный способ диагностики не обладает необходимой чувствительностью, информативностью, воспроизводимостью и достоверностью вследствие определенных конструктивных недостатков прибора, существенно снижающей значение этой методики для всесторонней оценки функционального состояния системы гемостаза и фибринолиза /2/. Как известно, измерительная ячейка тромбоэластографа образована двумя соосно расположенными цилиндрами, вращающимися относительно друг друга. Таким образом, помещенная между наружным и внутренним цилиндрами кровь в процессе исследования подвергается механическому воздействию со стороны движущихся частей измерительной ячейки тромбоэластографа, что приводит к деструкции ее форменных элементов, разрушению образующихся длинных нитей фибрина и значительно искажает результаты исследования. Кроме того, для исследования крови данным способом требуется в среднем 120-150 минут времени /2,6/.

Задачей, решаемой данным изобретением, является повышение воспроизводимости, информативности, достоверности и сокращение времени исследования системы гемостаза у больных хроническим гепатитом и циррозом печени с целью получения дополнительного подтверждения наличия функциональных нарушений печени, в частности белково-синтетической, и определения степени ее выраженности.

Поставленная задача решается применением нового способа оценки функционального состояния печени у больных циррозом печени и хроническим гепатитом, заключающегося в регистрации вязкостных характеристик свертывающейся крови периода реакции r, максимальной амплитуды МА, времени формирования сгустка t, суммарного показателя ретракции и спонтанного лизиса сгустка F, причем исследование проводят дважды до и после "манжеточной пробы", дополнительно определяют интенсивности спонтанной агрегации тромбоцитов Аr, показателя активности тромбина Кк, причем при увеличении показателя r на 25-30%, снижении Аr на 30-40%, увеличении t на 20-30%, снижении Кк на 35-40%, снижении МА на 15-20%, увеличении F на 40-50% определяют отсутствие печеночно-клеточной недостаточности или компенсированную стадию цирроза печени; при укорочении показателя r на 50-100%, увеличении Аr на 20-40%, повышении Кк на 20-40%, увеличении t на 25-30%, повышении МА на 30-50%, при отсутствии статистически значимого изменения F определяют субкомпенсированную стадию цирроза; при укорочении показателя r на 25-30%, снижении Аr на 20-40%, снижении Кк на 50-100%, увеличении t на 30-50%, снижении МА на 10-20%, при отсутствии увеличения F определяют декомпенсированную стадию цирроза печени.

Способ осуществляют с помощью портативного анализатора реологических свойств крови АРП-01 "Меднорд", предназначенного для исследования реологических характеристик крови и регистрирующего самые незначительные изменения агрегатного состояния крови, которые отражают внутренние процессы, протекающие в крови при ее свертывании и лизисе сгустка. В течение всего исследования строится кривая, отражающая процесс, рассчитываются амплитудные и хронометрические константы r, Ar, t, Kk, MA, F, характеризующие основные этапы гемокоагуляции и фибринолиза /6,7/.

Построение графика изменений агрегатного состояния крови осуществляют в системе координат, где по оси абсцисс отражается время исследования в минутах, а по оси ординат - амплитуда в относительных единицах. График исследований приведен на чертеже.

Для исследования берется 2 мл крови из крупной вены сухой иглой большого диаметра. Взятие крови производится в непосредственной близости от прибора. До взятия крови прибор нужно подготовить к работе. Время между забором крови и началом записи процесса не должно превышать 1 мин. Непосредственно перед взятием крови накладывается жгут, который снимается сразу же после получения первой капли крови. После введения иглы в вену первым каплям крови дают стечь, после чего кровью /2 мл/ заполняется съемный стакан, подогретый до +37^oС. Кювета с исследуемой кровью помещается в термостатирующую камеру прибора и приводится в соприкосновение с пробным телом. Регистрация процессов гемокоагуляции, ретракции и спонтанного лизиса сгустка крови осуществляется в течении 90 мин, отсчет которых ведется на экране. Затем проводится проба с локальной гипоксией конечности с помощью манжеты сфигмоманометра. Для этого в манжете создавали давление на 20-30 мм рт. ст. выше систолического в течение 5 минут, затем давление в манжете убирается и через 15 мин вновь создается в прежнем объеме и времени, после чего манжету удаляют и исследование крови повторяют вновь. По желанию можно узнать величину текущего и уже определенного параметра, не дожидаясь всего цикла измерения. При этом на экран прибора выводится соответствующий показатель в заданных единицах измерения. Об окончании регистрации процесса сигнализирует звуковое устройство, после чего можно получить графическое изображение всего записанного процесса. Информация сохраняется в блоке памяти прибора до выключения его из питающей сети, что позволяет получить неограниченное число копий на принтере.

Нами было обследовано 32 пациента в возрасте от 20-55 лет (19 мужчин и 13 женщин). Из них 8 пациентов больны хроническим вирусным гепатитом В и С различной степени активности и 24 пациента - циррозом печени в различной стадии процесса. Основными синдромами, выявленными у больных, были: болевой, диспептический, желтуха, субфибриллитет, анорексия, исхудание, сосудистые звездочки, асцит, синдром цитолиза, гипербилирубинемия, синдром холестаза. Геморрагический синдром в виде носовых кровотечений, кровоточивости десен наблюдался у 6 больных циррозом печени.

О роли печени в процессе гемостаза хорошо известно. Дистрофические и некробиотические изменения, возникающие в клетках печеночной паренхимы, являются причиной клинического проявления заболевания, определяют степень его тяжести и продолжительность. В таких условиях может развиться функциональная неполноценность печени, что может быть причиной геморрагического синдрома. Известны 4 группы нарушений со стороны гемостаза при патологии печени: снижение синтеза факторов свертывания крови; уменьшение концентрации факторов за счет расходования их в результате коагулопатии потребления; синтез аномальных факторов коагуляции; количественные и качественные изменения тромбоцитов; уменьшение количества антиплазминов. Однако также известно, что функционирование всего 10-15% печеночной паренхимы способно обеспечить достаточный уровень прокоагулянтов в крови, необходимый для поддержания нормального уровня гемостаза.

Исследования системы гемостаза при данной патологии показали чрезвычайную вариабельность биохимических показателей гемокоагуляционного статуса, что значительно расширяет общепринятое представление о "нормальном" гемостазе и требует новых методологических подходов в оценке гемостатического потенциала.

Важно иметь представление не об уровне показателей факторов системы гемостаза, а о их функциональном взаимодействии в обеспечении нормального гемостатического потенциала в сосудистом русле. Это позволит оценить компенсаторные возможности системы свертывания крови и фибринолиза, что и характеризует функциональную активность системы регуляции агрегатного состояния крови, ее возможности адекватно реагировать изменениями гемостатического потенциала на тот или иной возмущающий фактор. С общебиологической точки зрения экстремальным тест-раздражителем любой функциональной системы организма и системы гемостаза, в частности, может рассматриваться гипоксия, которая в норме усиливает свертывание крови и активирует фибринолитическую систему.

Результаты проведенных исследований на первом этапе (без пробы с гипоксией) у больных хроническим гепатитом и циррозом печени показали большую вариабельность и разнонаправленность кривой коагулограммы, трудно поддающиеся анализу и непозволявшие достоверно судить о степени функциональных нарушений печени с учетом клиники и лабораторных нарушений, выявленных при обследовании. После проведения "манжеточной пробы" было выявлено 3 типа гемокоагулограмм, описанных выше. Причем данные критерии изменений показателей гемокоагулограммы подтверждались клинико-лабораторными признаками степени декомпенсации процесса в печени.

Пример 1.

В качестве примера использования нового способа диагностики повреждения системы гемостаза у больных хроническим гепатитом В, умеренно выраженной степени активности в фазе репликации, может послужить история болезни Семенова Геннадия Николаевича, 40 лет, находившегося на лечении в отделении гастроэнтерологии ОКБ с 26 февраля по 12 марта 1997 г., история болезни 3609. При поступлении из анамнеза выяснено, что в 1992 г. перенес острый гепатит В, в связи с чем был госпитализирован в инфекционное отделение ГБ 3. После проведенного лечения самочувствие значительно улучшилось, исчезли желтуха, слабость, нормализовались размеры печени, функциональные пробы. В дальнейшем эпизодически отмечал боли и чувство тяжести в правом подреберье, особенно после тяжелой физической нагрузки и погрешности в диете, умеренную слабость. За помощью к врачу не обращался. Ухудшение состояния наступило в январе 1997 года, когда после алкоголизации появились боли в подреберье, умеренная желтушность склер, слабость, тошнота. В течении месяца соблюдал диету, принимал спазмолитики, однако самочувствие значительно не улучшилось. На момент поступления предъявляет жалобы на слабость, похудание, чувство тяжести в правом подреберье, снижение аппетита. Кожные покровы телесного цвета, слабая пальмарная эритема, единичные сосудистые звездочки, субиктеричность склер, печень выступает из-под края реберной дуги на 3 см, селезенка не увеличена. Данные лабораторных методов исследования: билирубин 27,6-5,8 мкмоль/л, общий белок 78 г/л, альбумин 49%, у-глобулины 23%, тимоловая проба 5,0, АЛТ 94 ед. , ACT 48 ед., ЩФ 134 ед., ПТИ 100%, ПТВ 17 с, фибриноген 2,4.. в крови обнаружены HbsAg, HbeAg и HbcAb IgM. В пунктатах печени картина хронического гепатита умеренно выраженной степени активности (9 баллов), I ст. хронизации. На 2-ой день пребывания больного в отделении было проведено исследование показателей реологических свойств крови на приборе АПР-01 "Меднорд". Полученные данные: r=4,3 мин, Аr=-11 отн.ед., Кк=31,8 отн.ед., AM=722 отн.ед., t=30 мин, F= 10,5%, после пробы с манжетой: r=5,7 мин, Аr=-6 отн.ед., Кк=12 отн. ед. , AM=614 отн.ед., t=37,5 мин, F=15% позволили сделать вывод о отсутствии у больного признаков печеночно-клеточной недостаточности.

Пример 2.

В качестве примера использования нового способа диагностики повреждения системы гемостаза у больных с компенсированным циррозом печени может послужить история болезни больной Саженовой Татьяны Сергеевны, 38 лет, находившейся на лечении в отделении гастроэнтерологии ОКБ с 3 по 20 сентября 1998 г. Из анамнеза известно, что в 1986 г. перенесла острый гепатит В и в течение многих лет злоупотребляла алкоголем. В 1997 г. был поставлен диагноз цирроза печени (с помощью лапароскопии с прицельной биопсией), после чего употребление алкоголя прекратила, строго соблюдает диету. Поступила для ежегодного контрольного обследования. Во время осмотра выявлены жалобы на умеренную слабость и плохой сон, кожные покровы и склеры не изменены. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень на 1 см выступает из-под края реберной дуги, край заострен, плотный, умеренно болезненный. По данным УЗИ печень в пределах верхней границы нормы, эхоплотная, сосудистый рисунок деформирован, селезенка не увеличена, свободной жидкости в брюшной полости не выявлено. ФГДС картина поверхностного гастрита. Показатели общего анализа крови и функциональные пробы печени в пределах нормы. Маркеров вирусных гепатитов в крови не выявлено. Данные гемокоагулограмм, полученные с помощью аппарата АРП-01 "Меднорд": r=3 мин, Аr=-7 отн.ед., Кк=38,4 отн.ед., t=27,5 мин, AM= 863 отн.ед., F=6%, после пробы с манжетой: r=4 мин, Аr=-5 отн.ед., Кк=24,5 отн.ед., t=34,1 мин, AM=716 отн.ед., F=11%.

Пример 3.

В качестве примера использования нового способа диагностики повреждения системы гемостаза у больных с субкомпенсированной стадией цирроза печени в активной фазе может послужить история болезни Батенковой Людмилы Александровны, 49 лет, находившейся на лечении в отделении гастроэнтерологии ОКБ с 28 ноября по 18 декабря 1998 г. При поступлении изанамнеза выявлено, что с 1982 г. в течение нескольких лет являлась донором крови и работала на вредном проиводстве. В 1992 г. во время лечения язвенной болезни желудка в ГБ впервые был диагносцирован цирроз печени (с помощью лапароскопии), по поводу чего находилась под наблюдением городского гастроэнтеролога. Злоупотребление алкоголем отрицает. Ухудшение самочувствия в течение последних 2-х недель, появились жалобы на боли и чувство тяжести в правом подреберье, желтушность и зуд кожи, общую слабость, в связи с чем направлена на госпитализацию. При осмотре кожные покровы и склеры иктеричны, следы расчесов на коже, пальмарная эритема и телеангиэктазии. Живот мягкий при пальпации, печень увеличена и выступает на 6 см из-под края реберной дуги, плотная, поверхность неровная, край заострен, болезненный. УЗИ подтвердило увеличение размеров печени и селезенки, усиление эхоплотности печени, а также деформацию сосудистого рисунка и отсутствие свободной жидкости в брюшной полости. Данные лабораторных исследований: билирубин 97,6-64,0 мкмоль/л, общий белок 65 г/л, альбумины 42%, у-глобулины 27%, тимоловая проба 6,2 ед., АЛТ 120 ед., ACT 76 ед., ЩФ 305 ед., ПТИ 80%, ПТВ 20 с, фибриноген 1,8 ед. Серологический анализ не выявил наличия маркеров вирусных гепатитов. В общем анализе крови СОЭ повышено до 30 мм/ч. Фиброэзофагогастроскопия выявила расширение вен пищевода I степени и деформацию ЛДПК, возможность развития геморрагического синдрома. Больному было проведено исследование реологического состояния крови на приборе АРП-01 "Меднорд": r=3 мин, Аr=-5 отн.ед., Кк=21,2 отн.ед., t=48,2 мин, AM= 520 отн.ед., F=13%, после пробы: r=1,6 мин, Аr=-7 отн.ед., Кк=29,8 отн.ед., t=60,2 мин, AM=766 отн.ед., F=16%.

Пример 4.

Примером использования нового способа диагностики повреждения системы гемостаза у больных с декомпенсированной стадией цирроза печени может послужить история болезни Гаврилова Николая Ивановича, 44 лет, находившегося в отделении гастроэнтерологии ОКБ с 14 октября по 6 ноября 1998 г. Из анамнеза известно, что больной длительное время злоупотреблял алкоголем. Диагноз цирроза печени был выставлен в июне 1997 г. Несмотря на рекомендации врачей продолжал употреблять алкоголь. При поступлении предъявлял жалобы на увеличение размеров живота, метеоризм, общую слабость, отсутствие аппетита, горечь во рту, склонность к запорам, частые носовые кровотечения. При осморе несколько заторможен, память снижена, кожные покровы сухие с множеством телеангиэктазий на туловище, склеры субиктеричны, пальмарная эритема и контрактура Дюпуитрена на левой кисти, гинекомастия, ксантелазмы на веках. Живот увеличен в объеме и напряжен за счет асцита, диффузно болезненный, органы пальпации не доступны. По данным УЗИ печень и селезенка увеличены в объеме, эхоструктура их уплотнена, в брюшной полости большое количество свободной жидкости. Эзофагогастроскопия выявила варикозно расширенные вены пищевода III степени. В общем анализе крови: СОЭ 50 мм/ч, признаки гиперспленизма - Нb 100, Эр. 3,5. Тр 120. В биохимическом анализе крови: билирубин 25,4-12,1 мкмоль/л, общий белок 68 г/л, альбумины 40%, у-глобулины 28%, тимоловая проба 7 ед., АЛТ 81 ед., ACT 50 ед., ЩФ 402 ед., ПТИ 60%, ПТВ 20,4 с, фибриноген 1,8 ед. Вирусных маркеров в крови не выявлено. Проведенные исследования крови на аппарате АРП-01 "Меднорд" дали следующие результаты: r=4,7 мин, Аr=-7 отн.ед., Кк=28,5 отн.ед., t=37,5 мин, AM=611 отн.ед., F=3%, после пробы: r=3,3 мин, Аr=4,2 отн.ед., Кк=14 отн.ед., t=48,7 мин, AM=537 отн.ед., F=0%.

Таким образом, результаты проведенных исследований дают возможность сделать вывод, что предлагаемый способ оценки функционального состояния печени у больных хроническим гепатитом и циррозом печени путем применения пробы с локальной гипоксией конечности является эффективным способом для выявления степени нарушения функции печени, в частности синтетической, и оценки ее скрытых (резервных) возможностей, что позволяет достоверно судить о стадии патологического процесса и выраженности печеночно-клеточной недостаточности за более короткое время, повысить воспроизводимость, информативность и достоверность исследования. Кроме того, предлагаемый способ может быть применен как для исходной оценки системы гемостаза при данной патологии, так и для контроля за эффективностью целенаправленной терапии.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. - М.: Медицина, 1988.-528 с.

2. Лабораторные методы исследования системы гемостаза/ Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др.// Томск. 1980. - 309 с.

3. Фермилен Ж., Феротрате М. Гемостаз// Пер. с фр. - М., 1984.

4. Зырянов Б.Н., Тютрин И.И. Тромбоопасность в клинической онкологии// Издательство Томского университета, 1987.

5. Кузьмина Е.Н. Тромбоэластография как клинический метод исследования// Сов. медицина, 1965. - 1.-С. 111-113.

6. Новый способ интегративной оценки функционального состояния системы гемостаза/ Тютрин И.И., Пчелинцев О.Ю., Шписман М.Н. и др.// М., 1994. - 6. - С. 26-27.

7. Патент на изобретение РФ 2063037, БИ 18 от 27.06.96.

8. Щетников К.А., Морозова В.Т. Изменения лабораторных показателей системы гемостаза при вирусном гепатите//Клин. медицина., 1996. - 4. -С. 54-55.

Изобретение может быть использовано в медицине для оценки функционального состояния печени. У больных хроническим гепатитом и циррозом печени определяют вязкостные характеристики свертывающейся крови периода реакции r, суммарного показателя реакции и спонтанного лизиса сгустка F и показатель активности тромбина Кк. При увеличении периода реакции r на 25-30%, снижении Кк на 35-40%, увеличении F на 40-50% определяют компенсированную стадию цирроза, при снижении r на 50-100%, увеличении Кк на 20-40% и увеличении F определяют субкомпенсированную стадию цирроза, при уменьшении r на 25-30%, снижении Кк на 50-100% и отсутствии увеличения F определяют декомпенсированную стадию цирроза печени. Применение способа позволяет достоверно судить о стадии патологического процесса. 1 ил.

Способ оценки функционального состояния печени у больных хроническим гепатитом и циррозом печени, заключающийся в определении вязкостных характеристик свертывающейся крови периода реакции r, суммарного показателя ретракции и спонтанного лизиса сгустка F, отличающийся тем, что дополнительно определяют показатель активности тромбина Кк и при увеличении периода реакции r на 25-30%, снижении Кк на 35-40%, увеличении F на 40-50% определяют компенсированную стадию цирроза, при снижении r на 50-100%, увеличении Кк на 20-40% и увеличении F определяют субкомпенсированную стадию цирроза, при уменьшении r на 25-30%, снижении Кк на 50-100% и отсутствии увеличения F определяют декомпенсированную стадию цирроза печени.