ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ И КОСМЕТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ С АНТИАКНЕ-АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2002 года по МПК A61K35/78 A61K7/48 

Изобретение относится к новым фармацевтическим и косметическим составам с антиакне-активностью, которые содержат:
а) антимикробный гидрофильный экстракт Кrameriа sр. или чистое соединение из указанного экстракта и/или антимикробный липофильный экстракт Меsuа fеrrеа;
b) ксимениновую и/или лауриновую кислоту;
с) противовоспалительные сапонины, экстрагированные из Olах dissitiflorа, Аеsсulus hiрросаstanum, Сentellа asiaticа, Теrminаlia sericea, Glусуrrhizа glаbrа.

Из литературы известно (Маrtindalе, "Тhе ехtrарhаrmасоpela", 28^th Еd. (1982); Саnnizaro, Воll. Soc. Ital. Вiol. Sреrim. 1, 22, 1964; V. Норре, Drоgеnkundе Вdl Wаlter Dе Gruytеr Еd., 1975 и патент Великобритании 2184353 А), что экстракты, полученные путем экстракции с помощью хлорсодержащих растворителей, алифатических простых эфиров и кетонов, равно как алифатических и ароматических сложных эфиров, из корней, коры ствола и листьев различных видов Кrаmеriа, предпочтительно Кrаmеriа triandra, обогащенные неолигнанами (особенно Еuроmаtеnоid 6 (эвпоматеноидом 6) и 2-(2,4-дигидроксифенил)-5-пропенилбензофураном), обладают антимикробной активностью против грам+, грам- бактерий, грибков и анаэробных штаммов.

Эти экстракты, даже полученные экстракцией протонными растворителями, по своей природе гидрофильны благодаря фенольному характеру их активных компонентов.

Чистые компоненты Еuрomatenoid 6 и 2-(2,4-дигидроксифенил)-5-пропенилбензофуран могут быть выделены из этих экстрактов с применением способов хроматографии на силикагеле, как указано в ЕР 0464297 Вl.

Экстракция из цветков, особенно из бутонов, Меsuа fеrrеа апротонными растворителями, такими как гексан, метиленхлорид, или лучше двуокисью углерода, в гиперкритических условиях, к примеру, экстракция растительного материала при давлениях в интервале от 110 до 260 бар, главным образом при 200 бар, и при температуре в интервале от 35 до 65^oС, предпочтительно при 45^oС, дает липофильный экстракт, содержащий кумарины и ксантоны, который особенно активен в отношении грам+, грам- и анаэробных бактериальных штаммов, с активностью, сопоставимой по величине с активностью экстракта, полученного из Кrameriа triandrа.

Неожиданно было обнаружено, что смеси экстрактов некоторых растений, от природы обладающие антимикробной активностью, в частности экстрактов или чистых соединений из различных видов Кrameriа, особенно Кrаmeria triаndrа, и из Мesuа fеrrеа, с соединениями, такими как ксимениновая кислота, и с сапонинами, такими как сапонины, получаемые из Olах dissitiflora, Aesculus hippocastanum, Centella asiatica, Terminalia sericea, Glycyrrhiza glabra, с добавлением или без добавления низкомолекулярных жирных кислот, таких как лауриновая кислота, миристиновая и изомиристиновая кислоты и т.д., высоко активны в лечении угрей.

Объединение этой смеси антимикробных агентов с ксимениновой кислотой и с природными соединениями, обладающими противовоспалительной активностью, позволяет добиться почти полного исчезновения высыпаний угрей и эффективного предупреждения роста угрей. Доказано, что особенно эффективна комбинация антимикробных агентов с ксимениновой кислотой, лауриновой кислотой (одним из основных составляющих липофильного экстракта Serenoa repens) и с сапонином, который выбирают из сапонинов, получаемых экстракцией из Olax dissitiflora, Aesculus hippocastanum, Centella asiatica, Terminalia sericea, Glycyrrhiza glabra, особенно из сапонинов, экстрагируемых из Aesculus hippocastanum и Centella asiatica.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Среди различных испытанных композиций те, что показали лучшие клинические результаты, содержат 0,1-0,5% экстракта Krameria triandra, предпочтительно 0,2%, 0,1-0,5% экстракта Mesua ferrea, предпочтительно 0,25%, 0,2-1% ксимениновой кислоты, предпочтительно 0,6%, 0,1%-0,4% лауриновой кислоты, предпочтительно 0,2%, и 0,35-1% эсцина (escin), предпочтительно 0,5%.

Активность против угрей исследовали на 30 пациентах обоего пола, в возрасте от 18 до 35 лет. Пациентов обрабатывали 0,5 см состава дважды в лень в течение 45 последовательных дней. Необработанную часть лица использовали в качестве контроля. По окончании обработки произвели оценку числа папул (узелков), пустул (гнойничков) и черных угрей (А), концентрации кожного сала (В) и наличия Рrорiоnlbacterium аcnes в экссудате (выделениях) из пустул и черных угрей (С).

Полученные результаты приведены в таблице.

Таким образом, настоящее изобретение касается фармацевтических и косметических составов с антимикробной активностью, которые могут быть введены локально (гели, кремы, лосьоны, молочко и твердые препараты), содержащих указанные выше смеси. Указанные составы получают общепринятыми, хорошо известными в фармацевтической области, способами, такими, как описаны в "Remington's Рhаrmaсеutical Наndbook", Масk Publishig Со., N.Y., USA, вместе с подходящими эксципиентами, в частности антиоксидантами.

Последующие примеры иллюстрируют изобретение более детально, но не ограничивают его объем.

Пример I - Получение липофильного экстракта Меsuа fеrrеа.

1 кг тщательно измельченных бутонов Меsuа fеrrеа экстрагируют СО₂ в 5 л экстракторе в гиперкритических условиях; первоначальную экстракцию проводят при 34^oС и давлении 90 бар, используя порядка 25 л двуокиси углерода; полученный экстракт отбрасывают и растительный материал подвергают вторичной экстракции, повышая температуру до 45^oС и давление до 220 бар. Получают 15,6 г очень густого масла оранжевого цвета. Это масло может быть использовано непосредственно как таковое или подвергнуто дополнительному фракционированию общепринятыми химическими способами разделения. Экстракт предпочтительно используют как таковой.

Пример II - Получение экстракта Кrаmeria triandra.

2 кг коры корня Кrаmeria triandra, после растирания, трижды экстрагируют ацетоном, каждый раз по 5 л; объединенные экстракты концентрируют до небольшого объема и концентрат растворяют в 0,8 л смеси ацетон: вода 1:1 об/об (в объемном отношении). Полученную суспензию дважды экстрагируют 0,5 л метиленхлорида, фазу метиленхлорида сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют досуха. Получают 85 г красноватого твердого вещества, содержащего около 26% Еupomatenoid 6 и 14% 2-(2,4-дигидроксифенил)-5-пропенилбензофурана.

Пример III - Получение экстракта Меguа fеrrеа в гексане.

1 кг тщательно измельченных бутонов Меguа fеrrеа экстрагируют 4 раза 3 л гексана при пониженном давлении, объединенные гексановые экстракты обесцвечивают активированньм углем (5 г) и концентрируют в вакууме до образования масла. Получают 14,5 г экстракта, который может быть использован без дополнительного фракционирования.

Пример IV - Получение эмульсии вода/силикон.

Меsuа fеrrеа - 0,25 г
Кrаmeria triandra - 0,2 г
Ксимениновая кислота - 0,60 г
Лауриновая кислота - 0,20 г
18-β-глициргетовая кислота (18-р-glycyrrheyic acid) - 0,50 г
Пропиленгликоль - 5,0 г
25% раствор натрий-коккоилглутамата - 2,0 г
Минеральное масло и ланолиновые спирты - 2,5 г
Октилоктансат - 5,0 г
Октододецил-миристат - 7,5 г
Цетил-диметикон-сополиол - 2,5 г
Тетрамер-циклометикон - 5,0 г
Хлористый натрий - 2,0 г
Глицерин - 2,5 г
Имидокарбамид (Imidurеа) - 0,3 г
Метилпарабен - 0,1 г
Очищенная вода - q.s. до - 100,00 г
Пример V - Получение эмульсии масло/вода.

Кrаmeria triandra - 0,20 г
Эсцин-β-ситостерол-фитосома^R - 0,50 г
Ксимениновая кислота - 0,50 г
Лауриновая кислота - 0,20 г
Глицерил-моностеарат (Gliceryl Моnоstеаrаtе) - 3,00 г
Алкил-С₁₂-бензоат - 7,00 г
Силиконовое масло - 0,50 г
Карбомер (Carbomer) - 0,50 г
Акрилат/С_10-30-алкилакрилат-крос-полимер - 0,20 г
Лаурилсульфат натрия - 1,00 г
Пропиленгликоль - 5,00 г
10% раствор гидроокиси натрия - 1,50 г
Имидокарбамид (Imidurea) - 0,3 г
Метилпарабен - 0,1 г
Очищенная вода - q.s. до 100,00 г
Пример VI - Эмульсия масло/вода.

Krameria triandra - 0,25 г
Эсцин-β-ситостерол-фитосома^R - 0,50 г
Лауриловая кислота - 0,20 г
Полиглицерил-8-пентастеарат и бихениловый (bеhеnуl) спирт и натрий-стеароил-лактилат (Nikkhomulese 41-Nikkhо) - 2,50 г
Бихениловый (bеhеnуl) спирт - 1,50 г
Сквалан - 7,00 г
Триоктаноин - 6,00 г
РРG-12/SМDI - 2,00 г
Бутенил-гликоль - 5,00 г
Ксантановая смола - 0,30 г
Консерванты - q.s.

Очищенная вода - q.s. до 100,00 гс

Изобретение может быть использовано в медицине и косметологии для создания новых фармацевтических и косметических составов с антиакне-активностью. Составы содержат: а) антимикробный гидрофильный экстракт Krameria sp. или чистое соединение из указанного экстракта и/или антимикробный липофильный экстракт Mesua ferrea; b) ксимениновую и/или лауриновую кислоту; с) противовоспалительные сапонины, экстрагированные из Olax dissitiflora, Aesculus hippcastanum, Centella asiatica, Terminalia sericea, Glycyrrhiza glabra. Использование крема позволяет добиться почти полного исчезновения угрей и эффективно предупреждает рост угрей. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтический и косметический состав с антиакне-активностью, содержащий а) антимикробный гидрофильный экстракт корней Krameria sp. или чистое соединение из указанного экстракта, которое выбирают из группы, включающей эвпоматеноид 6 (Eupomatenoid 6) и 2-(2,4-дигидроксифенил)-5-пропенилбензофуран, и/или антимикробный липофильный экстракт бутонов Mesua ferrea; b) ксимениновую и/или лауриновую кислоту и с) противовоспалительные сапонины, экстрагированные из Olax dissitiflora, Aesculus hippcastanum, Centella asiatica, Terminalia sericea, Glycyrrhiza glabra. 2. Состав по п. 1, содержащий 0,1-0,5% экстракта корней Krameria triandra, 0,1-0,5% экстракта бутонов Mesua ferrea, 0,2-1% ксимениновой кислоты, 0,1-0,4% лауриновой кислоты, 0,35-1% эсцина. 3. Состав по п. 2, содержащий 0,2% экстракта корней Krameria triandra, 0,25% экстракта бутонов Mesua ferrea, 0,6% ксимениновой кислоты, 0,2% лауриновой кислоты, 0,5% эсцина.