ИНТРАНАЗАЛЬНОЕ СРЕДСТВО "ОКСОФИЛ" ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ РИНИТОВ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ Российский патент 2003 года по МПК A61K35/78 A61K9/10 A61K9/107 A61K9/08 A61P31/00 

Описание патента на изобретение RU2196597C2

Изобретение относится к медицине и касается составов лекарственных средств для наружного (интраназального) применения, содержащих активные ингредиенты растительного происхождения.

Ухудшение экологической обстановки, увеличение числа респираторных вирусных инфекций и аллергенов способствуют росту ринитов и синуситов - воспалительных заболеваний слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. В настоящее время - это ведущая патология в отоларингологии /3, 22, 23/. Неудовлетворительные результаты лечения, ежегодно увеличивающийся удельный вес хронических форм ЛОР-заболеваний требуют разработки высокоэффективных препаратов для их рациональной терапии.

Наиболее распространенными средствами для лечения ринитов в настоящее время являются антигистаминные, сосудосуживающие, антимикробные, противовирусные средства, а также глюкокортикоиды. Кроме того, применяются иммуномодулирующие средства, в том числе в комбинации с симптоматическими /7, 14, 21/.

К антигистаминным средствам, применяемым при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей, относятся "Гистимет" (Бельгия), "Ифирал" (Индия), "Бетадрин" (Польша). Для данной группы препаратов характерными побочными эффектами являются аллергические реакции и раздражение слизистой оболочки верхних дыхательных путей.

Сосудосуживающие средства, такие как "Ксилометазолин" (Польша), "Отривин" (Швейцария), "Тизин" (США), относящиеся к α-адреномиметикам, при применении суживают артериолы слизистой оболочки носа, приводя к снижению отека, гиперимии и экссудации. Но даже однократное их использование на 2-3 ч прекращает кровоснабжение слизистой оболочки, что приводит к нарушению защитных барьеров, а при регулярном использовании вызывает атрофию реснитчатого эпителия и приводит к хроническому воспалительному процессу.

Глюкокортикоиды применяются в качестве противовоспалительных, противоотечных и противоаллергических средств. К ним относятся "Ринокорт" (Швеция), "Синтарис" (Швейцария) и др. /7, 11, 13/. Наряду с их положительным влиянием на процесс воспаления, они затормаживают пролиферацию, что связано с замедлением анаболических процессов, способствуют снижению местного иммунитета, вызывают гипертензию, бессонницу и ряд других побочных эффектов. Глюкокортикоидные препараты в комбинации с антибиотиками, оказывающие противовоспалительное, противоаллергическое и бактерицидное действие, помимо всех побочных эффектов, характерных для глюкокортикоидных препаратов, вызывают дисбактериоз полости носа, что может привести к вторичному инфицированию. К таким препаратам относятся "Гикомицин-Тева" (Израиль), "Декса-риноспрей" (Германия).

Отдельную группу представляют фитопрепараты, удачно сочетающие высокую активность с мягким действием на макроорганизм /8, 9/.

Среди интраназальных фитопрепаратов следует отметить "Пиносол" (Словения), представляющий собой масляный раствор ряда эфирных масел: сосны, мяты перечной, эвкалипта; в его состав входят также тимол, азулен, токоферола ацетат. Препарат оказывает противовоспалительное и антисептическое действие, усиливает процессы грануляции. Однако "Пиносол" имеет ряд недостатков: на него распространяются все недостатки, характерные для масляных растворов, кроме того, препарат имеет сложный состав и не может использоваться при непереносимости одного из компонентов.

Ранее было показано, что полиэкстракт из надземной части остролодочника остролистного Oxytropis oxyphylla (Pall.) DC. (ПЭОО) проявляет выраженные противовоспалительный, обезболивающий, антигипоксический, стресс-протекторный эффекты и ранозаживляющее действие. Он обладает малой токсичностью при отсутствии местнораздражающего действия и аллергенных свойств /1, 2, 4, 5, 6, 12, 15, 17, 18, 19, 20/.

Однако возможность создания лекарственных средств с экстрактом остролодочника для интраназального применения не исследовалась.

Задача изобретения - создание эффективного интраназального средства для лечения и профилактики ринитов различной этиологии на основе действующих веществ из растений, а именно сухого ПЭОО.

Поставленная задача реализуется предложенным средством в виде интраназальных капель "Оксофил", содержащих в качестве активной составляющей сухой экстракт остролодочника остролистного. В случае необходимости в состав вводится консервант (предпочтение отдается консервантам, близким к соединениям природного происхождения, например - сорбиновой кислоте), а препарат представляет собой суспензию на гидрофильной основе при следующем сочетании компонентов, вес.%:
Экстракт остролодочника - 0,01-0,1
Кислота сорбиновая - 0,01-0,05
Оксиметилпропилцеллюлоза - 0,5-5,0
Вода очищенная - До 100,0
Кислоту сорбиновую растворяют в воде при нагревании. Оксипропилметилцеллюлозу (ОПМЦ) заливают половинным количеством горячего (около 70oС) раствора сорбиновой кислоты для набухания. После набухания к ОПМЦ прибавляют остальное количество раствора сорбиновой кислоты (комнатной температуры) и охлаждают в холодильнике до полного растворения ОПМЦ (около 15 мин). Сухой экстракт остролодочника растирают в ступке с половинным количеством (от массы экстракта) воды очищенной, затем порциями, тщательно перемешивая, прибавляют раствор ОПМЦ. Полученные капли представляют собой опалесцирующую жидкость светло-желтого цвета со слабым характерным запахом.

Поставленная задача реализуется также предложенным средством в виде интраназальных капель "Оксофил" - суспензией с сухим экстрактом остролодочника остролистного на эмульсионной основе. Эмульсионная основа предпочтительна для восстановления слизистой носа, после острой стадии ринита (начиная с 3 дня) способствует сглаживанию побочных эффектов, присущих масляным растворам, и в то же время обеспечивает более длительный контакт активного компонента (ПЭОО) со слизистой носа. Кроме того, множественная эмульсия имеет гидрофильные свойства и обладает небольшой осмотической активностью, легко смешиваясь со слизью, способствуя ее удалению. Таким образом, для лечения хронических ринитов и восстановления слизистой носа нами предложена суспензия на эмульсионной основе при следующем сочетании компонентов, вес.%:
Экстракт остролодочника остролистного сухой - 0,01-0,1
Масло персиковое - 5,0-15,0
Эмульгатор Т-2 - 0,5-5,0
Препарат ОС-20 - 0,5-5,0
Пропиленгликоль - 0,5-5,0
Сорбиновая кислота - 0,01-0,05
Вода очищенная - До 100,0
Эмульгатор Т-2 сплавляют на водяной бане при около 70oС с маслом персиковым. В воде очищенной растворяют при нагревании сорбиновую кислоту. Препарат ОС-20 при нагревании на водяной бане смешивают с пропиленгликолем. Экстракт растирают в ступке с половинным количеством (от массы экстракта) раствора сорбиновой кислоты, затем порциями добавляют остальной раствор, тщательно перемешивая. На мешалке РТ-2 (3000 об/мин) смешивают сплав эмульгатора Т-2 с маслом, далее приливают смесь ОС-20 и пропиленгликоля. На мешалке типа "Ультратурракс" (9000 об/мин) гомогенизируют смесь эмульгаторов и масла, порциями приливают раствор сорбиновой кислоты с экстрактом. Перемешивание осуществляют в течение 10-15 мин. Готовый препарат представляет собой жидкость белого цвета со слабым характерным запахом.

Исследования по подбору оптимальной концентрации экстракта в каплях проводились в опытах "in vivo" путем постановки серии экспериментов, позволяющих определить влияние ПЭОО в различных концентрациях на слизистую оболочку носа (по разработанному нами методу оценки противовоспалительной активности назальных препаратов на модели острого катарального ринита). Опыты проводили на 40 нелинейных крысах самцах массой тела 160-180 г. Были проведены гистологические исследования слизистой оболочки носа и головного мозга животных, получавших лечение каплями с ПЭОО в концентрациях 0,01, 0,05, 0,1, 0,5 и 1%. Водные растворы ПЭОО вводили интраназально по 2 капли 2 раза в день. Первую инстилляцию производили через 2 ч после развития формалинового отека. Забор гистологического материала производили на 1-, 7- и 12-е сутки. Результаты представлены на фиг.1. В результате сравнения эффективности (уменьшение отека, количества экссудата) и выраженности побочных эффектов (гиперемии, геморрагии) от применения ПЭОО в различных концентрациях для дальнейших фармакологических исследований была выбрана усредненная и наиболее показательная концентрация 0,05%, при применении которой уже на 5-7-е сутки лечения признаки острого воспаления были минимальны, а к концу срока наблюдения полностью отсутствовали.

Сравнительные исследования различных лекарственных форм для подбора оптимальной лекарственной формы проводили с таким же содержанием экстракта остролодочника.

Оценку противовоспалительной активности проводили на модели острого катарального ринита с использованием гистологических методов. На слизистую оболочку носа крыс через 2 ч после развития формалинового отека наносили препарат в исследуемых лекарственных формах. Гистологический материал забирали через одну неделю после начала лечения. Результаты представлены в табл. 1. Установлено, что суспензии на эмульсионной основе N1 и гидрофильной основе эффективны для лечения острого ринита, т.к. при их применении признаки воспаления практически отсутствовали.

Влияние различных лекарственных форм на транспортную функцию реснитчатого эпителия слизистой оболочки носа проводили на 20 кроликах массой тела 2,5-3,0 кг. Рассчитывали коэффициент ускорения движения ресничек мерцательного эпителия слизистой оболочки носа К по формуле
K = tо/tп,
где to - исходное время перемещения индикаторной смеси по слизистой оболочке носа к глотке;
tп - время перемещения индикаторной смеси по слизистой оболочке носа к глотке после нанесения исследуемого препарата.

Лекарственные формы наносили на неповрежденную слизистую оболочку (табл. 2), а также на слизистую оболочку после формалинового отека. В последнем случае К определяли после нанесения препарата, а также через три дня после лечения (фиг.2).

Эффективность препаратов оценивали по следующим показателям: влияние на течение острого катарального ринита; на транспортную функцию ресничек мерцательного эпителия слизистой оболочки носа; на некоторые показатели иммунитета; на противоаллергическую, интерфероногенную и противовирусную активность.

Влияние препаратов на течение острого катарального ринита определяли с использованием гистологических методов. В опыте использовали 40 нелинейных крыс самцов массой тела 160-180 г. Исследования осуществляли по разработанной методике оценки противовоспалительной активности интраназальных препаратов. На слизистую оболочку носа крыс через 2 часа после развития формалинового отека наносили по 2 капли исследуемых препаратов. Инстилляцию капель производили 2 раза в день в течение двух недель. В качестве препаратов сравнения использовали "Пиносол" и "Санорин". Для гистологических исследований материал забирали через одну и две недели от начала лечения.

У животных с отеком, которые получали плацебо, через одну неделю после начала лечения в полости носа наблюдали незначительное количество экссудата (слизисто-белкового, с примесью слущенного эпителия и небольшого количества лейкоцитов). Слизистая оболочка была гиперемирована, просветы желез умеренно расширены, имелись признаки повышенной секреции. Мерцательный эпителий местами был слущен, с признаками вакуолярной дистрофии и некробиоза, содержал группы гипертрофированных бокаловидных клеток, растянутых слизью. Инфильтрация лейкоцитами незначительна, однако в некоторых участках слизистой имелись скопления полиморфно-ядерных клеток.

У животных с отеком, которые получали "Санорин", через одну неделю в полости носа имелось небольшое количество слизи с примесью слущенных эпителиальных клеток. Просветы желез узкие, эпителий желез высокий. Гиперемия и отек отсутствовали, так же как и инфильтрация лейкоцитами. Мерцательный эпителий с признаками вакуолярной дистрофии, в отдельных участках слущен. В пласте эпителия обнаружены разрозненные группы гипертрофированных бокаловидных клеток, растянутых слизью. Таким образом, остаточные признаки воспаления были выражены значительно меньше, чем в предыдущей группе.

У животных с отеком, получавших "Пиносол", через одну неделю в полости носа наблюдалось небольшое количество слизи с примесью слущенных эпителиальных клеток. Слизистая была умеренно гиперемирована. Просветы желез узкие или умеренно расширенные. Мерцательный эпителий местами с признаками вакуолярной дистрофии, в отдельных участках - группы гипертрофированных бокаловидных клеток. Инфильтрация лейкоцитами отсутствовала, имелись остаточные явления острого воспаления.

У животных с отеком, получавших капли "Оксофил" на гидрофильной основе, через одну неделю в полости носа наблюдалось немного слизи и слущенных эпителиальных клеток. Отек, гиперемия и инфильтрация лейкоцитами слизистой не были отмечены. Просветы желез узкие. В пласте мерцательного эпителия иногда встречались группы гипертрофированных бокаловидных клеток, а также эпителиоциты с признаками вакуолярной дистрофии. При применении капель "Оксофил" на эмульсионной основе через одну неделю в полости носа наблюдалось небольшое количество слизи. Отек, гиперемия и инфильтрация лейкоцитами не были отмечены. Таким образом, как и в предыдущем случае, признаки воспаления практически отсутствовали.

Через две недели у животных, получавших "Санорин", в слизистой оболочке были обнаружены участки гиперемии. В полости носа содержалась слизь с небольшой примесью эритроцитов и слущенного эпителия. Концевые отделы желез были расширены, содержали секрет. Мерцательный эпителий был местами слущен, кое-где инфильтрирован лейкоцитами. Некоторые эпителиоциты проявляли признаки вакуолярной дистрофии, имелись группы гипертрофированных бокаловидных клеток. Таким образом, применение "Санорина" приводило к развитию микрогеморрагии и атрофии слизистой оболочки. Через две недели у животных, получавших "Пиносол" и капли "Оксофил" на гидрофильной и эмульсионной основах, в полости носа обнаруживалось немного слизи. При этом гиперемии, отека, инфильтрации лейкоцитами не отмечалось. Просветы желез были умеренно расширены, содержали секрет. Целостность пласта мерцательного эпителия была сохранена.

Анализ результатов показал, что лечение исследуемыми препаратами и каплями "Пиносол" эффективно и безопасно, причем в отличие от применения "Санорина" они не приводят к развитию побочных эффектов, влияние препарата "Пиносол" и капель с ПЭОО на слизистую оболочку носа сопоставимо.

Для оценки переносимости препаратов по состоянию слизистой в опыте использовали 40 нелинейных крыс самцов массой 160-180 г. Препараты вводили интраназально, по 2 капли 2 раза в день. В течение эксперимента состояние слизистой анализировали дважды (через одну и две недели). В качестве препаратов сравнения использовали "Пиносол" и "Санорин". Результаты гистологической оценки приведены в табл. 3.

В отличие от крыс, которым вводили "Пиносол" и "Санорин", у животных, получавших капли с ПЭОО на разных основах, через одну и две недели слизистая оболочка носа была без признаков отека и гиперемии. Просвет желез узкий. Мерцательный эпителий без признаков дистрофии. В полости носа - немного слизи с примесью эпителиальных клеток. Таким образом, применение капель с ПЭОО не приводило к развитию побочных эффектов (атрофических изменений в слизистой носа), которые наблюдались при использовании препаратов сравнения.

Влияние капель на транспортную функцию мерцательного эпителия слизистой оболочки носа проводили на кроликах самцах массой тела 2,5-3,0 кг. Рассчитывали коэффициент ускорения движения ресничек мерцательного эпителия слизистой оболочки носа. Исследуемые препараты в количестве 2 капель наносили как на неповрежденную слизистую оболочку носа кролика (табл. 4), так и на слизистую после отека, вызванного формалином. В последнем случае К рассчитывали после нанесения препарата, а также через три дня после начала введения препарата. Причем средние значения К после формалинового отека принимали за исходные данные. Результаты исследования представлены на фиг.3.

Т. о, все исследуемые препараты (по сравнению с контролем) способствуют увеличению значения К, а следовательно, и активности ресничек мерцательного эпителия слизистой носа кролика. Нанесение на слизистую носа формалина приводило к резкому уменьшению значений К. Санорин был эффективен практически только при однократном введении, а уже на 3-й день показатели не отличались от нелеченых животных (данные коррелируют с результатами гистологических исследований). Только при применении капель с экстрактом остролодочника на гидрофильной основе наблюдалось быстрое и полное восстановление транспортной функции мерцательного эпителия. Этот препарат действовал немного активнее, чем капли на эмульсионной основе, а те, в свою очередь, по быстроте наступления эффекта превосходили "Пиносол".

Влияние препаратов на процесс антителообразования изучали в луночной реакции гемагглютинации. Эксперимент выполнен на 30 белых беспородных крысах самцах. Животных иммунизировали эритроцитами кролика в дозе 5х106. Препарат вводили интраназально ежедневно в течение 10 дней до иммунизации и в последующие 5 суток после иммунизации крыс. Контролем служили интактные животные.

Установлено, что титр антител у контрольных животных и животных, получавших капли с ПЭОО, не отличался значительно. В результате эксперимента выявлено, что интраназальное введение капель "Оксофил" не изменяет уровень антителопродукции у крыс.

Для определения влияния исследуемых капель с экстрактом остролодочника на функциональную активность лимфоцитов использовали реакцию бластной трансформации лимфоцитов под действием митогена. Реакцию проводили в капиллярной модификации, оценивая индекс (% миграции) - соотношение длины зоны пробега лейкоцитов в присутствии и отсутствии митогена у каждого животного. Результаты представлены в табл. 5. Установлено, что введение исследуемых препаратов приводит к изменению функциональной активности лимфоцитов. Степень миграции лейкоцитов животных, получавших капли с ПЭОО, была существенно ниже, чем в контроле. Это свидетельствует о том, что препарат индуцирует выработку цитокинов в ответ на воздействие митогена, в результате чего лимфоциты превращаются в бластные формы и, соответственно, снижают свою подвижность. Аналогичные изменения индекса миграции лейкоцитов наблюдали в группе животных, получавших "Тимоген", однако угнетение подвижности клеток было выражено в большей степени. Таким образом, в результате проведенного исследования можно сделать вывод о том, что интраназальные препараты с ПЭОО оказывают умеренное стимулирующее влияние на Т-клеточный иммунный ответ. Противоаллергическое действие препаратов исследовали на модели системной анафилаксии (анафилактический шок) на 30 морских свинках, массой тела 250-270 г.

Анафилактическая реакция обычно наступала через 1-2 мин. Оценку реакции проводили по балльной системе: 0 - нет реакции, 1 - кратковременная реакция в виде почесывания, взъерошивания шерсти, 2 - четко выраженные почесывания, чихание, 3 - спастический кашель, 4 - спазм дыхательных путей, конвульсивные прыжки, судороги; животное погибает. Отмечали время возникновения и окончания аллергической реакции. Результаты реакции представлены в табл. 6.

В контрольной группе животных была получена типичная картина, характерная для данной модели /10/. В группах животных, получавших капли с экстрактом остролодочника, реакция возникала значительно позже, длительность ее была в 3-4 раза меньше, чем у контрольных животных.

Следует отметить, что у 50% животных, получавших исследуемые капли на растворе ОПМЦ, и у 55% животных, которым вводили капли на эмульсионной основе, аллергическая реакция отсутствовала.

Противовирусную активность экстракта в отношении вируса парагриппа (штамм Сендай) и вируса герпеса 1-го серотипа определяли в культуре ткани L-41 (лимфобласты человека). Препарат вводили в тканевую культуру в количествах 2,5, 1,2, 0,6, 0,3, 0,15 мг на 100 тыс. клеток выросшего пласта тканевой культуры.

Установлено, что ПЭОО был активен в отношении вируса парагриппа только в концентрациях 0,15 и 0,3 мг на 100 тыс. клеток. В этом случае активность вируса Сендай снижалась с 5,0 lg ТЦПД до 3,2 lg и 1,5 lg ТЦПД соответственно. Индекс противовирусной активности - ИПА составил (5,0 lg-3,2 lg)/5,0 lg=0,36 и (5,0 lg-1,5 lg)/5,0 lg=0,70. Экстракт остролодочника был активен в отношении вируса герпеса 1-го серотипа в концентрациях 0,15, 0,3 и 0,6 мг 100 тыс. клеток. В этом случае при внесении после индукции интерферона 4,0 lg ТЦПД вируса в опытных культурах вытитровывался вирус соответственно в концентрации 2,4, 2,0 и 1,3 lg ТЦПД, индекс противовирусной активности соответственно составил 0,40, 0,50, 0,67. При увеличении концентрации вводимого препарата (1,2 и 2,5 мг) активность вводимого вируса существенно не менялась по отношению к контролю и составила 3,6 и 4,0 lg ТЦПД с индексом противовирусной активности - 0,10 и 0. Таким образом, установлено, что экстракт остролодочника проявляет противовирусную активность в отношении вируса герпеса 1-го серотипа.

Для изучения влияния экстракта остролодочника на интерфероногенную активность использовался метод определения интерферона в крови детей путем задержки цитопатогенного действия тест-вируса в культуре ткани, выращенной на полистироловых планшетах /16/. Интерферон определяли в культуре клеток белой крови доноров после внесения препарата в дозах 7,1 и 3,5 мг на 100.000 клеток белой крови. В этом случае при дозе 7,1 мг титр выявляемого интерферона соcтавил в среднем 416 МЕ/мл через 18 часов после внесения препарата в культуру. При дозе 3,5 мг его активность была 152 МЕ/мл. Более низкие дозы препарата практически не продуцировали интерферона в лейкоцитах. Результаты проверки типа индуцируемого ПЭОО интерферона представлены в табл. 7. Установлено, что препарат стимулирует в основном интерферон гамма-типа.

В результате проведенных фармакологических исследований установлено, что влияние капель c экстрактом остролодочника на слизистую оболочку носа сопоставимо с действием препарата "Пиносол". При оценке переносимости препаратов установлено, что преимуществом капель с ПЭОО является отсутствие побочных эффектов (не развиваются атрофия и гипертрофия желез слизистой носа, как в случае использования препаратов сравнения ("Пиносол", "Санорин")). Доказано, что капли "Оксофил" способствуют быстрому и полному восстановлению транспортной функции мерцательного эпителия слизистой оболочки носа после формалинового отека. В ходе исследования по оценке иммуногенных свойств препаратов было установлено, что разрабатываемые интраназальные капли оказывают умеренное стимулирующее влияние на Т-клеточный иммунитет, индуцируют выработку цитокинов в ответ на действие митогена. Эти данные были подтверждены результатами испытаний экстракта остролодочника на интерфероногенную активность: экстракт в опытах "in vitro" стимулировал выработку гамма-интерферона. Установлено, что исследуемые капли обладают противоаллергическими свойствами, а экстракт в составе капель в опытах "in vitro" проявляет противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса.

Предварительные наблюдения в условиях оказания амбулаторной помощи показали высокую эффективность разработанного интраназального средства. При профилактическом введении препарат "Оксофил" предупреждал развитие острых ринитов у 52 пациентов, находящихся под наблюдением в период эпидемии гриппа 1999-2000 гг. С лечебной целью препарат применяли 283 добровольца, страдавших острыми респираторными заболеваниями различной этиологии. Применение препарата "Оксофил" сокращало длительность ринита. На фоне его применения выздоровление от острого ринита наступало, в среднем, на 2-3-й день. При этом не были выявлены какие-либо побочные эффекты от применения препарата.

Таким образом, выполнен весь основной объем доклинических испытаний разработанных интраназальных лекарственных форм "Оксофил", на основании которых составлен отчет для представления в Государственный Фармакологический комитет МЗ РФ. Полученные данные, а также объем выполненных исследований по оценке токсичности и специфической активности препарата позволяют рекомендовать их к использованию в клинических испытаниях на людях.

Таким образом, предложены два эффективных интраназальных препарата с экстрактом остролодочника остролистного - капли "Оксофил" - суспензия на гидрофильной основе и капли "Оксофил" - суспензия на эмульсионной основе, составы которых обеспечивают:
1. Купирование явлений острого ринита с помощью капель "Оксофил", причем их активность по ряду показателей превышает "Пиносол";
2. Комплексное применение препаратов с экстрактом остролодочника: капель на гидрофильной основе - в острой фазе (1-3 дня), капель на эмульсионной основе - начиная с 3-го дня для восстановления, приводит к полному восстановлению слизистой носа при хронических ринитах, сопровождающихся атрофией слизистой.

Источники информации
1. Бахтина С.М. К вопросу об антигипоксической активности полиэкстракта остролодочника остролистного // Матер. Всеросс. конф. "Антигипоксанты и актопротекторы". - СПб, 1994. - Вып. 1. С. 15.

2. Бахтина С.М., Лесиовская Е.Е., Саканян Е.И., Коноплева Е.В., Кабишев К.Э. Противогипоксическая и анальгезирующая активности некоторых видов остролодочника// Казанский мед. журнал. - Т. 36. - N 3. - С. 205-208.

3. Болезни уха, горла и носа (атлас под ред. проф. В.Т.Пальчуна). - М.: Медицина, 1991.

4. Дэсрид Санжай Чсамсо. "Вайдурья-онбо" (комментарий к "Джуд-Ши"). Агинское издание, XIX в. Ксилограф.

5. Ленский Е.В., Зюбр Т.Т., Ленский В.Е.// Матер. к зонал. научн.-практ. конф. оторинолар. и выездной научн. сессии МНИИ уха, горла и носа. Иркутск, 24-25 сент. 1987 г. - М., 1987. С. 63-64.

6. Лесиовская Е.Е., Молдавер Б.Л., Пастушенков Л.В., Саканян Е.И., Бахтина С. М., Кабишев К.Э. Разработка технологии дерматологической мази с применением остролодочника остролистного // Химия и технология лекарственных веществ: Матер. Всеросс. научн. конф. - СПб. - 1994. - С. 113.

7. Лесиовская Е.Е., Харламова С.М., Саканян Е.И. Об особенностях влияния полиэкстракта остролодочника остролистного на перцепцию ноцицептивного сигнала и эмоциональную окраску боли // Актуальные вопросы фарм. науки и практики: Тез. докл. научно-практ. конф., посвящ. 25-летию фарм. ф-та КМИ. - Курск. - 1991. - C.170 -171.

8. Маркова И. В. , Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология. - Л.: Медицина, 1987, 495 с.

9. Методика подбора ПАВ при приготовлении эмульсий./Сост. И.М. Перцев, Н.А. Ляпунов, Н.Ф. Малякина, С.А. Ляпунова. - Киев. - 1985. - 2 с.

10. Наркевич В. В. , Арефьева Н.А., Шишкин В.Л. // Реализация научных достижений в практ. фармации: Тез. докл. респ. научн. конф., 16-18 окт. 1991 г. - Харьков. - 1991. - С. 101.

11. Панкрушева Т.А. Экспериментально-теоретическое обоснование создания мягких лекарственных форм на полимерных основах - производных целлюлозы: Автореф. дисс. д-ра фарм. наук. - М., 1995. - 38 с.

12. Пастушенков Л. В., Лесиовская Е.Е., Фролова Н.Ю., Харламова С.М. и др. Изучение противогипоксической активности извлечений из растительного сырья // Тез. докл. межвуз. 49-й научно-практ. конф. - Пермь. - 1993. - C. 112-113.

13. Рабинович И. М. Применение полимеров в медицине. - Л.: Медицина, 1972. - 196 с.

14. Разиньков С.П., Конопля А.И., Лазарев А.И. // Соврем. методы диагностики и лечения заболеваний верхних дыхательных путей: Тез. докл. научн-практ. конф. - Курск. - 1987. - С. 69-72.

15. Саканян Е.И. Фармакогностическое исследование некоторых растений рода остролодочник - Oxytropis (DC.), применяемых в тибетской медицине: Автореф. дисс. канд.фарм.наук. Л., 1983. - 20 с.

16. Солдатов И. Б. Руководство по оториноларингологии. - М.: Медицина, 1997. - 450 с.

17. Французов Б. Л., Французова С.Б. Лекарственная терапия заболеваний уха, горла и носа. 3-е изд. - Киев: Здоровья, 1988. - 310 с.

18. Харламова С. М. К вопросу о механизме антигипоксического действия полиэкстракта остролодочника остролистного //Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Тез. докл. 2-й Всесоюзн. конф. - Гродно. -1991. - С. 253-254.

19. Харламова С. М., Лесиовская Е.Е., Саканян Е.И. О влиянии полиэкстракта остролодочника остролистного на регенеративные процессы и возможных механизмах их реализации // Тез. докл. 3-й Украинской конф. по мед. ботанике. - Киев. - 1992. - С. 140-141.

20. "Чжуд-ши" - памятник средневековой тибетской культуры./Пер. с тиб. Д.Б. Дашиева. - Новосибирск: Наука, Сиб. отд., 1988. - 349 с.

21. Bogacka E. Decongestants in treatment of nasal obstruction. // Otolaryngol. Pol., 1999. Vol. 53 3. P. 347-352.

22. Lucente F. Rhinits and nasal obstruction. // Otolaryngol. Clin. North Am. 1989. 22. P. 307-318
23. Van Ooteghem M. // Pharmazie. 1984. Vol. 39. N9. P. 621-625.

Похожие патенты RU2196597C2

название год авторы номер документа
ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ, РАНОЗАЖИВЛЯЮЩАЯ И ОБЕЗБОЛИВАЮЩАЯ МАЗЬ "ОКСОФИЛ" 1996
  • Саканян Е.И.
  • Кабишев К.Э.
  • Бахтина С.М.
  • Лесиовская Е.Е.
  • Молдавер Б.Л.
  • Блинова К.Ф.
  • Пастушенков Л.В.
  • Соловьева У.Г.
RU2132692C1
СРЕДСТВО ИНТРАНАЗАЛЬНОЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ (ВАРИАНТЫ) 2011
  • Карагулов Хусейн Гамелович
RU2470667C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУХОГО ЭКСТРАКТА ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ 1996
  • Саканян Е.И.
  • Кабишев К.Э.
  • Бахтина С.М.
  • Лесиовская Е.Е.
  • Молдавер Б.Л.
  • Блинова К.Ф.
RU2116797C1
1-ИЗОПРОПИЛ-2-ФОРМИЛ-3-АМИНОПИРАЗОЛИДИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ, АНТИПИРЕТИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2000
  • Лесиовская Е.Е.
  • Зеленин К.Н.
  • Чакчир Б.А.
  • Бежан И.П.
  • Мельникова Л.Ф.
RU2186061C2
ПРЕПАРАТ ИСЛАЦЕТ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2001
  • Лесиовская Е.Е.
  • Саканян Е.И.
  • Сафронова М.Ю.
  • Виноградова Т.И.
  • Витовская М.Л.
  • Иванова Л.А.
RU2203081C1
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН И ОЖОГОВ 1999
  • Молдавер Б.Л.
  • Кудрякова Э.А.
  • Лесиовская Е.Е.
  • Даровская Е.Н.
  • Афиногенов Г.Е.
RU2164133C2
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ СРЕДСТВО С ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМИ СВОЙСТВАМИ 1997
  • Минина С.А.
  • Астахова Т.В.
  • Мельникова Т.И.
  • Фролова Н.Ю.
  • Пастушенков Л.В.
  • Лесиовская Е.Е.
RU2140277C1
ГИПОТЕНЗИВНОЕ СРЕДСТВО 1997
  • Белозерцева Е.Г.
  • Чакчир Б.А.
  • Солод О.В.
  • Зеленин К.Н.
RU2168987C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА, ОБЛАДАЮЩЕГО АДАПТОГЕННЫМ, ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ, АНТИГИПОКСИЧЕСКИМ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 1997
  • Минина С.А.
  • Легостева А.Б.
  • Сыровежко Н.В.
  • Пастушенков Л.В.
  • Лесиовская Е.Е.
  • Петренко Е.Р.
RU2125458C1
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА 2001
  • Молдавер Б.Л.
  • Борисова О.А.
  • Александрова А.Е.
RU2185168C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 196 597 C2

Реферат патента 2003 года ИНТРАНАЗАЛЬНОЕ СРЕДСТВО "ОКСОФИЛ" ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ РИНИТОВ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

Изобретение относится к медицине и касается составов для наружного (интраназального) применения. Изобретение заключается в том, что интраназальное средство представляет собой капли с сухим экстрактом остролодочника остролистного (Oxytropis oxyphylla (Pall.) DC). Капли на гидрофильной основе предпочтительны в острой форме ринита, представляют собой суспензию экстракта на водном растворе оксиметилпропилцеллюлозы и содержат сорбиновую кислоту. Капли на эмульсионной основе предпочтительны для восстановления слизистой и при хронических ринитах, представляют собой суспензию на эмульсионной основе, включающей масло персиковое, эмульгатор Т-2, препарат ОС-20, пропиленгликоль, воду и кислоту сорбиновую. Целесообразно капли на гидрофильной и эмульсионной основах применять комплексно. Изобретение обеспечивает получение препарата нетоксичного, не имеющего побочных эффектов. 3 з.п. ф-лы, 7 табл., 3 ил.

Формула изобретения RU 2 196 597 C2

1. Интраназальное средство для лечения и профилактики ринитов различной этиологии с противовоспалительным, регенерирующим и иммунотропным действием, содержащее активные вещества растительного происхождения и основу, отличающееся тем, что в качестве активного компонента содержит сухой экстракт остролодочника остролистного Oxytropis oxyphylla (Pall. ) DC в количестве 0,01-0,1 вес. %. 2. Интраназальное средство по п. 1, отличающееся тем, что оно предпочтительно в острой фазе ринита и представляет собой суспензию сухого экстракта остролодочника остролистного Oxytropis oxyphylla (Pall. ) DC на гидрофильной основе, являющейся 0,5-5,0%-ным водным раствором оксиметилпропилцеллюлозы, и дополнительно содержит консервант - кислоту сорбиновую при следующем составе, вес. %:
Сухой экстракт остролодочника остролистного - 0,01 - 0,1
Кислота сорбиновая - 0,01 - 0,05
Оксиметилпропилцеллюлоза - 0,5 - 5,0
Вода очищенная - До 100,0
3. Интраназальное средство по п. 1, отличающееся тем, что оно предпочтительно для восстановления слизистой при хронических ринитах и представляет собой суспензию сухого экстракта остролодочника остролистного Oxytropis oxyphylla (Pall. ) DC на двойной эмульсионной основе типа вода-масло-вода, включающей масло персиковое, эмульгатор Т-2, препарат ОС-20, пропиленгликоль и воду, и дополнительно содержит консервант - кислоту сорбиновую при следующем составе, вес. %:
Экстракт остролодочника - 0,01 - 0,1
Масло персиковое - 5,0 - 15,0
Эмульгатор Т-2 - 0,5 - 5,0
Препарат ОС-20 - 0,5 - 5,0
Пропиленгликоль - 0,5 - 5,0
Сорбиновая кислота - 0,01 - 0,05
Вода очищенная - До 100,0
4. Интраназальное средство по пп. 1-3, отличающееся тем, что его лекарственная форма представляет собой капли в нос.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2003 года RU2196597C2

Регистр лекарственных средств России
Энциклопедия лекарств
ЩИТОВОЙ ДЛЯ ВОДОЕМОВ ЗАТВОР 1922
  • Гебель В.Г.
SU2000A1
Способ получения суспоэмульсии примицина 1989
  • Анна З.Сабо
  • Йожеф Гаал
  • Каталин Мармороши
  • Дьюла Шебешьен
  • Гизелла Михолич
  • Марта Ковач
SU1837870A3
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЛЯ ДЕТЕЙ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И ЖАРОПОНИЖАЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ 1998
  • Вергейчик Е.Н.
  • Компанцева Е.В.
  • Благоразумная Н.В.
  • Дуккардт Л.Н.
  • Федорова Е.П.
  • Кулешова С.А.
  • Лысенко А.А.
  • Петров А.Ю.
  • Зырянов В.А.
RU2155585C2
КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ЖИДКОЙ ЭМУЛЬСИИ ТИПА МАСЛО-В-ВОДЕ ДЛЯ НАРУЖНОГО НАНЕСЕНИЯ 1997
  • Изабелль Прель
  • Натали Вилькокс
RU2162688C2

RU 2 196 597 C2

Авторы

Лесиовская Е.Е.

Саканян Е.И.

Кабишев К.Э.

Соловьева У.Г.

Бахтина С.М.

Потехина Т.С.

Даты

2003-01-20Публикация

2001-03-05Подача