ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ СРЕДСТВО С ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМИ СВОЙСТВАМИ Российский патент 1999 года по МПК A61K35/78 

Изобретение относится к медицине и касается средств, получаемых из растительного сырья.

Известные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) включают производные разных химических групп: анилина (фенацетин, парацетамол), антраниловой кислоты (мефенамовая кислота) пиразолона (бутадион, трибузон), индола (индометацин), арилалкановых к-т (ибупрофен, напроксен), фенилуксусной к-ты (диклофенак натрий).

Однако все перечисленные препараты являются высокотоксичными, а их использование сопровождается такими характерными для НПВС побочными эффектами как нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта вплоть до язвообразования, аллергические реакции, угнетения кроветворения и функции почек [1].

Известны малотоксичные противовоспалительные препараты, получаемые из растительного сырья и содержащие сумму флавоноидов: ликвиритон, ликуразид, аллантон, флакарбин [2]. Однако они не используются для лечения хронических воспалительных заболеваний с дисбалансом иммунной системы. Их противовоспалительная активность невысока.

Известно лекарственное средство глицирам, получаемое из корня солодки и содержащее в качестве биологически активного вещества (БАВ) монозамещенную аммониевую соль глицирризиновой кислоты [2]. Препарат оказывает противовоспалительное действие, связанное со стимуляцией коры надпочечников. Это позволяет его применять в комплексной терапии воспалительных заболеваний. Однако собственно противовоспалительная активность глицирама невысока и, кроме того, препарат способен оказывать негативное влияние на функции печени и почек [3, 4].

Для успешной патогенетической коррекции хронических воспалительных заболеваний необходимы малотоксичные средства, сочетающие противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.

Задача изобретения - создать малотоксичное лекарственное средство с противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, расширить ассортимент противовоспалительных средств из растительного сырья.

Поставленная задача реализуется предлагаемым средством, которое в качестве БАВ содержит сухой спиртовый экстракт травы касатика молочно-белого в количестве не менее 0,15 мас.% и фармацевтически приемлемые носители и/или наполнители.

Трава касатика молочно-белого (Iris Lactea Pall) используется в тибетской медицине для лечения некоторых видов воспалений [5, 6]. Из этой травы выделены различные активные соединения: флавоноиды, ксантоны, фенолкарбоновые кислоты. В сырье содержится 4,38-7,40% флавоноидов, 0,54-1,05% ксантонов, 0,11-0,38% мангиферина [7].

Комплекс в виде сухого экстракта, который используют в предлагаемом средстве (ПС) получают следующим способом.

Пример
500 г измельченного сырья загружают послойно в перколятор, смачивая водным этанолом соответствующей концентрации, заливают экстрагентом и настаивают 3-5 часов. Экстракцию сырья проводят водным этанолом соответствующей концентрации со скоростью 700 мл в час до получения 5000 мл вытяжки (7 часов). Вытяжку упаривают в роторном вакуум-выпарном испарителе при температуре 45-55^oC, остат. давл. 30-40 мм рт.ст. до получения сиропообразной массы. Остаток сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре не выше 80^oC, ост. давлении 0,08 атм. до получения сухой массы (влажность не выше 5%). Получают 134,1-143,5 г сухого экстракта. При этом выход ксантонов и флавоноидов от их содержания в сырье составляет 88-93%.

Этот комплекс малотоксичен (LD₅₀=7000 мг/кг), обладает противовоспалительной, иммуномодулирующей и антигипоксической активностью.

ПС может вводиться в организм любым способом. Предпочтительным является пероральное введение.

ПС может быть приготовлено в смеси с фармацевтическими носителями и/или наполнителями обычным способом в виде различных лекарственных форм:
таблетки с покрытием или без него
капсулы
гранулы
пастилки
конфеты
сиропы
суспензии
эмульсии
Изобретение иллюстрируется примерами, (см. табл. 1 в конце описания).

Фармакологическое изучение предлагаемого средства
Изучение противовоспалительных, иммуномодулирующих и антигипоксических свойств предлагаемого средства проводилось в сравнении с наиболее мощными антифлогистиками и иммуномодуляторами: бутадионом, диклофенак-натрием, тималином, декарисом. В экспериментах использовали крыс самцов с массой тела 180-200 г и мышей линии СВА. С57 с массой тела 20-25 г. Полученные результаты представлены в табл. 2 (см. в конце описания).

Указанные виды фармакологической активности изучены в соответствии с рекомендациями Фармакологического Комитета [8].

При исследовании противовоспалительных свойств ПС оценивали антиальтеративное, антиэкссудативное, антипролиферативное, а также ранозаживляющее действие. Показано, что ПС положительно воздействуют на все фазы воспалительного процесса в той же степени, что и НПВС, однако ПС выгодно отличается тем, что при его использовании у животных не наблюдается расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта.

Параллельно проводили оценку иммунотропных свойств. Изучали влияние ПС на показатели клеточного, гуморального ответа и фагоцитоз. В экспериментах использовали крыс самцов с массой тела 180-200,0 и мышей линии СВА. С57 с массой тела 20-25,0 г. У ПС обнаружены иммуномодоулирующие свойства. ПС является поликлональным модулятором иммунной системы, что обеспечивает противовоспалительное действие препарата.

На модели адьювантного артрита у крыс показано, что ПС влияет на течение и исход иммунного воспаления. Тяжесть течения адъювантного артрита ослабевала в результате лечения животных в эффективных дозах в той же мере, что и известный антифлогистик - диклофенак натрия. Несмотря на то, что степень отечности конечностей у животных опытных групп не отличалась от таковой у животных, получавших диклофенак натрия, они сохраняли большую подвижность и функциональную активность. Развитие артрита у опытных и контрольных животных характеризовалось также резким подъемом количества лейкоцитов в периферической крови и сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Однако на фоне лечения ПС нормализации этих показателей происходила в 2 раза быстрее, чем при использовании диклофенак натрия.

Полученные данные соответствуют представлениям о роли нарушений популяционного состава и функциональной активности иммуноцитов в генезе иммунного воспаления.

Традиционная терапия ревматоидного артрита предусматривает снижение гиперреактивности Т-хелперов и повышенной секреции интерлейкинов и γ-глобулинов с помощью иммунодепрессантов, что в свою очередь приводит к развитию вторичных иммунодефицитных и аутоиммунных расстройств. Современные противовоспалительные препараты должны не угнетать иммунитет, а устранять его дисбаланс [9]. Сочетанное использование иммуностимуляторов и иммунодепрессантов позволяет успешно корригировать иммунопатологический процесс. В связи с этим наличие у ПС фракций, способных как угнетать, так и стимулировать иммунный ответ, делает его использование перспективным для лечения воспалительных заболеваний, протекающих на фоне дисбаланса иммунитета. Эффект стимуляции или угнетения иммунных реакций зависит от дозы ПС. Иммуномодуляторное действие ПС проявляется в диапазоне доз от 1/10 до 1/1000 ЛД₅₀ ПС отвечает современным требованиям к средствам фармакологической коррекции воспалительных процессов. Кроме того, у ПС обнаружены антигипоксические свойства. Учитывая триггерную роль гипоксии в развитии целого ряда заболеваний, ПС можно использовать не только для лечения, но и для предупреждения рецидивов воспалительных заболеваний. Среди всех известных противовоспалительных средств антигипоксические свойства присущи только ПС. Последнее обстоятельство ставит ПС на особое место в ряду других противовоспалительных препаратов.

Таким образом, предложенное средство:
- обеспечивает сочетание противовоспалительных, иммуномодулирующих и антигипоксических эффектов
- не токсично и безвредно
- не имеет выраженных побочных эффектов
- производство технологично и экономично
- удобно в хранении, употреблении и транспортировке
- может быть получено в виде разных лекарственных форм.

Литература
1. Н. П. Елинов, Э. Г. Громова, Д.Н.Синев. Справочник по лекарственным препаратам с рецептурой. - "Гиппократ"-1994 г.

2. М. Д. Машковский. Лекарственные средства (Пособие для врачей). М.: Медицина, 1993.

3. D. Armanini, I. Karbowiak. Clinical Endocrinology, 19(5), 609-612 (1983).

4. И. А.Муравьев, В.С.Соколов, в кн.: "Вопросы изучения и использования солодки в СССР, Москва, Ленинград (1966), с.с.5-14.

5. М. А. Носаль, И.М.Носаль. Лекарственные растения и способы их применения в народной медицине. Л., Научные центры, 1991, с.23-25.

6. В. И. Грубов. Критические заметки по таксономии и номенклатуре некоторых видов ириса. Флора СССР. Новости систематики высших растений. 1970, т. 6, с.29-37.

7. С. А. Минина. Общая характеристика гликозидов. Химическая структура; свойства и технология флавоновых гликозидов и самонинов. (текст лекций) Спб, 1992, 50 с.

8. Руководящие методические материалы по эксперимент. и клиническому изучению новых лекарственных средств.//МЗ СССР, Фармакологич. Ком., М., 1980.

9. В. М.Земсков, А.М.Земсков. Принципы дифференцированной иммунокоррекции.//Иммунология - 1996, N 3, с.4-13.

Изобретение относится к медицине и касается средств, получаемых из растительного сырья. Лекарственное средство содержит в качестве биологически активного вещества сухой спиртовый экстракт травы касатика молочно-белого в количестве не менее 0,15 мас.% и фармацевтически приемлемые носители и/или наполнители. Экстракт содержит флавоноиды, ксантоны, фенолкарбоновые кислоты. Он малотоксичен: LD₅₀ = 7000 мг/кг. Лекарственное средство может быть изготовлено в виде различных лекарственных форм: таблеток, капсул, гранул, пастилок, конфет, сиропов, суспензий, эмульсий и т.п. В отличие от известных противовоспалительных средств обладает одновременно с противовоспалительной активностью иммуномодулирующим и антигипоксическим действием, не имеет выраженных побочных эффектов. 2 табл.

Противовоспалительное средство с иммуномодулирующими свойствами, содержащее биологически активные вещества (БАВ) из растительного сырья и фармацевтически приемлемые носители и/или наполнители, отличающееся тем, что в качестве БАВ содержит сухой спиртовый экстракт травы касатика молочно-белого в количестве не менее 0,15 мас.%.