СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (6R,10R)-6,10,14-ТРИМЕТИЛПЕНТАДЕКАН-2-ОНА (ФИТОНА) Российский патент 2003 года по МПК C07C49/04 C07C45/40 

Изобретение относится к области синтеза терпеноидных кетонов, конкретно - 6,10,14-триметилпентадекан-2-она (фитона).

Фитон является ключевым синтоном для витаминов группы Е и К [В.М. Березовский, "Химия витаминов", М. Пищевая промышленность, 1973, с.223-249, 278-282]. Это природное соединение входит в состав эфирных масел, выделенных из различных видов растений [Ueyama Yoshitaka, Hashimoto Seiji, Nii Hiromichi, Furukawa Kiyoshi, "The chemical composition of the essential oil of Daphne genkwa Sieb. et Zucc", J. Essent Oil Res, 1990, 2(5), с. 247; С.А. (1991), 114, 128863y; Jia Yuanyin, Zhang Ling, Liu Jianhua, Dong Fumei, Cheng Chuange, "Chemical constituents of essential oils in Ephedra sinica Stapf and Ephedra equisentina Bge", Zhongguo Yaoxue, Zazhi, 1989, 24(7), с. 402. С.А. 1991, 114, 20978a; Sakagami Hatsuko, Iseda Junko, Fujimori Takane, Hara Yoshiki, Chihara Mitsuo, "Volatile constituents in marine green algae", Nippon Suisan Gakkaishi, 1991, 57(3), с. 527; С.А. 1991, 115, 89169а].

На основе синтезированного в рацемической форме фитона разработаны методы получения практически ценных изопреноидных спиртов - фитола и изофитола, конденсацией которых с триметилгидрохиноном получают α-токоферол (витамин Е). [О. Isler, О. Wiss, "Vitamins Hormones", 1959, 17, c.53].

Оптически активный природный 6R,10R-фитон применяют в синтезе цис-(7R, 11R)-фитола и (7R,11R)-изофитола, которые в свою очередь используют для получения (7R', 11R')-филлохинона и (4R',8R')-α-токоферола [Methods in Enzymology, vol. XVIII, Part С. Vitamins and Coenzymes. Academ. Press. New York. London, 1971, с. 492-497, 500-501].

6R,10R-фитон широко используется также в синтезе аналогов α-токоферола и витамина K₁ [Sato К., Inoue S., Momotari Т., "Preparation of α-tocopherol homolog", JP 01233276 (1989); C.A. (1990), 112, P179519 g; Moto Т., Masakazu S. , Yoshinori А. "Гидроксилилирование алифатических соединений м-хлорнадбензойной кислотой. Синтез гидроксилилированных аналогов витамина K₁". Bull. Chem. Soc. Jpn. (1985), 58, 2669].

Наиболее известные на сегодня и практически значимые методы получения рацемического фитона основываются на использовании псевдоионона (1), последовательные превращения которого в соединения 2, 3 и 4 приводят затем к гексагидрофарнезолу (5), из которого через соединения 6 и 7 синтезируют C₁₈-кетон (8) (схема 1 в конце описания) [Р. Karrer, R. Ringier. Helv. Chim. Acta (1939), 22, 610].

Более рациональным представляется синтез, согласно которому псевдоионон 1 превращается в фитон 8 путем конденсации кетона 2 с ацетиленом с последующим частичным гидрированием тройной связи ацетиленового спирта 9 в присутствии катализатора Линдлара и далее - конденсацией третичного винилового спирта 10 с ацетоуксусным эфиром, дающей кетон 11, гидрирование которого приводит к целевому соединению 8 (схема 2 в конце описания) [О. Isler, L.H. Chopard-dit-Jean, A. Winterstein, O. Wiss, "Synthesis and isolation of vitamin K₂ and isoprenologous compaunds", Helv. Chim. Acta. 1958, 41, 786; R. U. Gloor, A. Langemann, M. Kofler, С. Von Planta, G. Ryser, O. Isler, "Die Totalsynthese von Solanesol". Helv. Chim. Acta 1960, 43, 1745; М.Е. Маурит, Т.В. Смирнова, Е.А. Парфенов, И.К. Сарычев, Н.А. Преображенский, "Полный синтез 2,5,7,8-тетраметил-2-(4',8',12'-триметилтриденил)-6-оксихромана (витамина E, α-токоферола) и его производных", ДАН СССР, 1961, 140, 1330; В.И. Гунар, С.И. Завьялов, "Новый синтез фитола", ДАН CCCP, 1960, 132, 829; И.К. Сарычева, Ю.Г. Молотковский, Г.А. Воробьева, Н.А. Преображенский. ЖОХ, 1959, 29, 1123].

Описанные методы имеют ряд серьезных недостатков. Они многостадийны и основаны на труднодоступном исходном соединении - псевдоиононе, который получают из дегидролиналоола.

Описаны способы получения фитона из ненасыщенных енинов и эфиров изопреноидного строения, синтез которых осуществляется с применением металлокомплексных катализаторов на основе солей меди и палладия [G. Mignani, С. Chevalier, F. Grass, Q. Allmang, D. Morel, "Синтез новых ненасыщенных енинов, катализируемый комплексами Сu(1)". Те Lе, 1990, 31(36), 5161; G. Mignani, F. Grass, M. Aubrang, D. Morel, "Синтез новых ненасыщенных эфиров, катализируемый палладий-фосфиновыми комплексами". Те Le, 1989, 30(18), 2383]. Однако эти методы большого препаративного значения не имеют.

Оптически активный (6R,10R)-фитон или (6R,10R)-гексагидрофарнезилацетон (14) получают озонолизом фитола (13), выделенного из хлорофилла 12 растений - крапивы, люцерны, перечной мяты.

Метод получения фитола 13, например, из крапивы двудомной (urtica dioica) заключается в экстракции хлорофилла 12 ацетоном из воздушно-сухих листьев растения в составе липоидной фракции с последующим щелочным гидролизом сложноэфирных связей жирных и хлорофиллиновых кислот, приводящим к отщеплению фитола от хлорофилла. Для очистки фитола от эфирных масел, содержащихся в липоидной фракции, от остатков натриевых солей жирных и хлорофиллиновых кислот, а также от образовавшихся при щелочном омылении продуктов конденсации проводится ряд трудоемких операций: обработка неомыляемого остатка паром под вакуумом, обработка растительным маслом с последующим центрифугированием и молекулярная дистилляция при остаточном давлении ~10^-3 мм рт. ст. [А. А. Свищук, Б.Г. Савинов, "Получение фитола из хлорофилла растений". Украин. хим. журнал. 1956, ХХII, вып.4, 518]. Озонолиз выделенного таким образом фитола 13 проводят в растворе хлористого метилена, содержащем пиридин (при 0^oС), либо в метаноле (при -18^oС) (схема 3 в конце описания). [Н. Мауеr, О. Isler. "Абсолютная конфигурация натурального α-токоферола". Helv. Chim. Acta, 1963, 46, 963; Moto Tori, Masakazu Sono, Yoshinori Asakawa. Гидроксилилирование алифатических соединений м-хлорнадбензойной кислотой. Синтез гидроксилилированных аналогов витамина К₁. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1985, 58, 2660].

Недостатком данного способа является большая трудоемкость операций по гидролизу хлорофилла, выделению и очистке фитола.

Цель предлагаемого способа получения 6R,10R-фитона 14 состоит в том, чтобы избежать трудоемких стадий выделения и очистки фитола 13 из хлорофилла 12. Поставленная цель достигается путем озонолиза раствора хлорофилла, полученного экстракцией листьев растений, например крапивы двудомной (urtica dioica), ацетоном (схема 4 в конце описания).

Сущность изобретения состоит в экстракции зеленых листьев растений, например воздушно-сухих листьев крапивы, ацетоном с последующим озонолизом полученного экстракта в водном ацетоне в присутствии Ва(ОН)₂ как акцептора перекисного кислорода при комнатной температуре путем пропускания избытка (~5 мол. экв.) озонокислородной смеси в расчете на хлорофилл (содержание хлорофилла в воздушно-сухих листьях крапивы составляет ~1%). Осадок соединений бария (Ва(ОН)₂, Ва₂О₂) отфильтровывают, фильтрат упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с SiO₂, элюируя смесью (10:1) гексан-этилацетат, получают 6R,10R-фитон (9).

Изобретение поясняется следующим примером.

Из 60 г воздушно-сухих листьев крапивы двудомной (urtica dioica) экстрагируют в аппарате Сокслета ацетоном (300 мл) хлорофилл (в смеси с липоидами) до тех пор, пока сифонизирующий экстракт не потеряет темно-зеленой окраски. Экстракт упаривают, остаток (2.0 г) растворяют в 30 мл ацетона, добавляют 8.6 г Ва(ОН)₂ и 2 мл Н₂O и пропускают со скоростью ~30 л/ч озонокислородную смесь при комнатной температуре в течение 20 мин (производительность озонатора ~11 ммол/ч). Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном (~ 30 мл), ацетон упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле (20 г SiO₂, элюент - смесь (10:1) гексан-этилацетат), получая 0.12 г фитона (0.2% от веса воздушно-сухих листьев крапивы), физические константы которого совпадают с описанными в литературе: n_D ²² 1.4504 [D. McHall, P. Mamalis, J. Green, S. Mar-cinkiewicz, "Tocopherols. Part I. Synthesis of 7-Methyltocol (η-Tocopherol)", J. Chem. Soc., 1958, 1600], [α]20D

ИК-спектр ν см^-1: 1720 (С=0); Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., J, Гц): 0.82 и 0.85 (с, 12Н, СН₃(С6), СН₃(С10), СH₃(С14), Н(15)); 1.25 (м, 16Н, СН₂); 1.52 (м. 1Н, Н(6), Н(10)); 2.10 (с. 1Н, Н(1)); 2.38 (т, 2Н. (Н3)). Спектр ЯМР 13С (δ, м. д. ): 13.97, 19.46, 19.62, 21.34, 22.49, 22.57, 24.34, 24.72, 27.65, 29.62, 32.60, 32.71, 36.42, 37.17, 37.22, 37.34, 39.30, 43.98, 208.75.

Изобретение относится к области синтеза терпеноидных кетонов, а именно к усовершенствованному способу получения фитона, который может быть использован в синтезе витаминов Е и К. Способ заключается в экстракции листьев крапивы двудомной (urtica dioica) ацетоном с последующим озонолизом полученного экстракта в водном ацетоне путем пропускания в него озонокислородной смеси в присутствии гидроокиси бария. После этого осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают, а остаток хроматографируют, элюируя смесью гексан-этилацетат. Способ позволяет избежать трудоемких операций по гидролизу хлорофилла, выделению и очистке фитола. Продукт получают с выходом 20%.

Способ получения (6R, 10R)-6,10,14-триметилпентадекан-2-она (фитона), включающий озонолиз хлорофилла, полученного экстрагированием ацетоном листьев крапивы двудомной (urtica dioica), отличающийся тем, что раствор хлорофилла в водном ацетоне озонируют путем пропускания в него озонокислородной смеси, взятой в избытке по отношению к хлорофиллу, в присутствии гидроокиси бария, после чего осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают, а остаток хроматографируют, элюируя смесью гексан - этилацетат.