СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,5-ДИМЕТИЛ-2-ЭТИЛПИРИДИНА Российский патент 2003 года по МПК C07D213/09 C07D213/12 

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу получения 3,5-диметил-2-этилпиридина (1), представляющего интерес для синтеза ингибиторов коррозии и лекарственных препаратов.

3,5-Диметил-2-этилпиридин (1) может быть получен реакцией N-пропилиденпропениламина (2) с пропиленом (3) над гетерогенным катализатором состава K₂O/Al₂O₃ при 410-450^oС:

Наряду с (1) образуется изомерный 4,5-диметил-2-этилпиридин (4). Выход (1), выделенного четкой ректификацией, составляет 17% (Ю.Д.Дольская, Г.Я. Кондратьева. Каталитический синтез алкилпиридинов из 2-азарленов-1,3 и олефинов. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1970. 9. С. 2123-2124 [1].

Выход 3,5-диметил-2-этилпиридина (1) удается увеличить почти вдвое при проведении гетероциклизации другого аза-диена, а именно: N-пропилиденаллиламина (5) над катализатором Ni/Al₂O₃ (Ni-5%) при 200-400^o в атмосфере аммиака или гелия:

Из-за параллельного образования β-пиколина (6) выход (1) не превышает 26% (Ю. С. Дольская, Г.Я.Кондратьева, Б.З.Браткевич. Катализатор гетероароматизации алифатических иминосоединений. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1978. 6. С. 1446-1447 [2].

Указанные два метода, объединенные общими признаками (исходное сырье, конечный продукт, гетерогенный катализатор) имеют следующие недостатки:
1. Низкий выход целевого продукта (17 и 26%).

2. Низкая селективность реакции, что приводит к образованию трудноразделяемой смеси изомеров.

3. Труднодоступность исходных соединений (2,5) - их синтез осуществляется реакцией пропионового альдегида с аллил(или пропенил)амином.

4. Высокая температура (200-400^oС, 410-450^oС) и большие энергозатраты.

5. Необходимость использования инертного газа гелия или аммиака.

Классический метод синтеза (1) заключается в конденсации пропионового альдегида (7) с аммиаком над фосфатом кобальта Сo₃(РO₄)₂ при 350-420^oС. В результате реакции образуется смесь трех пиридиновых оснований: 3,5-диметил-2-этил- (1), 3,5-диметил-4-этил (8) и 3,4-диметилпиридинов (9) (Пат. ФРГ 1276644. Заявл. 06.10.1964, опубл. 30.04.1969 [3]):

Из-за жесткости условий, низкой селективности реакции и образования смеси продуктов этот метод представляет интерес для получения лишь смеси пиридиновых оснований.

При использовании в качестве катализатора в реакции конденсации пропионового альдегида с аммиаком вместо Сo₃(РO₄)₂ ортофосфорной кислоты выход 3,5-диметил-2-этилпиридина увеличивается до 30% (B.Adler, Ch. Burtglaff a.l. J. Prakt. Chem. 1978. 320. 6. S. 904-916 [4])

К недостаткам данного метода следует отнести низкий выход (1) и значительную продолжительность реакции (30 часов).

В патенте США 3679688 (заявл. 23.04.70., опубл. 25.07.72) [5] защищен очень сложный метод получения (1), в котором в качестве исходных реагентов используются 5 веществ: 1,4-диазабицикло[2.2.1]октан (10), концентрированный раствор NH₄ОН, этилен (при давлении 200 атм), оксид углерода (420 атм) и водород (38 атм). Процесс проводят в присутствии катализатора RhCl₃-PPh₃ при 100^oС в течение 2 ч, затем температуру повышают до 200^oС и выдерживают 2 ч.

Способ имеет следующие недостатки:
1.Использование взрывоогнеопасных этилена, водорода, оксида углерода под высоким давлением.

2. Дороговизна компонентов катализатора. Известно, что родий является одним из самых дорогостоящих металлов, он в 6 раз дороже золота. Второй компонент катализатора трифенилфосфин также является дефицитным продуктом.

3. Низкая селективность процесса.

3,5-Диметил-2-этилпиридин (1) был получен каталитическим путем из аллиламина (12) в присутствии пентакарбонила железа - Fe(CO)₅. Реакция проходит ступенчато, на первом этапе аллиламин в относительно мягких условиях (160^oС) через стадии дезаминирования с выделением аммиака и перегруппировки Коупа превращается в аза-триен (13), который при более повышенной температуре (250^oС) претерпевает дегидрирование и гетероциклизацию с образованием смеси изомерных 3,5-диметил-2-этил- (1) (основной продукт) и 3,5-диметил-4-этилпиридинов (8) с общим выходом 30% (J.Falbe, Н.Weitkamp, F.Korte. Pyridinе aus Allglamin. Tetrahedron Lett., 1965. 31. P. 2677-2679 [6]).

Недостатки метода:
1. Низкий выход 3,5-диметил-2-этилпиридина (~30%).

2. Низкая селективность реакции по целевому продукту.

3. Высокая температура (160-250^oС).

4. Токсичность Fе(СО)₅ (Вредные вещества в промышленности. Изд. Химия. М., 1977. т. 3, С. 529 [7]).

По сходству трех признаков (исходное сырье, конечный продукт и использование метода металлокомплексного катализа) данный способ получения 3,5-диметил-2-этилпиридина (1) взят нами за прототип.

Предлагается способ получения 3,5-диметил-2-этилпиридина (1), не имеющий недостатков прототипа.

Способ основан на реакции гетероциклизации аллиламина под действием нового катализатора - хлористого палладия, взятого при мольном соотношении [РdCl₂] :[аллиламин]=[0,01÷0,005]:1. Реакцию проводили при 140÷160^oС в течение 5-9 ч в отсутствие растворителя. Выход (1) составляет 69%.

Преимущества предлагаемого способа.

1. Высокий выход целевого продукта (~69%).

2. Более мягкие по сравнению с прототипом условия (140^oС).

3. Высокая селективность реакции по 3,5-диметил-2-этилпиридину (~100%).

4. Малый расход катализатора (мольное соотношение [PdCl₂]:[аллиламин]= [0,01÷0,005]:1).

Способ поясняется примерами.

Пример 1. В ампулу поместили 0,38 г (6,7 ммоль) аллиламина и 0,01 г (0,067 ммоль) PdCl₂. Запаянную ампулу нагревали при 160^oС 5 ч. Реакционную массу разогнали под вакуумом. Выделили 3,5-диметил-2-этилпиридина 0,176 г, 58,7%.

ПРИМЕР 2. В микроавтоклав (V=17cм³) поместили 1,6 г (28 ммоль) аллиламина и 0,025 г (0,14 ммоль) PdCl₂. Нагревали 9 ч при 140^oС. Реакционную массу разогнали под вакуумом. Выделили 3,5-диметил-2-этилпиридина 0,85 г, 67,5%.

ПРИМЕР 3. В микроавтоклав (V=17 см³) поместили 1,25 г (22 ммоль) аллиламина и 0,039 г (0,22 ммоль) PdCl₂. Нагревали 9 ч при 140^oС. Реакционную массу разогнали под вакуумом. Выделили 3,5-диметил-2-этилпиридина 0,685 г, 69,1%.

Структура 1 доказана данными спектроскопии: спектры ЯМР ¹Н зарегистрированы в CDCl₃ на спектрометре "Tesla BS-567 (100 МГц) внутренний стандарт TMS, спектры ЯМР ¹³С зарегистрированы в CDCl₃ на спектрометре "JEOL FX-90Q 22,5 МГц, масс-спектры зарегистрированы на хроматомасс-спектрометре "Finnigan MAT-112S" в режиме электронного удара при энергии ионизации 70 эв и температурном режиме 50-300^oС (6^oС/мин).

Спектральные характеристики 1:

Спектр ЯМР ¹³С 158,13 (С2), 129,78(С3), 137,9 (С4), 122,75 (С5), 146,55 (С6), 17,47 (С7), 18,05 (С8), 27,81 (С9), 12,59 (С10).

Спектр ЯМР ¹Н 1,18 (т, 3Н, СН₃, (10)), 2,17 (с, 6H, СH₃ (7,8)), 2,56-2,81 (м, 2Н, CH₂ (9)), 7,19 (с, 1Н, СН, (4)), 8,35 (с, 1Н, СН,(6)).

Масс спектр, m/z: 135[M]⁺ 134, 120, 107, 91, 79, 77, 65, 53, 39.

(Mahan Arthur G. A new route to trialkylpyridines J. Org. Chem, 1970, 35 11 3982-3983 [7]).

Спектр ЯМР ¹Н 1,25 (т, 3Н, СН₃ (10)), 2,23 (с, 6Н, СН₃ (7,8)), 2,76 (м, 2Н, СH₂ (9)), 7,2 (с, 1Н, СН, (4)), 8,19 (с, 1Н, СН (6)). Масс спектр (70 ev) m/z: 135 [M]⁺ 134, 120, 107, 91, 79, 77.

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу получения 3,5-диметил-2-этилпиридина, который может найти применение при синтезе ингибиторов коррозии и лекарственных препаратов. Способ основан на реакции гетероциклизации аллиламина под действием хлористого палладия в качестве катализатора при мольном соотношении [PdCl₂]:[аллиламин]=[0,01-0,005]:1. Реакцию осуществляют при 140-160^oС в течение 5-9 ч. Выход целевого продукта составляет 69%. Способ отличается от известных более высоким выходом целевого продукта, более мягкими условиями реакции и высокой селективностью процесса.

Способ получения 3,5-диметил-2-этилпиридина из аллиламина в присутствии катализатора при повышенной температуре, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют хлористый палладий (PdCl₂), взятый в мольном соотношении с аллиламином, [PdCl₂] : [аллиламин] = [0,01÷0,005] : 1 и реакцию осуществляют при 140-160^oС в течение 5-9 ч.