МОРФОЛИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ Российский патент 2003 года по МПК C07D265/30 C07D265/32 C07D279/12 C07D413/04 C07D413/06 A61K31/5377 A61P25/06 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т Т Т ТК

Описывается новое морфолиновое производное формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из группы, содержащей: (1) водород; (2) C_1-6-алкил, незамещенный или замещенный фенилом или гетероциклом, где гетероцикл выбран из группы, включающей имидазолил или триазолил, и где гетероцикл является незамещенным или замещен оксогруппой; R² и R³ обозначают каждый водород; R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, содержащей: (1) водород, (2) C_1-6-алкил, замещенный галогеном, и (3) галоген; R¹¹, R¹² и R¹³, независимо, выбраны из водорода и галогена; Х обозначает -О-; Y обозначает -О-; Z представляет собой C_1-6-алкил. Новые соединения являются антагонистами рецептора тахикинина. Также описывается фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1. 2 с. и 12 з.п. ф-лы.

1. Морфолиновое производное структурной формулы

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R¹ выбран из группы, содержащей (1) водород; (2) C_1-6-алкил, незамещенный или замещенный фенилом или гетероциклом, где гетероцикл выбран из группы, включющей имидазолил или триазолил, и где гетероцикл является незамещенным или замещен оксогруппой;
R² и R³ обозначают, каждый, водород;
R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, содержащей (1) водород, (2) C_1-6-алкил, замещенный галогеном, и (3) галоген;
R¹¹, R¹² и R¹³, независимо, выбраны из водорода и галогена;
Х обозначает -О-;
Y обозначает -О-;
Z представляет собой C_1-6-алкил. 2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой C_1-6-алкил, замещенный гетероциклом, где гетероцикл выбран из группы, включющей имидазолил или триазолил, и где гетероцикл является незамещенным или замещен оксогруппой. 3. Соединение по п.1, где R⁶, R⁷ и R⁸, независимо, выбраны из группы, содержащей (1) водород, (2) C_1-6-алкил, (3) фтор, (4) хлор, (5) бром и (6) йод; R¹¹, R¹² и R¹³, независимо, выбраны из группы, содержащей: (1) водород, (3) фтор, (4) хлор, (5) бром и (6) йод. 4. Соединение по п.1, где Z представляет собой C_1-4-алкил. 5. Соединение по п.1, где Z представляет собой -СН₃. 6. Соединение по п.1, где R¹ выбран из группы, содержащей


7. Соединение по п.1, где R¹ выбран из группы, содержащей: (1,2,4-триазоло)метил и (5-оксо-1H, 4Н-1,2,4-триазоло)метил. 8. Соединение по п.1, где R¹ выбран из группы, содержащей: (1,3-имидазоло)метил и (2-оксо-1,3-имидазоло)метил. 9. Соединение по п.1 структурной формулы

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, Y и Z указаны в п.1. 10. Соединение по п.1 структурной формулы II

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³ и Z указаны в п.1
11. Соединение по п.1 структурной формулы III

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³ и Z указаны в п.1. 12. Соединение по п.1, выбранное из группы, содержащей:
2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)морфолин;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)морфолин;
2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
2-(R)-(1-(R)-(3-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1H, 4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
2-(R)-(1-(R)-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-окco-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
2(S)-(1-(S)-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)морфолин;
2-(S)-(1-(R)-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)морфолин;
2-(S)-(1-(R)-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил))-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
2(S)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
2(S)-(1(R)-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
2-(S)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(R)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
2(R)-(1(R)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)морфолин;
2(R)-(1-(R)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
2-(R)-(1-(R)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
2-(R)-(1-(R)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин. 13. Фармацевтическая композиция для противодействия эффекту вещества Р в его рецепторном сайте или для блокады рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающего, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 14. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н, 4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин или его фармацевтически приемлемая соль.