СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ АНТРАХИНОНОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ РЕИНОВ Российский патент 2003 года по МПК C07C50/34 C07C50/38 C07C46/00 

Данное изобретение относится к новому способу получения замещенных антрахинонов из 1,4-нафтохинонов и применению продуктов, получаемых в качестве промежуточных продуктов в синтезе продуктов, проявляющих полезные терапевтические характеристики.

Получение антрахинонов, таких как хризафанол, добавлением 6-метокси-4-метилпирона к нафтохинону, такому как юглон, по реакции Дильса-Альдера, было описано М. Е. Jung et al., J.C.S. Chem. Comm., 95 (1978). Однако необходимо добавить, что по этому способу требуется несколько стадий с последующим окислением оксидом серебра для ароматизации колец и деметилированием. Более того, реакция включает использование диазометана, который обладает широко известными вредными свойствами.

В патенте GB-A-2190080 описан способ получения антрахинонов путем взаимодействия производного бутадиена с нафтохиноном в присутствии катализатора на основе переходного металла, но этот способ должен осуществляться в камере под высоким давлением.

Пути синтеза антрахинонов путем реакции циклоприсоединения Дильса-Альдера были описаны М. Petrzilka and J.I. Grayson [Synthesis, 753 (1981)]. Согласно этим авторам, реакция региоспецифического присоединения диена к хинону может быть проведена при использовании в качестве катализатора кислоты Льюиса, представляющей собой соединение BF₃•O(C₂H₅)₂.

Способ по данному изобретению позволяет получать замещенные антрахиноны, представленные общей формулой (I), ниже

из 1,4-нафтахинонов только в две стадии и с превосходным выходом.

В общей формуле (I) R представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, хлорметильную группу, группу -СОС1, группу -COOR' или группу -CH₂OR', где R' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₁ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода или ацилоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, и R₂ представляет собой атом водорода. Если необходимо, может быть проведено ацилирование для получения соединения формулы (I), где R₂ представляет собой ацетильную группу. Согласно способу по изобретению на первой стадии проводится реакция Дильса-Альдера между 1,4-нафтохиноном общей формулы (II)

в которой R₁ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода или ацилоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, и Х представляет собой атом водорода или галогена,
и ациклическим диеном общей формулы (III)
СН₂=СR-СН=СН-ОR₃ (III)
в которой R представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, хлорметильную группу, группу -СОС1, группу -COOR' или группу -CH₂OR', где R' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, и R₃ представляет собой силильную группу формулы -Si(R₄)₃, где R₄ представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
с получением смешанного 1,1a,4,4а-тетрагидроантрахинона общей формулы (IV)

в которой R, R₁ и R₃ указаны выше,
и затем проводится реакция окислительного удаления защитной группы с помощью реактива Джоунса с тетрагидроантрахиноном общей формулы (IV), с получением желаемого антрахинона, представленного общей формулой (I), показанной выше.

Реакция окислительного удаления защитной группы предпочтительно проводится путем взаимодействия смеси дихромата калия и водной серной кислоты в растворителе, таком как уксусная кислота, этиловый эфир, диметилсульфоксид или дихлорметан, в присутствии агента фазового переноса, такого как четвертичная аммонийная соль, или альтернативно кетона и предпочтительно ацетона.

В приведенной выше формуле (II), представляющей исходный нафтохинон, R₁ представляет собой гидроксильную или ацетоксигруппу и Х представляет собой предпочтительно атом водорода или атом хлора. В общей форме (III), представляющей ациклический диен, предпочтительно, чтобы R₃ представлял собой триметилсилильную группу и R представляет собой атом водорода или метильную группу.

Ациклический диен, используемый в реакции, описанной выше, может быть производным бутадиена, таким как, например, 1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиен и 3-метил-1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиен.

Предпочтительно из нафтохинов общей формулы (II) используют юглон, представленный общей формулой (II), где R₁ представляет собой гидроксильную группу, или 3-хлорюглон, представленный той же формулой, где Х представляет собой атом хлора. Юглон может быть получен, например, окислением 1,5-дигидроксинафталина в присутствии подходящего катализатора, как описано в патенте SU-1817767 или оксидом хрома по методу G. Jesaitis et al., J. Chem. Ed. , 49, 436 (1972) или окислением при помощи кислорода в присутствии катализатора на основе кобальта, такого как салкомин согласно методу Т. Wakamatsu et al., Synthetic Communications, 14, 1167 (1984).

Реакция циклоприсоединения Дильса-Альдера между 1,4-нафтохиноном общей формулы (II) и ациклическим диеном общей формулы (III) предпочтительно проводится в растворителе, который может быть выбран из углеродсодержащих растворителей и спиртов, таких как толуол, бензол или метанол. Согласно наилучшему методу осуществления изобретения реакция проводится в присутствии каталитических количеств гидрохинона. Также может быть удобно проводить реакцию в присутствии катализатора Льюиса, выбираемого, например, из хлорида цинка, хлорида железа (III) или триацетата бора.

Реакция присоединения предпочтительно проводится при комнатной температуре или при слабом нагревании при температуре между 20 и 50^oС.

Как указано выше, реакция окислительного удаления защитной группы проводится на тетрагидроантрахиноне общей формулы (IV) с помощью реактива Джонса, который позволяет одновременно провести десилилирование, окисление и ароматизацию в одну стадию с получением желаемого антрахинона, представленного общей формулой (I), с хорошим выходом. Эту реакцию можно удобно проводить при охлаждении и предпочтительно при температуре около 0^oС в подходящем растворителе в одну стадию, без необходимости выделения промежуточного продукта, в противоположность известным способам. Например, согласно известной методике (см. К. Krohn, Liebigs Ann. Chem, (1981), р. 2285-2297), хризофанол может быть получен в три стадии из нафтохинона (цит. дословно), который подвергают реакции Дильса-Альдера с получением тетрагидроантрахинона, который далее должен быть гидролизован для проведения десилилирования, и затем обработке окислителем на основе хрома, таким как хлорхромат пиридиния, проводимой для того, чтобы получить желаемый продукт в виде смеси хризофанола и изохризофанола.

Способ в соответствии с настоящим изобретением в особенности выгоден тем, что позволяет легко получать желаемый антрахинон, который является соединением, содержащим ароматические кольца, без использования соединений, таких как оксид серебра, для проведения ароматизации, в отличие от обычных реакционных схем. Более того, способ по настоящему изобретению позволяет получать замещенные антрахиноны, не содержащие изомеров, например хризофанол, с хорошим выходом, при этом уменьшая количество используемых производных хрома.

Замещенные антрахиноны, полученные по способу согласно настоящему изобретению, могут использоваться для получения реинов общей формулы (V)

в которой R₅ представляет собой ацетильную группу и R₆ представляет собой группу -CO₂R', где R' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, которые получены при осуществлении ацилирования замещенных антрахинонов общей формулы (I), с последующим, в случае необходимости, окислением и очисткой.

Данные реины используются при лечении человека и в ветеринарии в качестве активных составляющих или лекарств, в частности в качестве нестероидных противовоспалительных средств при лечении артрита и артроза.

Изобретение более подробно проиллюстрировано следующими примерами, которые не ограничивают его объем.

Пример 1
Смесь 0,4 г 5-гидрокси-1,4-нафтохинона (2,3 х 10^-3 моль) и 0,47 г 3-метил-1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиена (3,0 х 10^-3 моль) в 5 мл дихлорметана или толуола подвергают взаимодействию при комнатной температуре в атмосфере азота в 25 мл круглодонной колбе в присутствии каталитических количеств гидрохинона. Перемешивают в течение приблизительно 14 часов.

Изменения в протекании реакции контролируют путем тонкослойной хроматографии. Реакция завершается, когда юглон больше не определяется.

Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. После высаживания минимальным количеством пентана твердый остаток фильтруют и получают 728 мг смеси, содержащей 90% 8-гидрокси-3-метил-1-(триметилсилилокси)-1,la,4,4а-тетрагидро-9,10-антрахинона (1,98 х 10^-3 моль) и 10% 5-гидрокси-3-метил-1-(триметилсилилокси)-1, la, 4,4а-тетрагидро-9,10-антрахинона (0,22 х 10^-3 моль).

Продукты реакции Дильса-Альдера затем перемешивают в присутствии 8,5 мл реактива Джонса (1,67 г дихромата калия (5,68 х 10^-3 моль) + 7 мл воды + 1,3 мл концентрированной серной кислоты) в 70 мл ацетона. Реакция завершается после 15 минут при 0^oС. Избыток окислительного агента разлагают изопропанолом и затем фильтруют соли хрома на целите. Ацетон упаривают для осаждения хризофанола и изохризофанола. После фильтрации было получено 527 мг смеси, содержащей 90% хризофанола (1,87 х 10^-3 моль) и 10% изохризофанола (0,2 х 10^-3 моль), что соответствует общему выходу 90%.

Пример 2
Получение осуществляют так же, как и в примере 1, но после реакции Дильса-Альдера растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении, и кристаллизация из петролейного эфира позволяет получить 531 мг 8-гидрокси-3-метил-1-(триметилсилилокси)-1, la, 4,4а-тетрагидро-9,10-антрахинона (1,6 х 10^-3 моль), не содержащего другого изомера.

Продукт реакции Дильса-Альдера затем обрабатывают реактивом Джонса с получением после обработки 384 мг хризофанола (1,51 х 10^-3 моль), что эквивалентно общему выходу хризофанола 66%.

Пример 3
Получение осуществляют так же, как и в примере 1, но в ходе реакции Дильса-Альдера в качестве катализатора добавляют 0,1 эквивалент В(ОАс)₃, как кислоту Льюиса.

Реакции протекают сходным образом, и после перемешивания в течение ночи юглон более не определяется путем тонкослойной хроматографии.

Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. После осаждения минимальным количеством пентана твердый остаток фильтруют и получают 728 мг смеси, содержащей 95% 8-гидрокси-3-метил-1-(триметилсилилокси)-1,la,4,4а-тетрагидро-9,10-антрахинона (2,09 х 10^-3 моль) и 5% 5-гидрокси-3-метил-1-(триметилсилилокси)-1, la, 4,4а-тетрагидро-9,10-антрахинона (0,11 х 10^-3 моль).

Продукты реакции Дильса-Альдера далее обрабатывают 8,5 мл реактива Джонса с получением после обработки 527 мг смеси, содержащей 95% хризофанола (1,97 х 10^-3 моль) и 5% изохризофанола (0,10 х 10^-3 моль), что соответствует общему выходу 90%.

Пример 4
Получение осуществляют так же, как и в примере 1, но используя только 2,8 мл реактива Джонса.

После обработки получают 460 мг смеси, содержащей 90% хризофанола (1,63 х 10^-3 моль) и 10% изохризофанола (0,18 х 10^-3 моль), что соответствует общему выходу 79%.

Пример 5
Получение осуществляют так же, как и в примере 2, но используя только 2,8 мл реактива Джонса,
После обработки получают 335 мг хризофанола (1,32 х 10^-3 моль), что соответствует общему выходу хризофанола 57%.

Пример 6
Получение осуществляют так же, как и в Примере 1, но взаимодействию подвергают 0,36 г 1,4-нафтохинона (2,3 х 10^-3 моль) и 0,47 г 3-метил-1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиена (3,0 х 10^-3 моль).

После взаимодействия с реактивом Джонса и обработки получают 494 мг 1-гидрокси-3-метил-9,10-антрахинона (2,07 х 10^-3 моль), что соответствует общему выходу 90%.

Пример 7
Получение осуществляют так же, как и в примере 1, подвергая взаимодействию 0,36 г 1,4-нафтохинона (2,3 х 10^-3 моль) и 0,47 г 3-метил-1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиена (3,0 х 10^-3 моль) и используя только 2,8 мл реактива Джонса.

После взаимодействия с реактивом Джонса и обработки получают 431 мг 1-гидрокси-3-метил-9,10-антрахинона (1,81 х 10^-3 моль), что соответствует общему выходу 79%.

Пример 8
Получение осуществляют так же, как и в примере 1, но подвергая взаимодействию 0,4 г 5-гидрокси-1,4-нафтохинона (2,3 х 10^-3 моль) и 0,42 г 1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиена (3,0 х 10^-3 моль).

После взаимодействия с реактивом Джоунса и обработки, получают 498 мг смеси, содержащей 90% 1,8-дигидрокси-9,10-антрахинона (1,87 х 10^-3 моль) и 10% 1,5-дигидрокси-9,10-антрахинона (0,2 х 10^-3 моль), что соответствует общему выходу 90%.

Пример 9
Получение осуществляют так же, как и в примере 1, но добавляют на первой стадии в качестве катализатора 63 мг хлорида цинка как кислоты Льюиса.

Реакция протекает сходным образом и через 14 часов юглон более не определяется тонкослойной хроматографией.

Таким образом получают 520 мг смеси, содержащей 60% 8-гидрокси-3-метил-1-(триметилсилилокси)-1, la, 4,4а-тетаргидроантрахинона и 40% 8-гидрокси-2-метил-4-триметилсилилокси-1,la,4,4а-тетрагидроантрахинона.

Эти два изомера обрабатывают в ацетоне при перемешивании с тем же реактивом Джоунса, как и в примере 1. После удаления избытка окисляющего агента, фильтрации солей хрома и упаривания растворителя получают смесь 60% хризофанола и 40% изохризофанола с общим выходом 64%.

Пример 10 (пример для сравнения)
Смесь 0,87 г 5-гидрокси-1,4-нафтохинона и 0,94 г 3-метил-1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиена в 3 мл дихлорметана подвергают взаимодействию при комнатной температуре в 5 мл круглодонной колбе приблизительно в течение 12 часов.

Изменения в протекании реакции контролируют путем тонкослойной хроматографии. Реакция завершается, когда юглон больше не определяется.

Таким образом получают смесь, содержащую 90% 8-гидрокси-3-метил-1-(триметилсилилокси)-1, la, 4,4а-тетрагидроантрахинона и 10% 8-гидрокси-2-метил-4-(триметилсилилокси)-1,la,4,4а-тетрагидроантрахинона.

Два изомера в виде смеси десилилируют в кислой среде (1 н. НСl, 0,5 мл в 5 мл метанола) и затем окисляют и ароматизируют, используя хлорхромат пиридиния (2,36 г) в 100 мл дихлорметана, смесь перемешивают в течение около 4 часов. После добавления 2 г сульфата магния и фильтрации с последующим выпариванием растворителя при пониженном давлении, получают смесь хризофанола и изохризофанола.

Таким образом получают смесь хризофанола/изохризофанола с выходом 50%, как определено с помощью ЯМР.

Этот пример показывает, что выход заметно ниже в том случае, когда получение проводится в три стадии по обычному методу, без использования реактива Джонса.

Следует отметить, что в работе Krhon (Tetrahedron, vol. 40, pp. 3677-3694), описан способ получения 1-гидрокси-3-метил-9,10-антрахинона из 1,4-нафтохинона. Эта реакция является хорошо известной реакцией Дильса-Альдера, взаимодействием нафтохинона с 3-метил-1-триметилсилилокси-1,3-бутадиеном с последующим окислением хлорхроматом пиридиния в уксусной кислоте.

Krhon et al. также описали этот процесс с использованием производного бутадиена, которое взаимодействует с гидрокси-1,4-нафтохиноном в соответствии с реакцией Дильса-Альдера, с последующим окислением при помощи хлорхромата пиридиния, Tetrahedron Letters vol. 21, pp. 6557-3560.

Однако в способе по настоящему изобретению не используется окислитель, такой как хлорхромат пиридиния. Реакцию Дильса-Альдера также осуществляют между 1,4-нафтохиноном и ациклическим диеном с получением замещенного тетрагидроантрахинона формулы (IV), но затем осуществляют реакцию окисления/удаления защиты с использованием реагента Джонса с целью получения антрахинона формулы (I).

Хлорхромат пиридиния и реагент Джонса не являются эквивалентными, хотя оба могут использоваться в качестве окислителей.

Были проведены сравнительные испытания и обобщенные данные прилагаются (см. таблицу).

Прилагаемая таблица включает 4 графы:
Колонка 1: способ Krohn et al., как он описан.

Колонка 2: эксперимент в соответствии со способом Krhon.

Колонка 3: способ по настоящему изобретению с использованием реагента Джонса.

Колонка 4: способ по настоящему изобретению, но с использованием хлорхромата пиридиния вместо реагента Джонса.

Диен, используемый во всех испытаниях, является одним и тем же (метил-триметилсилилокси-бутадиен). В соответствии с Krhon пакибазин получают из нафтохинона.

По настоящему изобретению для получения крисофанола в качестве исходного материала используют джуглон.

Эксперимент показал, что выход в соответствии со способом Krhon составляет только 46% (вместо 70%), даже если время окисления увеличено от 5 часов до 24 часов.

В статье Krhon нет никакой информации относительно чистоты получаемого продукта, но в соответствии с экспериментом чистота составляет 64%.

При использовании хлорхромата пиридиния в способе по изобретению вместо реагента Джонса (4-я графа) выход составляет только 22% (время реакции 5 часов) и чистота составляет 30%. Таким образом, эти значения ниже, чем у Krhon.

Напротив, когда используют способ по изобретению (с реагентом Джонса), выход составляет 80%, а чистота выше, чем 99%.

Необходимо отметить, что:
- в соответствии со способом по изобретению реакция завершается через 3-5 часов, тогда как при использовании хлорхромата пиридиния степень конверсии составляет лишь 50% через 24 часа взаимодействия;
- крисофанол, полученный способом по изобретению, является чрезвычайно чистым (более чем 99%) лишь при использовании фильтрации, тогда как при использовании хлорхромата пиридиния чистота составляет только 30%, и кроме того, требуется проведение двух фильтраций на двуокиси кремния с последующей кристаллизацией.

Изобретение относится к новому способу получения замещенных антрахинонов, представленных общей формулой (I)

в которой R означает Н или линейный или разветвленный алкил с от 1 до 5 атомами углерода, R₁ означает ОН или ацилоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, и R₂ означает Н, путем реакции Дильса-Альдера между 1,4-нафтахиноном общей формулы (II)

в которой R₁ указан выше, и Х представляет Н или хлор, с ациклическим диеном общей формулы (III) CH₂ = CR-СН=СН-OR₃ (III), в которой R указан выше, и R₃ означает группу формулы -Si(R₄)₃, где R₄ означает линейную или разветвленную С₁-С₅ алкильную группу, в присутствии каталитических количеств гидрохинона с получением замещенного тетрагидроантрахинона общей формулы IV

где R, R₁, R₃ указаны выше, с последующей реакцией окислительного удаления защитной группы с помощью реактива Джонса с получением замещенного антрахинона общей формулы (I). Способ обеспечивает получение соединений (I) с выходом 90% и выше. 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения замещенных антрахинонов, представленных общей формулой (I)

в которой R представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
R₁ представляет собой гидрокси или ацилоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
R₂ представляет собой атом водорода,
отличающийся тем, что осуществляют реакцию Дильса-Альдера между 1,4-нафтохиноном общей формулы (II)

где R₁ указан выше;
X представляет собой атом водорода или атом хлора,
и ациклическим диеном общей формулы (III)
СН₂=СR-СН=СН-ОR₃ (III)
где R указан выше;
R₃ представляет собой силильную группу формулы -Si(R₄)₃, где R₄ представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
в присутствии каталитического количества гидрохинона с получением замещенного тетрагидроантрахинона общей формулы (IV)

где R, R₁ и R₃ указаны выше,
и затем осуществляют реакцию окислительного удаления защитной группы у полученного тетрагидроантрахинона общей формулы (IV), используя реактив Джонса, с получением антрахинона общей формулы (I). 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют в присутствии кислоты Льюиса. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что кислота Льюиса выбрана из хлорида цинка и триацетата бора. 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что R представляет собой атом водорода или метильную группу и R₃ представляет собой триметилсилильную группу. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что диен формулы (III) представляет собой 1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиен или 3-метил-1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиен. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что нафтохинон общей формулы (II) представляет собой юглон или 3-хлорюглон. 7. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что реакция окислительного удаления защитной группы у тетрагидроантрахинона формулы (IV) проводится с помощью смеси на основе дихромата калия и серной кислоты. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что реакция окислительного удаления защитной группы проводится в растворителе, выбранном из уксусной кислоты, этилового эфира, диметилсульфоксида, дихлорметана или кетона.