ПРОТИВОМИКРОБНОЕ СРЕДСТВО ТАРИФЕРИД Российский патент 2003 года по МПК A61K9/20 A61K31/538 A61P31/00 

Изобретение относится к области медицины и касается создания средства противомикробного действия на основе офлоксацина.

Известны таблетки (патент US 4639458, 1987 г. ), полученные прямым прессованием, содержащие в качестве антибактериального агента негидрированную хинолинкарбоновую кислоту, а также отмечается возможность использования офлоксацина.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является патент ЕР 855183, 1998 г., в котором описаны антибактериальные препараты - производные хинолина.

Задачей настоящего изобретения является создание лекарственного средства на основе офлоксацина в виде таблеток, покрытых оболочкой, с хорошей всасываемостью в желудочно-кишечном тракте благодаря качественному и количественному подбору компонентов.

Для решения поставленной задачи предложено противомикробное средство, названное Тариферид в виде таблеток, покрытых оболочкой, содержащее действующее вещество офлоксацин и вспомогательные вещества лактозу, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлозу или метилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия или кросповидон и магния стеарат при их соотношении, мас.%:
Офлоксацин - 35-70
Крахмал кукурузный - 6-15
Гидроксипропилцеллюлоза или метилцеллюлоза - 2-4
Кроскармеллоза натрия или кросповидон - 1-3
Магния стеарат - 0,5-2,0
Лактоза - Остальное
Таблетки покрыты оболочкой, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, триацетин или полиэтиленгликоль 6000, красящую суспензию "Белое озеро" при их соотношении, мас.%:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 35-65
Триацетин или Полиэтиленгликоль 6000 - 6-12
Красящая суспензия "Белое озеро" - 30-56.

Конкретный пример осуществления изобретения.

Действующим началом лекарственного препарата Тариферид является офлоксацин(+-)-9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинид)-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-dе]-1,4 бензоксазин-6-карбоновая кислота.

Пример конкретного осуществления изобретения.

Препарат содержит, г:
Офлоксацин (в пересчете на активное вещество) - 0,20
Лактоза - 0,12
Крахмал кукурузный - 0,0339
Крокармеллоза натрия - 0,0078
Гидроксипропилцеллюлоза - 0,0114
Магния стеарат - 0,0078
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,0049
Триацетин - 0,0008
Красящая суспензия "Белое озеро" - 0,0043
Краткая технология получения препарата заключается в следующем. Офлоксацин и вспомогательные вещества просеивают через сито, смешивают, гранулируют. Полученный гранулят сушат, опудривают и таблетируют. Таблетки покрывают оболочкой в дражировальном котле или установке с псевдоожиженным слоем.

Действующим веществом Тариферида является антибиотик офлоксацин.

Офлоксацин обладает широким антибактериальным спектром действия. Влияет преимущественно на грамотрицательные бактерии. Эффективен в отношении микроорганизмов, устойчивых к большинству антибиотиков и сульфаниламидам. Оказывает бактерицидное действие. Применяется при инфекциях дыхательных путей, уха, горла, носа, кожи, почек. Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (биодоступность свыше 95%). Максимальная концентрация в крови достигается в течение 30-60 минут. Период полувыведения 6-7 часов. Практически не метаболизируется. 75-90% выводится с мочой. Даже после однократного приема обнаруживается в моче в течение 20-24 часов.

Были проведены клинические испытания препарата Тариферид, таблетки покрытые оболочкой по 200 мг и препарата сравнения Таривид, таблетки покрытые оболочкой по 200 мг фирмы "Хехст Мэрион Руссель Лтд", Индия, серия-020020, дата выпуска 11.00, срок годности до 10.03, регистрационный номер 008163, дата регистрации 14.02.97.

Исследования проведены на 18 здоровых испытуемых: 6 мужчин и 12 женщин в возрасте 18-45 лет.

Прием препаратов осуществлялся per os в 9 часов утра в дозе 200 мг (1 таблетка одного из исследуемых препаратов. Забор крови осуществлялся из кубитальной вены в количестве 5 мл в стеклянные пробирки до приема препарата и спустя 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 4; 6; 8; 10; 12; и 24 часа после приема препарата.

К 1 мл плазмы добавляли 500 мкл фосфатного буфера и 5 мл хлороформа, встряхивали в течение 15 минут. Затем пробы центрифугировали 10 минут при 3000 об/мин. Органический слой количественно переносили в чистые пробирки и добавляли 200 мкл 0,1М раствора гидроксида натрия. Пробы перемешивали на "vortex" 1 минуту, центрифугировали 5 минут при 3000 об/мин и 100 мкл водной фазы вводили в колонку хроматографа.

Анализ проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе "Shimadzi" с флюориметрическим детектором "Kratos" при λ_ex 282 нм. Использовалась обращенно-фазная хроматографическая колонка: Zorbax ODS 4,6 мм•15 см. Элюирование проводили мобильной фазой состава: ацетонитрил - 0,01 М фосфатный буфер с рН 2,7 (13:87). Мобильную фазу перед использованием дегазировали под вакуумом. Скорость элюирования составляла 1,4 мл/мин.

Хроматографичекие характеристики приведенной методики количественного определения офлоксацина в плазме крови представлены в таблице 1.

Количественное определение проводили методом калибровки по площади пиков с использованием интегратора "Schimadzu". Калибровочная зависимость носила линейный характер в диапазоне концентраций 0,1-5 мкг/мл. Калибровочный график описывался линейным уравнением вида: у=а+b•х, где у - концентрация препарата в плазме крови (мкг/мл); а=0,11858; b=0,00000274; х - площадь хроматографического пика препарата. Коэффициент регрессии r=0,9943.

Фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью программы Kinetica^ТМ2000 модельно-независимым методом. Рассчитывались следующие параметры:
максимальная концентрация C_max - максимальное значение из измеренных;
время ее достижения Т_mах - время, при котором измерялась максимальная концентрация;
площадь фармакокинетической кривой - в пределах длительности наблюдения (AUC_0-t) рассчитывали методом трапеций, a (AUC_0-∞) - путем экстраполяции данных до бесконечности, AUC_0-∞ = AUC_0-t+C_τ/k_el, где C_τ и k_el - paсчетные значения концентрации лекарственного средства в последней пробе и константы элиминации, полученные с использованием метода линейной регрессии;
период полувыведения Т 1/2-0,693/ k_el;
отношение Cmax/AUC_0-∞- по индивидуальным значениям для испытуемого препарата и препарата сравнения (как характеристику скорости всасывания).

Рассчитывали относительную (f) и максимальную (f') степени всасывания препарата Тариферид по сравнению с препаратом Таривид:
(f)- = AUC_0-∞(Tариферид)AUC_0-∞(Tаривид)
(f') = С_mах(Тариферид)/С_mах(Таривид)
Полученные экспериментальные данные были подвержены статистической обработке с помощью пакета Systatw 5 для персонального компьютера. Рассчитывались статистические параметры: среднеарифметическое (Mean), среднегеометрическое (Geom Mean), стандартное отклонение среднего результата (SD), стандартная ошибка (SE), коэффициент вариации (CV), медиана (Median). Достоверность различий оценивали с помощью программы ANOVA при доверительной вероятности 90% после логарифмических преобразований значений фармакокинетических параметров.

Динамика концентрации офлоксацина в плазме крови здоровых добровольцев после однократного приема 200 мг (1 таблетка) препаратов Тариферид и Таривид представлена в таблицах 2 и 3, профили индивидуальных фармакокинетических кривых представлены на фиг.1-2, а усредненные фармакокинетические кривые на фиг.3 и 4.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что средние значения концентрации офлоксацина в плазме крови добровольцев для каждого момента времени статистически достоверно не различаются для исследуемых препаратов.

При анализе усредненных фармакокинетических кривых препаратов Тариферид и Таривид видно, что они практически совпадают. После приема как препарата сравнения, так и испытуемого препарата офлоксацин быстро всасывался в системный кроветок из желудочно-кишечного тракта, достигая максимального уровня к 1,5 часам (2,14±0,16 и 2,04±0,13 мкг/мл соответственно). Коэффициент вариации индивидуальных значений составлял от 31 до 93%.

Результаты расчетов фармакокинетических параметров препаратов Тариферид и Таривид приведены в таблицах 4 и 5 и на фиг.5-8. Как видно из приведенных кривых, значения всех рассчитанных параметров статистически достоверно не различаются, при этом максимальная концентрация С_mах для Тариферида составила 2,30±0,17 мкг/мл, а для Таривида - 2,40±0,14 мкг/мл; время ее достижения Т_mах 1,3±0,1 и 1,2±0,1 часа; площадь под фармакокинетической кривой AUC_0-∞ - 16,45±1,29 и 17,23±1,17 мкг•ч/мл, период полувыведения Т1/2 - 7,6±0,6 и 7,9±0,6 часа соответственно. При анализе индивидуальных фармакокинетических параметров обращает на себя внимание умеренный разброс (CV до 33%).

Из приведенных данных видно, что значения относительной биодоступности препарата Тариферид по отношению к препарату Таривид колеблются в диапазоне 0,58-1,19. Обращает на себя внимание умеренный разброс индивидуальных значений относительной степени всасывания (CV= 17%). Среднее значение относительной биодоступности препарата Тариферид по отношению к препарату Таривид составляет 0,97±0,03.

Среднее значение максимальной степени всасывания препарата Тариферид по отношению к препарату Таривид составляет 0,96±0,04, а индивидуальные значения колеблются в интервале 0,62-1,18. Имеет место умеренный индивидуальный разброс значений максимальной степени всасывания (CV=18%).

Значения отношений максимальной концентрации к площади под фармакокинетической кривой C_max/AUC_0-∞ для препаратов Тариферид и Таривид статистически достоверно не различаются и составляют в среднем 0,143±0,009 и 0,145±0,008 соответственно, а индивидуальный разброс значений умеренный (CV до 26%).

Рассчитанные границы 90% интервала не выходят за допустимые и составляют 0,90-1,04 для f и 0,89-1,03 для f'. Данный интервал симметричен относительно точки эквивалентности (единица).

Таким образом, не выявлено статистически достоверных различий в процессах всасывания, распределения и элиминация препаратов Тариферид и Тарифид, а также в их относительной биодоступности.

Изобретение относится к медицине. Средство выполнено в виде таблетки, покрытой оболочкой. Ядро включает офлоксацин, лактозу, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлозу или метилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия или кросповидон и магния стеарат, а оболочка содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, триацетин или полиэтиленгликоль 6000 и красящую суспензию "Белое озеро". Средство обеспечивает хорошую всасываемость в желудочно-кишечный тракт, малотоксично и по лечебному действию не уступает зарубежным аналогам. 6 табл., 8 ил.

Противомикробное средство, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде таблетки, покрытой оболочкой, при этом ядро включает офлоксацин и вспомогательные вещества лактозу, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлозу или метилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия или кросповидон и магния стеарат при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Офлоксацин - 35-70
Крахмал кукурузный - 6-15
Гидроксипропилцеллюлоза или метилцеллюлоза - 2-4
Кроскармеллоза натрия или кросповидон - 1-3
Магния стеарат - 0,5-2,5
Лактоза - Остальное
а оболочка включает гидроксипропилметилцеллюлозу, триацетин или полиэтиленгликоль 6000 и красящую суспензию "Белое озеро" при их соотношении, мас. %:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 35-65
Триацетин или Полиэтиленгликоль 6000 - 6-12
Красящая суспензия "Белое озеро" - 30-56о