ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ИЗОНИАЗИДА, ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ СРЕДСТВО, ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ ПРЕПАРАТ И СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/455 A61K31/4184 A61K47/12 A61K47/34 A61K9/22 A61J3/10 A61P31/06 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической технологии и касается препарата для лечения туберкулеза на основе изониазида.

Одним из основных препаратов противотуберкулезного действия для лечения практически всех форм туберкулеза, являются изониазид, который обладает высокой бактериостатической активностью. Изониазид относится к препаратам I ряда, Однако, препарат изониазид имеет ряд нежелательных побочных действий. [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва, Изд-во «Медицина», 1993 г., с. 367.]

Известно, что при применении противотуберкулезного лекарственного препарата изониазида в медицинской практике, у больных могут наблюдаться головная боль, головокружение, тошнота, рвота, в некоторых случаях возникает периферический неврит, изредка у больных появляется лекарственный гепатит. Кроме того, при применении изониазида в организме у больных довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза к препарату [Энциклопедия лекарств, Москва, Изд-во РЛС (регистр лекарственных средств России), 2001 г., с.126, 279, 342].

Для снижения развития устойчивости микобактерий туберкулеза к изониазиду, последний применяют одновременно с другими противотуберкулезными препаратами. В настоящее время появились комбинированные лекарственные формы включающие два или три противотуберкулезных препарата (пат. РФ №2195937, 2182483, 2209067, 2146130; пат. США №5104875, 4005207; пат. ФРГ №2026935, 3911263, 3943551).

Так, фирма «Акрихин» (Россия) выпускает препараты фтизоэтам и фтизопирам, которые включают два противотуберкулезных препарата: изониазид и этамбутол, и изониазид и пиразинамид соответственно.

За рубежом также выпускают комбинированные препараты, так фирма "Wyeth-Whitehall Export" (Швейцария) производит тройной препарат майрин (myrin), состоящий из лекарственных веществ изониазида, этамбутола и рифампицина (0,30 г, 0,075 г и 0,150 г соответственно). Фирма "GlaxoSmithKline" (Великобритания) предлагает комбинированные препарат зукокс, в состав которых входят рифампицин и изониазид (0,450 г и 0,300 г соответственно), причем пиразинамид и этамбутол отдельно прилагаются в виде дополнительных таблеток. Индийская фирма "Ipca Laboratories Ltd" выпускает два комбинированных препарата рифакомб и рифакомб плюс, включающие в состав лекарственной формы два лекарственных вещества рифампицин и изониазид (0,150 г и 0,100 г соответственно), и пиридоксин (0,010 г) или пиразинамид (0,500 г) соответственно.

Однако все перечисленные комбинированные препараты, сохраняют нежелательные побочные действия, присущие их отдельным компонентам. Препараты включающие изониазид в комбинации с рифампицином или этамбутолом, по прежнему, сохраняют свое нежелательное токсическое действие: тошнота, рвота, периферический неврит, гепатит и др.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому составу относится фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезной активностью, содержащий изониазид и целевые добавки, в качестве которых используют полимерный носитель такой, как крахмал и стеариновую кислоту или ее производное (пат. РФ №2146130).

Недостатком данного состава является низкое антибактериальное и бактерицидное действие.

Целью изобретения является создание комбинированного препарата, включающего изониазид, обладающего пониженной токсичностью и высоким антибактериальным и бактерицидным действием, т.е. снизить токсичность и побочные действия биологически активного соединения, обеспечив максимальный терапевтический эффект при минимальных побочных действиях.

Указанная цель достигается путем разработки противотуберкулезной композиции, содержащей в качестве активных компонентов изониазид и дибазол и вспомогательные вещества. Эта цель достигается путем разработки. фармацевтического состава и технологии получения лекарственной формы включающей биологически активные соединения изониазид и дибазол и целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид 40-84 Дибазол 14-20 Целевые добавки остальное до 100.

В соответствии с изобретением описывается противотуберкулезная композиция на основе изониазида, включающая вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в состав композиции входит дибазол при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид 40-85 Дибазол 14-40 Вспомогательные   Вещества до 100.

Описывается также противотуберкулезная композиция на основе изониазида и дибазола, включающая вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что в состав композиции входит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля.

Описывается противотуберкулезное средство, содержащее изониазид, дибазол, полимерный носитель и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве полимерного носителя оно содержит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля и в качестве вспомогательного оно содержит стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид 40-85 Дибазол 14-20 Полимерный носитель 16-40 Стеарат кальция 0,05-0,8.

В соответствии с изобретением описывается также противотуберкулезный препарат в виде таблетки, содержащей изониазид, дибазол, полимерный носитель и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что в качестве полимерного носителя он содержит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля и в качестве вспомогательного вещества он содержит стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид 40-85 Дибазол 14-20 Полимерный носитель 16-40 Стеарат кальция 0,05-0,8

Описывается способ получения противотуберкулезного препарата, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов, грануляции, сушки и таблетирования полученной смеси.

Описывается способ получения противотуберкулезного препарата, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов, брикетирования, размалывания брикетов и таблетирования полученного гранулята.

Описывается способ получения противотуберкулезного препарата, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов и прямого прессования смеси

В соответствии с изобретением активной субстанцией в описываемом препарате является изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты):

Изониазид известен в качестве противотуберкулезного средства.

В состав препарата входит также дибазол (2-бензил-бензимидазол гидрохлорид):

Как было сказано выше, при применении противотуберкулезного лекарственного препарата изониазида в медицинской практике, у больных могут наблюдаться нежелательные побочные явления. Лекарственное вещество дибазол [Машковский М.Д. Лекарственные средства, Изд-во «Медицина», Москва, 1993 г., с.517.], которое взято в композиции с изониазидом, уменьшает вероятность появления периферического неврита, гепатита, рвотного эффекта. Дибазол, кроме того, обладая иммуностимулирующей активностью, увеличивает противомикробное действие изониазида.

Для улучшения текучести таблетируемых смесей и уменьшения прилипания таблеток к прессующим поверхностям к смеси добавляют тальк, стеарат кальция, аэросил или другие приемлемые скользящие.

В качестве целевых добавок можно использовать такие вспомогательные вещества, как например, лактозу, кукурузный крахмал, ацетилцеллюлозу, этилцеллюлозу, сшитую полиакриловую кислоту, полиэтиленгликоль и др. приемлемые соединения.

В качестве вспомогательных веществ выбран интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля, который не растворим в кислой среде, а образующаяся на таблетке полупроницаемая гелеобразная полимерная пленка обеспечивает постепенное дозированное высвобождение лекарственных компонентов. При помещении таблетки в среду кишечника, полимер набухает и медленно растворяется с постепенным высвобождением лекарственных соединений [Н.И. Быстрова, В.А. Кеменова, А.П. Чепурная, И.М. Паписов, В.А. Кабанов // Полимерный носитель для биологически активных соединений. Авт.свид. N 895036, 1981; Махарадзе, В.А. Кеменова, А.П. Чепурная, Л.М. Меликянц. Н.И. Аксенова и др. // Лекарственная композиция пролонгированного действия на основе хинидина сульфата - Авт.заявка N4483591, 1988 г; Чучалин, Б.И. Шмушкович, В.А. Кеменова, А.П. Чепурная, Л.М. Меликянц, А.В. Харенко и др. // Лекарственная композиция на основе теофиллина и способ ее получения.- Авт.заявка N4396525, 1988].

Таким образом, интерполимерный комплекс, обеспечивает длительное симбатное высвобождение в желудочно-кишечный тракт как изониазида, так и дибазола.

Модельные таблетки были изготовлены путем прямого прессования (давление выдерживали Р=25 атм) предварительно дозированных, измельченных и перемешенных порошков изониазида, дибазола и целевых добавок. Диаметр таблеток подобран в соответствии с отраслевым стандартом, в зависимости от массы таблеток.

Исследования кинетики высвобождения изониазида и дибазола из таблеток проводили методом "Вращающейся корзинки" фирмы Sotax AT6" (Швейцария) в условиях, моделирующих желудочно-кишечный тракт in vitro: термостатирование (t=37°C), скорость вращения "корзинки" - 100 об/мин, первые два часа при рН 1,16 (кислая среда желудка), остальное время при рН 7,5 (среда кишечника), ионную силу растворов поддерживали равной ионной силе физиологического раствора I=0,15, используя буферные смеси, объем буфера составлял 800 мл. Данные оптической плотности растворов изониазида и дибазола получали на УФ-спектрофотометре фирмы "Shimadzu" (Япония).

Результаты испытаний in vitro в среде имитирующей желудочно-кишечный тракт таблеток с различным количеством интерполимерного комплекса, изониазида и дибазола сведены в Таблицы 1-9.

Из таблиц по высвобождению изониазида и дибазола, видно что при увеличении количества полимерного носителя в составе лекарственной формы скорость высвобождения лекарственных веществ в кислой среде падает и достигает наименьшего значения при составе с наибольшим количеством интерполимерного комплекса (при постоянном содержания остальных компонентов). Известно, что интерполимерноый комплекс не растворим в кислой среде желудка, образующаяся при этом полупроницаемая пленка на матричной таблетке дозирует диффузию лекарственных веществ в среду имитирующую желудок. Из полученных данных видно, что для таблеток с содержанием полимерного носителя от 0,070 г до 0,1 г, когда число макромолекул хватает для образования защитной пленки на поверхности таблетки, происходит медленное высвобождение ионов изониазида в кислой среде за два часа (без полимерного носителя изониазид в кислой среде высвобождается из лекформы в течение 5 минут) и аналогично, медленное высвобождение ионов дибазола из таблеток в среде имитирующей желудок. Присутствие полимерного носителя обеспечивает медленное длительное высвобождение ионов изониазида и ионов дибазола из набухших таблеток и в среде с рН 7,5 (среда имитирующая кишечник) в течение 7-8 часов.

Присутствие интерполимерного комплекса обеспечивает медленное длительное высвобождение ионов изониазида и ионов из дибазола из набухших таблеток в среде.

Пример 1. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид 83,3 Дибазол 13,8

Поливинилпирролидон,

Стеарат кальция до 100

Пример 2. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид 40 Дибазол 20

Лактоза, этилцеллюлоза

Стеарат кальция до 100

Модельные таблетки были изготовлены путем прямого прессования (давление выдерживали Р=25 атм) предварительно дозированных, измельченных и перемешенных на шариковом смесителе-измельчителе СИ-1, порошков изониазида, дибазола и интерполимерный комплекс. Диаметр таблеток подобран в соответствии с отраслевым стандартом, в зависимости от массы таблеток.

Пример 3. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид 49 Дибазол 25 Интерполимерный комплекс 25 Стеарат кальция 1

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 4. Состав на 1 таблетку, г:

Изониазид 48 Дибазол 24 0 Интерполимерный комплекс 27 Стеарат кальция 1 Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 5. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид 45 Дибазол 23 Интерполимерный комплекс 31 Стеарат кальция 1

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 6. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид 43 Дибазол 22 Интерполимерный комплекс 34 Стеарат 1

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 7. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид 41.5 Дибазол 20,7 Интерполимерный комплекс 37 Стеарат кальция 0,8

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1. Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 8. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид 39.8 Дибазол 19.9 Интерполимерный комплекс 39.8 Стеарат кальция 0,5

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 9. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид 71 Дибазол 16 Интерполимерный комплекс 12 Стеарат кальция 1

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5, 6.

Пример 10. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид 69,6 Дибазол 16,0 Интерполимерный комплекс 13,9 Стеарат кальция 0,5

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5, 6.

Пример 11. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид 68,0 Дибазол 15,8 Интерполимерный комплекс 15,8 Стеарат кальция 0,4

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5, 6.

Пример 12. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид 66,4 Дибазол 15,4 Интерполимерный комплекс 17,6 Стеарат кальция 0,6

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5, 6.

Пример 13. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид 65 Дибазол 15 Интерполимерный комплекс 19 Стеарат кальция 1

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5,6.

Пример 14. Состав на 1 таблетку, % г:

Изониазид 63,6 Дибазол 14,8 Интерполимерный комплекс 21,0 Стеарат кальция 0,6

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5,6.

Пример 15. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид 71,0 Дибазол 12,0 Интерполимерный комплекс 16,0 Стеарат кальция 1,0

Модельные таблетки были изготовлены путем дозирования и смешения, предварительно измельченных, порошков изониазида и дибазола, увлажнения полученной смеси, добавления порошка полимерного носителя, повторного перемешивания и гранулирования влажной массы, сушки её до 2-5% влажности, опудривания стеаратом кальция и таблетирования. Таблетки из гранул были получены прямым прессованием.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблице 7, 8.

Пример 16. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид 68,0 Дибазол 15,8 Интерполимерный комплекс 15.8 Стеарат кальция 0,4

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 15. Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 9, 10.

Были проведены in vitro и in vivo исследования специфической активности заявленного препарата.

Исследования in vitro показали, что новый препарат противотуберкулезного действия обладает бактериостатическим и бактерицидным действием в отношении микобактерий туберкулеза лабораторного штамма Mycobacterium tuberculosis H37Rv, охарактеризованного в отношении противотуберкулезных препаратов как чувствительный.

Определение химиотерапевтической активности проводили на мышах самцах.

Исследования in vivo специфической активности заявленного препарата показали, что препарат более эффективен по микробиологическим показателям в сравнении с широко известным противотуберкулезным препаратом Изониазидом (результаты высеваемости Mycobacterium tuberculosis H37Rv при приеме препарата Изониазид из легкого (4,1±0,1)×10⁴ и из селезенки (1,5±10,4)×10⁴, а высеваемость Mycobacterium tuberculosis H37Rv из легкого и селезенки при приеме заявленного препарата по (4,4±2,1)×10³ и (3,2±0,4)×10³, соотвественно, без интерполимерного комплекса и с ним (3,2±1,6)×10³ и (2,0:10,8)×10³, соотвественно, из легкого и селезенки Таблица 11. Таким образом, микробиологические исследования показали, что, оказалось, количество высеваемости микобактерий (Mycobacterium tuberculosis H37Rv) из органов мышей, получавших заявленный препарат высевалось практически на порядок меньше, по сравнению с органами мышей, получивших стандартный изониазид. Результаты гистологических исследований показали, что паренхиматозные органы мышей, получивших заявленный препарат, имели наиболее близкое к норме гистологическое строение, что свидетельствует о положительном влиянии заявленного препарата на процессы экссудации, репарации и сосудистую проницаемость. См. Рис.1.

В экспериментах по реактивации, действие заявленного препарата сохранялось и через 2 месяца после окончания лечения.

Пример 17.

Исследовалась острая токсичность модельных таблеток, изготовленных по примеру 15 на KpbicaxWistar самцах, массой 120-140 граммов. Животных разбивали на группы по 6 голов в каждой. Препарат в виде таблеточной массы вводили в желудок однократно. Дозировки рассчитывали по количеству действующего вещества (изониазида). Расчет доз, характеризующих токсичность, проводили по методу Литчфилда и Уилкоксона. Расчетные дозы для заявленного препарата:

ЛД₅₀=2100 мг/кг

МПД(ЛД₁₀)=780 мг/кг

Расчетные дозы для ИЗОНИАЗИДА:

ЛД₅₀ = 880 мг/кг

МПД(ЛД₁₀) = 230 мг/кг

Показано, что ЛД₅₀ и МПД₁₀ для заявляемого препарата практически в 2,5 раза выше, чем для изониазида, а сроки гибели сдвигаются в сторону увеличения.

Таблица 1 Составы таблеток с различным содержанием интерполимерного комплекса (к примеру 3-8) N серии Изониазид Дибазол Стеар Са КПН-1 Диамет Р Общая масса 011199 0,100 г 0,050 г 1 г 0,050 г 9 мм 0,201 г 021199 0,100 г 0,050 г 1 г 0,060 г 9 мм 0,211 г 031199 0,100 г 0,050 г 1 г 0,070 г 9 мм 0,221 г 041299 0,100 г 0,050 г 1 г 0,080 г 9 мм 0,231 г 051299 0,100 г 0,050 г 1 г 0,090 г 9 мм 0,241 г 061299 0,100 г 0,050 г 1 г 0,100 г 9 мм 0,251 г

Таблица 2 Количество высвободившегося изониазида из лекформы содержащей различное количество интерполимерного полимера (к примеру 3-8) Высвобождение изониазида в % мас., при рН 1,16 при рН 7,5 N серии 0.5 1 1,5 2 3 4 5 6 7 час. 011199 38 41 52 58 64 72 77 80 87 021199 32 34 47 51 58 66 75 79 84 031199 26 33 34,5 46 53 59 71 78 82 041299 25 32 34 42,7 49 56 62 68 72 051299 24 31 33,5 35 42 50 56 64 71 061299 22 29 33 34,9 41 48 54 62 69

Таблица 3 Количество высвободившегося дибазола из лекформы содержащей различное количество интерполимерного комплекса (к примеру 3-8) Высвобождение Дибазола в % масс,   прирН 1,16 при рН 7,5 N серии 0,5 1 1,5 2 3 4 5 6 7 час. 011199 28 33,6 35 45,5 50 53 56 59 61 021199 27,4 30,4 34 42 47,2 52 55 59 61,4 031199 25 30,4 32 40 44 50 54 57 58 041299 20.2 26,4 29,2 31 34,2 38,1 44 50,6 54 051299 18,5 24,4 27,8 29 32 34,4 40,4 42,4 44 061299 18,2 24,3 27,2 29 31,5 32,7 36 38 40

Таблица 4 Составы таблеток с различным содержанием интерполимерного комплекса (к примеру 9-14) N серии Изониазид Дибазол КПН Стеар Са Диаметр Общая масса 010400 0,300 г 0,070 г 0,050 г 1 г 11 мм 0,421 г 020400 0,300 г 0,070 г 0,060 г 1 г 11 мм 0,431 г 030500 0,300 г 0,070 г 0,070 г 1 г 11 мм 0,441 г 040500 0,300 г 0,070 г 0,080 г 1 г 11 мм 0,451 г 050600 0,300 г 0,070 г 0,090 г 1 г 11 мм 0,461 г 060600 0,300 г 0,070 г 0,100 г 1 г 11 мм 0,471 г

Таблица 5 Количество высвободившегося изониазида из лекформы содержащей различное количество интерполимерного комплекса (к примеру 8-13) Высвобождение изониазида в %масс.   при рН 1,16 при рН 7,5 N серии 0.5 1 1.5 2 3 4 5 6 7 час. 010400 50 52,7 56,7 65,6 72,1 78 85 98 100 020400 44 50,7 54,7 59,8 68 75 83 96,7 97,5 030500 43 46 50,2 52 60 66 73 88 90 040500 36,5 41,3 48 51 57 63,9 68,5 80 87 050600 28,3 37 41 44,7 50,3 57,5 62,2 79 85 060600 24,7 34,7 37 42,7 47,7 53 60 77,7 83,7

Таблица 6 Количество высвободившегося дибазола из лекформы с различным содержанием интерполимерного комплекса (к примеру 8-13) Высвобождение дибазола в % масс.   при рН 1,16 при рН 7,5 N серии 0,5 1 1,5 2 3 4 5 6 7 часы 010400 57 65 74,9 83 86,7 89,7 95,7 100 100 020400 55 63 76 82,7 84 86 92 97 98 030500 52 59 72 79 81 82 87 90 91 040500 36,7 52 58 65,7 66,7 69,1 70,1 71,9 75,2 050600 25 44 51 56,9 59 60,1 61,8 62 62,3 060600 22,4 38,3 47 52 55 57 58,7 59,1 60

Таблица 7 Количество высвободившегося изониазида из лекформы (к примеру 15) Высвобождение изониазида в % мас.   при рН 1,16 при рН 7,5 N серии 0.5 1 1,5 2 3 4 5 6 7 8 час 010101 35 45 53 57 64 68 74 80 85 89

Таблица 8 Количество высвободившегося дибазола из лекформы (к примеру 15) Высвобождение дибазола в % мас.,   при рН 1,16 при рН 7,5 N серии 0,5 1 1,5 2 3 4 5 6 7 8 час 010101 44 47 54 61 65 69 77 83 93 97

Таблица 9 Количество высвободившегося изониазида из лекформы (к примеру 16) Высвобождение изониазида в % мас.   при рН 1,16 при рН 7,5 N серии 0,5 1 1,5 2 3 4 5 6 7 8 час 010101 40 63 75 80 82 85 90 95 98 100

Таблица 10 Количество высвободившегося дибазола из лекформы (к примеру 16) Высвобождение дибазола в % мас.,   при рН 1,16 при рН 7,5 N серии 0,5 1 1,5 2 3 4 5 6 7 8 час 010101 29 33 45 50 53 57 60 62 65 67

Таблица 11 Результаты высеваемости Mycobacterium Tuberculosis H37Rv из органов экспериментальных мышей через 2 месяца после начала лечения (КОЕ)   Изониазид И + дибазол + интерполимерный комплекс (пример 11, 16) И + дибазол (пример 1) Легкое (4,1±0,1)×10⁴ (3,2±1,6)×10³ (4,4±2,1)×10³ Селезенка (1,5±0,4)×10⁴ (2,0±0,8)×10³ (3,2±0,4)±10³

Изобретение относится к медицине и фармацевтической технологии и касается комбинированного противотуберкулезного средства, содержащего гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) и 2-бензилбензимидазол (дибазол), и в качестве полимерного носителя - интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля, а также способа его получения. Противотуберкулезное средство по изобретению обладает бактериостатическим и бактерицидным действием в отношении микобактерий туберкулеза, обеспечивает длительное поддержание концентрации действующего вещества на терапевтически эффективном уровне, не вызывает значительных колебаний лекарственного вещества в крови, в 2,5 раза менее токсично, чем изониазид и в 10 раз активнее изониазида. 7 н.п. ф-лы, 1 ил., 11 табл., 16 пр.

1. Противотуберкулезная композиция на основе изониазида, включающая вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в состав композиции входит дибазол при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Изониазид 40-85 Дибазол 14-40 Вспомогательные вещества до 100

2. Противотуберкулезная композиция на основе изониазида и дибазола, включающая вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что в состав композиции входит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля.

3. Противотуберкулезное средство, содержащее изониазид, дибазол, полимерный носитель и вспомогательные вещества, характеризующееся тем, что в качестве полимерного носителя оно содержит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля и дополнительно содержит стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Изониазид 39,8-71,0 Дибазол 14-20 Указанный полимерный носитель 13,9-39,8 Стеарат кальция 0,05-0,8 Вспомогательные вещества Остальное до 100

4. Противотуберкулезный препарат в виде таблетки, содержащей изониазид, дибазол, полимерный носитель и вспомогательные вещества, характеризующийся тем, что в качестве полимерного носителя он содержит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля и дополнительно содержит стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Изониазид 39,8-71,0 Дибазол 14-20 Указанный полимерный носитель 13,9-39,8 Стеарат кальция 0,05-0,8 Вспомогательные вещества Остальное до 100

5. Способ получения противотуберкулезного препарата по п.4, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов, грануляции, сушки и таблетирования полученной смеси.

6. Способ получения противотуберкулезного препарата по п.4, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов, брикетирования, размалывания брикетов и таблетирования полученного гранулята.

7. Способ получения противотуберкулезного препарата по п.4, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов и прямого прессования смеси.