СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА N-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2003 года по МПК C07C229/60 C07C227/06 

Изобретение относится к технологии получения этилового эфира n-аминобензойной кислоты (ЭЭ n-АБК), известного под названием анестезин, который используется в качестве лекарственного средства местноанестезирующего действия, а также является полупродуктом для синтеза новокаина.

В промышленности широко применяется способ получения анестезина с использованием готового полупродукта - этилового эфира n-нитробензойной кислоты (ЭЭ n-НБК) путем восстановления его в водной среде с использованием системы железный порошок - хлористый аммоний (а.с. СССР 609278, 753069 и др. ). Например, известен способ (а. с. СССР 492514, С 07 С 101/62, опубл. 25.11.75), в котором анестезин получают из ЭЭ n-НБК путем его восстановления в водном растворе хлористого аммония с добавлением железного порошка, при температуре 96-98^oС с последующей экстракцией ЭЭ n-АБК из реакционной смеси изопропиловым спиртом. Затем производится многооперационное технологически сложное выделение целевого продукта из изопропилового экстракта.

Процесс трудоемок, проводится в жестких условиях, имеет побочные отходы, спускаемые в стоки, что создает экологические проблемы. Выход готового продукта не превышает 90%.

Известно получение ЭЭ n-АБК с использованием металлополимерных катализаторов (например, Абдулаев М.Г. Усовершенствование технологии получения анестезина, в сб. 12 Межд. конф. мол. ученых по химии и хим. технологии (МКХТ - 98). Рос. хим. - технол. Ун-т. Москва, нояб. - дек. 1998. Тез. докл. Ч. 1. - М. , 1998). В данной работе в качестве катализатора использован палладийсодержащий анионит AB-17-8-Pd. Условия синтеза анестезина следующие: температура 30-45^oС, давление водорода 1 атм, содержание палладия 1 мас. %, растворители - спирты или углеводороды. Выход 98-100%. К основному недостатку данного процесса следует отнести невысокую скорость реакции на катализаторах данного типа, которая на порядок ниже, чем на катализаторах Pd/C (см., например, табл. 3 в ст. Морголина К., Насибулин А.А., Клюев М.В. Жидкофазное гидрирование эфиров n-нитробензойной кислоты на палладиевых катализаторах. - М.Ж. Нефтехимия, 1998, т.38, 4, с.277-281).

Наиболее близким к предлагаемому способу является получение анестезина с использованием палладиевоуглеродного катализатора (патент США 3037046, опубл. 29.05.62). Стадия восстановления ЭЭ n-НБК по этому патенту проводится в растворителе из группы: толуол, ксилол, дихлорэтилен, бензол, кумин и подобные, в присутствии палладиевого катализатора (палладий, осажденный на углероде), содержащего 5% по весу палладия. Процесс ведется под давлением 2 атм при температуре 50-65^oС. По завершении реакции смесь очищается от побочных продуктов адсорбентом, охлаждается до комнатной температуры и выделяется фильтрацией. Процесс восстановления занимает 3 ч. Выход 84,2-88,5% от теоретического. Катализатор выделяется, очищается и промывается для повторного использования.

Недостатками этого способа являются:
- большой расход палладия (5% по весу) и недостаточно эффективное его использование (невысокие выхода целевого продукта, не превышающие 84,2-88,5%);
- необходимость очистки катализатора после однократного проведения процесса восстановления;
- проведение восстановления в жестких условиях (высокое давление, повышенная температура, агрессивная среда), в которых происходит быстрая отработка катализатора, в связи с чем кратность его повторного использования ограничена;
- сложный процесс выделения готового продукта в связи с необходимостью отделения побочных продуктов.

Основной задачей предлагаемого изобретения является повышение активности катализатора, дающей возможность повысить выход на данном типе катализатора, и одновременное повышение его стабильности, при которой многократно возрастает возможность его повторного использования.

Задачами также являются упрощение и сокращение процесса восстановления и проведение его в мягких условиях, благотворно влияющих как на срок службы катализатора, так и на качество получаемого продукта.

Поставленные задачи достигаются тем, что при получении этилового эфира n-аминобензойной кислоты путем восстановления водородом этилового эфира n-нитробензойной кислоты в растворителе в присутствии палладиевоуглеродного катализатора предлагается в качестве катализатора использовать палладиевотрифенилфосфиновый катализатор на углеродной основе и восстановление проводить многократно при одноразовой загрузке катализатора.

При этом восстановление при одной загрузке катализатора проводят до 50 раз с последующим его выделением и подготовкой для повторных использований.

Процесс восстановления ведут в среде алифатического спирта в качестве растворителя при атмосферном давлении водорода и при температуре около 40^oС.

В качестве алифатического спирта используют этанол или изопропанол.

Кроме того, загрузку компонентов на восстановление проводят в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.

Основу предлагаемого изобретения составляет найденная структура катализатора. Установлено, что при осаждении палладия на углеродную основу в присутствии трифенилфосфина и последующем восстановлении образуются кластерные комплексы, в которых молекулы трифенилфосфина служат для стабилизации частиц палладия определенного размера (оптимальное отношение РРh₃/Pd ≈ 0,4), проявляющих наибольшую каталитическую активность, что позволяет значительно повысить скорость реакции гидрирования с выходом целевого продукта до 100% и обеспечивает длительный срок службы катализатора без заметной потери его активности. После обработки серии последовательных партий (до 50) ЭЭ n-НБК при одной загрузке катализатора возможно его выделение и подготовка для ряда повторных использовании.

На сохранение стабильности катализатора влияют также мягкие условия проведения процесса. Восстановление проводится при атмосферном давлении водорода, температуре около 40^oС, в безводной среде, в однокомпонентном растворителе. В качестве растворителя используют один из алифатических спиртов (этанол, изопропанол и т. п. ), которые имеют низкую температуру кипения, легко удаляются выпариванием при выделении готового продукта, не дают побочных реакций, не являются такими токсичными (что очень важно при получении фармакологических веществ), так толуол, ксилол, бензол и т.п., применяемые в прототипе, и не требуют трудоемкой отмывки.

Компоненты смеси подаются в реактор в атмосфере инертного газа (азот или аргон) и не имеют контакта с водой или кислородом воздуха для предотвращения окисления и повышения качества получаемого продукта.

При выделении готового продукта практически отсутствуют побочные продукты реакции, которые необходимо выделять и удалять.

Таким образом, при многократном увеличении срока службы катализатора значительно упрощается и сокращается по времени технологический процесс, в результате которого получается готовый продукт высокого качества с выходом около 100%. Кроме того, возможно неоднократное использование катализатора без его регенерации.

Катализатор был изготовлен следующим образом.

2,11 г ацетата палладия Pd (ОАс)₂ и 0,985 г трифенилфосфина РРh₃ растворяли в 200 мл ацетона в инертной атмосфере (N₂, Ar), затем в токе газа добавляли 50 г активированного угля и перемешивали при комнатной температуре до полного обесцвечивания раствора. Реактор продували водородом в течение 5 мин и проводили восстановление при 20-40^oС при интенсивном перемешивании в течение 4-6 ч. Катализатор отфильтровывали, сушили под вакуумом и хранили в инертной атмосфере. Получаемый палладиевотрифенилфосфиновый (Pd-РРh₃) катализатор содержал не более 2 мас.% палладия.

Примеры осуществления способа получения этилового эфира n-аминобензойной кислоты.

Пример 1.

В реактор в атмосфере аргона (азота) загружают 100 мг (1,88%•10^-2 ммоль Pd) катализатора, 0,561 г (2,86 ммоль) ЭЭ n-НБК, 10 мл изопропанола и термостатируют 3-5 мин при 40^oС. Затем систему продувают водородом (давление водорода - атмосферное) в течение 5 мин, после чего начинают интенсивное перемешивание. Теоретическое количество водорода (8,58 ммоль) поглощается за 21 мин. Следующая порция ЭЭ n-НБК (0,585 г) гидрируется за 18 мин. Далее, действуя аналогично, прогидрировали 5 последовательных порций ЭЭ n-НБК по 3 моля. Теоретическое количество порций (9 ммоль) поглощается без заметной потери активности в среднем за 20 мин.

Суммарное превращение ЭЭ n-НБК на 1 г палладия составляет 2036 г (10,44 моль). Выход анестезина составляет 99,7% (данные хроматографического анализа).

Пример 2.

В реактор в атмосфере аргона (азота) загружают 0,206 г (3,87%•10^-2 ммоль Pd) катализатора, 0,599 г (3,07 ммоль) ЭЭ n-НБК и 10 мл этанола. Восстановление ЭЭ n-НБК проводили по методике, описанной в примере 1. Теоретическое количество водорода (9,21 ммоль) поглощается за 20 мин. Следующая порция ЭЭ n-НБК (3,12 ммоль) гидрируется за 10 мин. Далее, действуя аналогично, прогидрировали 15 последовательных порций ЭЭ n-НБК по 3 ммоля. Одновременно с ЭЭ n-НБК добавляли по 5 мл этанола для гомогенности системы. Теоретическое количество водорода (9 ммоль) поглощается без заметной потери активности в среднем за 17 мин.

Суммарное превращение ЭЭ n-НБК на 1 г палладия составляет 4922 г (25,24 моль). Выход анестезина составляет 99,5% (данные хроматографического анализа).

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения этилового эфира n-аминобензойной кислоты путем восстановления водородом этилового эфира n-нитробензойной кислоты в присутствии палладиевотрифенилфосфинового катализатора на углеродной основе, причем восстановления проводят многократно при одной загрузке катализатора. При осуществлении способа упрощается и сокращается процесс восстановления, осуществляется в мягких условиях, благотворно влияющих как на срок службы катализатора, так и на качество получаемого продукта. 1 с. и 3 з.п. ф-лы.

1. Способ получения этилового эфира n-аминобензойной кислоты путем восстановления водородом этилового эфира n-нитробензойной кислоты в растворителе в присутствии палладиевоуглеродного катализатора, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют палладиевотрифенилфосфиновый катализатор на углеродной основе, и восстановление проводят многократно при одной загрузке катализатора. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление ведут в среде алифатического спирта в качестве растворителя при атмосферном давлении водорода при температуре около 40^oС. 3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют этанол или изопропанол. 4. Способ по пп. 1, 2 или 3, отличающийся тем, что подачу компонентов на восстановление проводят в атмосфере инертного газа, такого, как азот или аргон.