ХИНАЗОЛИНОНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗУ Российский патент 2003 года по МПК C07D403/06 C07D405/04 C07D401/14 A61K31/517 A61P35/00 C07D403/06 C07D239/00 C07D233/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Та

Предложены производные хиназолинона общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и стереохимические изомерные формы, где пунктирная линия является необязательной связью; Х является кислородом; R¹ и R² каждый независимо являются водородом или галогеном; R³ и R⁴ каждый независимо являются водородом или галогеном; R⁵ является водородом, галогеном или радикалом формулы -O-R¹⁰ (а-1) или -N-R¹¹R¹² (а-3), где R¹⁰, R¹¹ и R¹² являются водородом; R⁶ является радикалом формулы (b-1) или (b-2), где R¹⁶ является водородом или фенилом; R¹⁷ является водородом или C_1-6алкилом; R⁷ является водородом или C_1-6алкилом, при условии что пунктирная линия не является связью; R⁸ является водородом, C_1-6алкилом или Het¹CH₂; R⁹ является водородом; Het¹ является пиридинилом. Соединения общей формулы (I) обладают ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью и могут быть использованы для получения лекарственных средств, ингибирующих пролиферативные заболевания. Объектами изобретения также являются фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью, на основе соединений общей формулы (I); способ получения этой композиции; промежуточные производные хиназолинона общей формулы (IX) и их кислотно-аддитивные соли или стереохимические изомерные формы, в которой n равно 2 или 3 и R¹, R², R³, R⁴ и R⁹ имеют значения, определенные выше; способ получения представителей соединений общей формулы (I), где R⁶ является радикалом формулы (b-2), и способ получения промежуточных производных хиназолинона общей формулы (XI) и их кислотно-аддитивных солей или стереохимических изомерных форм. 6 с. и 4 з.п.ф-лы, 4 табл.

1. Производные хиназолинона общей формулы (I)

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и стереохимические изомерные формы,
где пунктирная линия является необязательной связью;
Х является кислородом;
R¹ и R² каждый независимо является водородом или галогеном;
R³ и R⁴ каждый независимо является водородом или галогеном;
R⁵ является водородом, галогеном или радикалом формулы
-O-R¹⁰ (а-1);
-N-R¹¹R¹² (а-3),
где R¹⁰, R¹¹ и R¹² являются водородом;
R⁶ является радикалом формулы


где R¹⁶ является водородом или фенилом;
R¹⁷ является водородом или C₁-С₆алкилом;
R⁷ является водородом или C₁-С₆алкилом, при условии, что пунктирная линия не является связью;
R⁸ является водородом, C₁-С₆алкилом или Het¹CH₂;
R⁹ является водородом;
Het¹ является пиридинилом. 2. Соединение по п.1, в котором R¹ и R² каждый независимо выбирают из водорода, галогена; R³ и R⁴ каждый независимо выбирают из водорода, галогена; R⁵ является водородом, гидрокси, галогеном или амино; R⁶ является радикалом формулы (b-1) или (b-2), где R¹⁶ является водородом и R¹⁷ является С₁-С₄алкилом; R⁷ является водородом или С₁-С₄алкилом, если пунктирная линия не является связью; R является водородом, С₁-С₄алкилом или Het¹СН₂; R⁹ является водородом. 3. Соединение по любому из пп.1-3, в котором Х является кислородом; R¹ представляет 3-хлор; R² является водородом; R³ представляет 4-хлор; R⁴ является водородом; R⁵ является водородом; галогеном или амино; R⁶ является радикалом формулы (b-1) или (b-2), где R¹⁶ является водородом и R¹⁷ является С₁-С₂алкилом; R⁷ является водородом или С₁-С₂алкилом, если пунктирная линия не является связью; R⁸ является водородом, C₁-С₂алкилом или Het¹CH₂; и R⁹ является водородом. 4. Соединение по п.1, представляющее собой
6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -4-(3-хлорфенил)-1-метил-2-(1Н)-хиназолинон или
6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -4-(3-хлорфенил)3,4-дигидро-1,3-диметил-2-(1Н)-хиназолинон,
его стереоизомерные формы или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4. 6. Способ получения фармацевтической композиции по п.5, в котором терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-4 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем. 7. Производные хиназолинона общей формулы (XI)

их кислотно-аддитивная соль или стереохимически изомерная форма, где n равно 2 или 3 и R¹, R², R³, R⁴ и R⁹ такие, как определены в п.1. 8. Соединение по любому из пп.1-4, обладающее ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью. 9. Способ получения производных хиназолинона формулы (I) по п.1, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, или их стереохимических изомерных форм, где пунктирная линия и радикалы X, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, определенные в п.1, а R⁶ является радикалом b-2, определенным в п.1, включающий взаимодействие промежуточного кетона формулы (VI)

с промежуточным соединением формулы


в присутствии подходящего сильного основания и в присутствии подходящего производного силана, необязательно, с последующим удалением защитной группы PG с получением соединения формулы


где пунктирная линия и радикалы X, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁶ определены в п.1,
с последующим, если необходимо, восстановлением полученных соединений формулы (Ib-1) или (Ib-2) с получением вышеопределенных соединений формулы (I), где R⁵ является водородом, или галогенированием полученных соединений формулы (Ib-1) или (Ib-2) с получением вышеопределенных соединений формулы (I), где R⁵ является галогеном, с последующим, если необходимо, превращением последних соединений в вышеопределенные соединения формулы (I), где R⁵ представляет группу (а-3), определенную в п.1, и, если необходимо, вышеопределенные соединения формулы (I), где пунктирная линия является связью, восстанавливают с получением соединения формулы (I), где эта связь отсутствует, или, наоборот, вышеопределенные соединения формулы (I), где пунктирная линия не является связью, окисляют с получением вышеопределенных соединений формулы (I), где пунктирная линия является связью или вышеопределенные соединения формулы (I), где R⁷ является водородом, обрабатывают реагентом R⁷W¹, где W¹ является подходящей уходящей группой и R⁷ является C₁-С₆алкилом, при условии, что пунктирная линия не является связью, и/или, при желании, полученное соединение формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в свободное основание при помощи щелочи и, при желании, получают их стереохимически изомерные формы. 10. Способ получения соединения формулы (XI) по п.7

где n равно 2 или 3 и R¹, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в п.1,
включающий циклизацию промежуточного соединения формулы (X)

в присутствии аммониевой соли и подходящего основания, и, при необходимости, соединения формулы (XI) превращают в кислотно-аддитивную соль или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (XI) превращают в свободное основание при помощи щелочи и, при желании, получают их стереохимически изомерные формы.