1,8-АННЕЛИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНОНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ N- ИЛИ C-СВЯЗАННЫМИ ИМИДАЗОЛАМИ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗУ Российский патент 2003 года по МПК C07D215/06 C07D491/48 C07D491/52 C07D498/04 C07D471/04 C07D401/10 C07D401/14 A61K31/4704 A61K31/4709 A61K31/4741 A61K31/4745 A61P35/00 

Таблицы Т%

Изобретение относится к новым 1,8-аннелированным производным 2-хинолинона формулы (I), где А, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ такие, как определено в формуле изобретения. Описан также способ получения предлагаемых соединений, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью, и способ ее получения. Также раскрыты промежуточные соединения, пригодные для изготовления предлагаемых соединений и способы их получения. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве терапевтического средства. 8 с. и 3 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. 1,8-Аннелированные производные хинолинона общей формулы (I)

его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли или стереохимические изомерные формы,
где пунктирная линия является необязательной связью;
Х является кислородом или серой;
-А- является двухвалентным радикалом формулы -СН= СН- (а-1); -СН₂-СН₂- (а-2); -CH₂-СН₂-CH₂- (а-3); -CH₂-O- (a-4); -CH₂-CH₂-O- (а-5); -CH= N- (а-8); -N= N- (а-9) или -CO-NH- (а-10), где необязательно один атом водорода может быть заменен С₁-С₄алкилом или Аr¹;
R¹ и R² каждый независимо является водородом, галогеном, C₁-С₆ алкилом;
R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, галогеном, C₁-С₆ алкилом, C₁-С₆ алкилокси;
R⁵ является радикалом формулы


где R¹³ является водородом;
R¹⁴ является C₁-С₆ алкилом;
R⁶ является водородом, гидрокси, галогеном или радикалом формулы -N-R⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются водородом. 2. Соединение по п. 1, в котором Х является кислородом; пунктирная линия является связью, R¹ является 3-галогеном; R² является водородом; R³ является 4-галогеном; R⁴ является водородом; R⁵ является радикалом формулы (d-l), где R¹³ является водородом или R⁵ является радикалом формулы (d-2), в которой R¹³ является водородом и R¹⁴ является C₁-С₆ алкилом; R⁶ является водородом, галогеном, гидрокси или амино; и -А- является (а-1), (а-2) или (а-3). 3. Соединение по п. 1, которое выбирают из
7-(3-хлорфенил)-9-[(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-илметил] -2,3-дигидро-1Н, 5Н-бензо[ij] хинолизин-5-она,
7-(3-хлорфенил)-9-[(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-илметил] -1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij] хинолин-4-она,
8-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -б-(3-хлорфенил)-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij] хинолин-4-она; или
8-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -6-(3-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н, 5Н-бензо[ij] хинолизин-5-она;
их стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. 4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью, включающая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-3. 5. Способ получения фармацевтической композиции по п. 4, в котором терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-3 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем. 6. Соединение формулы (VI)

его кислотно-аддитивные соли или стереохимически изомерные формы, где X, R¹, R² и -А- такие, как определены в п. 1. 7. Соединение формулы (II)

его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли или стереохимически изомерные формы,
где пунктирная линия является необязательной связью;
X, R¹, R², R³, R⁴ и -А- такие, как определены в п. 1. 8. Соединение по любому из пп. 1-3 для использования в качестве лекарственного средства. 9. Способ получения соединений формулы (I) по п. 1, в котором промежуточный кетон формулы (II)

где R¹, R², R³, R⁴, X и -А- принимают значения, определенные в п. 1;
подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III-1) или (III-2)


где R¹³ принимает значения, определенные в п. 1;
в присутствии подходящего сильного основания и в присутствии подходящего производного силана, необязательно с последующим удалением защитной группы PG, для получения соединения (I-а-1) или (I-а-2) соответственно:


где R¹, R², R³, R⁴, R¹³, Х и -А- принимают значения, определенные в п. 1;
и, далее, если необходимо, соединения формулы (I-а), определенные как соединения формулы (I), в которых R⁶ является гидрокси, превращают в соединения формулы (I-с), в которых R⁶ является галогеном,

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X и -А- принимают значения, определенные в п. 1;
необязательно с последующей обработкой промежуточным соединением формулы H-NR⁸R⁹ с получением соединений формулы (I-d)

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X и -А- принимают значения, определенные в п. 1;
и, если желательно, соединения формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или наоборот кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в свободное основание при помощи щелочи; и, если желательно, получают их стереохимически изомерные формы. 10. Способ получения соединения формулы (VI) по п. 6, в котором промежуточное соединение формулы (IV)

где X, R¹, R² и -А- принимают значения, определенные в п. 1,
циклизуют в присутствии полифосфорной кислоты (ПФК), и, если желательно, соединение формулы (VI) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (VI) превращают в свободное основание при помощи щелочи; и, если желательно, получают их стереохимически изомерные формы. 11. Способ получения промежуточного соединения формулы (II) по п. 7, в котором промежуточное соединение формулы (VI)

обрабатывают промежуточным соединением формулы (V)

в присутствии полифосфорной кислоты (ПФК) с получением соединения формулы (II-a)

и, далее, если необходимо, промежуточные соединения формулы (II-a), определенные как промежуточные соединения формулы (II) в которых пунктирная линия не является связью, могут быть превращены в промежуточные соединения формулы (II-b), определенные как соединения формулы (II) в которых пунктирная линия означает связь, окислением

где X, R¹, R², R³, R⁴ и -А- принимают значения, определенные в п. 1;
и, если желательно, соединение формулы (II) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (II) превращают в свободное основание при помощи щелочи, и, если желательно, получают их стереохимически изомерные формы.