ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ФОСФОЛИПАЗЫ A Российский патент 2003 года по МПК C07D417/12 C07D417/14 A61K31/26 A61P29/00 

Текст описания в факсимильном виде. Т Тт

Изобретение относится к производным пирролидина формулы I

где R¹- Н, С₁-С₆алкил; фенил, возможно замещенный; бифенил, возможно замещенный; 1Н, 5Н - пиридо [3,2,1-ij] хинолил; фенил С₁-С₆алкил, необязательно замещенный; бифенил С₁-С₆алкил, необязательно замещенный; бифенилкарбонил; терфенил; нафтил, необязательно замещенный; Z означает -S-, -О-, -ОСН₂-, -N(R¹⁶), где R¹⁶- Н, С₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкилС₁-С₆алкил, фенилС₁-С₆алкил, химическая связь; Х¹ означает -СО-, -(СН₂)_r-СО-N(R¹⁷), где R¹⁷ означает Н, С₁-С₆ алкил (где r = 0 или 1), -СН₂NHSO₂-, -(СН₂)s-N (R¹⁸)-СО- (где R¹⁸- Н, s=1-3), - СН₂NHCОСН₂О-, -СН₂N (R¹⁹)СОСН = СН- (где R¹⁹- Н), -СН₂ОСН₂-, -СН₂-N (R²⁰)-СН₂- (где R²⁰- Н, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкилкарбонил, фенилкарбонил), С₁-С₅алкилен, С₂-С₄алкенилен, химическая связь; Х² - фенилен, необязательно замещенный гидрокси, тиофендиил, фурандиил, пиперидиндиил, , химическая связь; Х³ - С₁-С₅алкилен, С₂-С₄алкенилен, химическая связь; А - кислород; В и E - каждый независимо означает -О- или -S-; D-Н; V¹-СО-; Y² заместитель формулы:



R² и R³ каждый - Н; R⁴- фенил, возможно замещенный галогеном; R⁵ - фенил, возможно замещенный; цикл G - фенил, С₃-С₇циклоалкил, пиридил, тиенил; цикл J - фенил; L - фенил; р=0-2; ----- означает наличие или отсутствие химической связи; отображает цис- или транс-конфигурацию D относительно Е; при условии, что Х¹ означает -СН₂NHCО-, Х² означает 1,4-фенилен и Х³ означает химическую связь или С₁-С₅алкилен, когда атом углерода, связанный СD и смежный с ним атом углерода в цикле связаны простой связью и V¹ не означает химическую связь, когда Х¹ означает -СН₂О-; фармацевтически приемлемая соль или гидрат соединения. Соединения I ингибируют фосфолипазу А₂ и могут быть использованы в фармацевтической композиции в качестве активного агента. 2 с. и 14 з.п. ф-лы, 38 табл.

1. Производные пирролидина формулы (I)

где R¹ означает атом водорода, прямой или разветвленный С₁-С₆алкил, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей фенилС₂-С₄алкенил, С₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, галоген, С₁-С₆алкокси, нафтил, бензо-1,3-диоксоланил, 2-пиридил, фенилС₁-С₆алкил, фенилокси, моно- или дизамещенный амино и N-метилпиразинил, бифенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, тригалоС₁-С₆алкил и гидрокси, терфенил, нафтил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей фенил и галоген, фенил, конденсированный с С₃-С₇циклоалкилом, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н,5Н-пиридо[3,2,1-ij] хинолил, фенилС₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкил, галоген, фенил, нафтил, тиенил, бензофуранил, фенилС₁-С₆алкил, фенилокси, моно- или дизамещенный амино и фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкил и галоген, бифенилС₁-С₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, галоген, тригалоС₁-С₆алкил, нитро и амино, нафтилС₁-С₆алкил, необязательно замещенный фенилом, и бифенилкарбонил;
Z означает -S-, -О-, -ОСН₂-, -N(R¹⁶)- (где R¹⁶ означает атом водорода, С₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкилС₁-С₆алкил или фенилС₁-С₆алкил), или химическую связь;
X¹ означает -СО-, -(CH₂)_r-CO-N(R¹⁷)- (где R¹⁷ означает атом водорода или C₁-С₆алкил, а r означает целое число от 0 до 1), -CH₂NHSO₂-, -(CH₂)_s-N(R¹⁸)-CO- (где R¹⁸ означает атом водорода, a s означает целое число от 1 до 3), -CH₂NHCOCH₂O-, -CH₂N(R¹⁹)COCH=CH- (где R¹⁹ означает атом водорода), -СН₂ОСН₂-, -CH₂-N(R²⁰)-CH₂- (где R²⁰ означает атом водорода, С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкилкарбонил или фенилкарбонил), С₁-С₅алкилен, С₂-С₄алкенилен или химическую связь;
Х² означает фенилен, необязательно замещенный гидрокси, тиофендиил, фурандиил, пиперидиндиил, или химическую связь;
X³ означает С₁-С₅алкилен, С₂-C₄алкенилен или химическую связь;
А означает атом кислорода;
В и Е каждый независимо друг от друга означает атом кислорода или атом серы;
D означает атом водорода;
Y¹ означает -СО-;
Y² означает заместитель формулы



где R² и R³ каждый означает атом водорода;
R⁴ означает фенил, который может быть замещен галогеном;
R⁵ означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкил, галоген, амино и моно- или дизамещенный амино, С₃-C₇циклоалкил, тиенил и фурил;
цикл G означает фенил, С₃-С₇циклоалкил, пиридил или тиенил;
цикл J означает фенил;
цикл L означает фенил;
р означает целое число от 0 до 2;
пунктирная линия (----) означает наличие или отсутствие химической связи;
волнистая линия (~ ) отображает цис- или транс-конфигурацию D относительно Е;
при условии, что Х¹ означает -CH₂NHCO-, Х² означает 1,4-фенилен и Х³ означает химическую связь или С₁-С₅алкилен, когда атом углерода, связанный с D, и смежный с ним атом углерода в цикле связаны простой связью, и Y¹ не означает химическую связь, когда Х¹ означает -СН₂О-;
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения. 2. Соединение по п.1, представленное формулой (II)

где R¹, Z, X¹, X², X³, Y¹, Y² и В имеют значения, указанные выше, волнистая линия означает цис- и транс-конфигурацию атома водорода относительно атома серы, при условии, что Y¹ не означает химическую связь, когда X¹ означает -СН₂О-,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения. 3. Соединение по п.1, представленное формулой (III)

где R¹, Z, X¹, X², X³, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения. 4. Соединение по п.1, представленное формулой (IV)

где R¹, Z, X¹, X², X³, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения. 5. Соединение по п.1, представленное формулой (V)

где R¹, Z, R¹⁸, X³, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения. 6. Соединение по п.1, представленное формулой (VI)

где R¹, Z, R¹⁸, X³, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения. 7. Соединение по п.1, представленное формулой (VII)

где R¹, Z, R¹⁹, X³, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения. 8. Соединение по п.1, представленное формулой (VIII)

где R¹, Z, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения. 9. Соединение по п.1, представленное формулой (IX)

где R¹, Z, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения. 10. Соединение по п.1, представленное формулой (X)

где R¹, Z, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения. 11. Соединение по п.1, представленное формулой (XI)

где R¹, Z, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения. 12. Соединение по любому из пп.1-3, где Z означает -N(R¹⁶)-, фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения. 13. Соединение по любому из пп.5-7, где R¹⁸ означает атом водорода, а X³ означает химическую связь, фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения. 14. Соединение по любому из пп.1-13, где R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей фенилС₂-С₄алкенил, С₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, галоген, С₁-С₆алкокси, нафтил, бензо-1,3-диоксоланил, 2-пиридил, фенилС₁-С₆алкил, фенилокси, моно- или дизамещенный амино и N-метилпиразинил, бифенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, тригалоС₁-C₆алкил и гидрокси, терфенил, нафтил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей фенил и галоген, фенил, конденсированный с С₂-С₇циклоалкилом, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н,5Н-пиридо[3,2,1-ij]хинолил, фенилС₁-С₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей C₁-С₆алкил, галоген, фенил, нафтил, тиенил, бензофуранил, фенилС₁-С₆алкил, фенилокси, моно- или дизамещенный амино, фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкил и галоген, и тиенил, бифенилС₁-С₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, галоген, тригалоС₁-С₆алкил, нитро и амино, нафтилС₁-С₆алкил, необязательно замещенный фенилом; фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения. 15. Соединение по любому из пп.1-14, где Y² означает заместитель формулы

где R⁵ означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкил, галоген, амино и моно- или дизамещенный амино;
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения. 16. Фармацевтическая композиция для ингибирования фосфолипазы А₂, продуцирования арахидоновой кислоты, продуцирования простагландина Е₂ или продуцирования лейкотриена С₄, которая содержит соединение по любому из пп.1-15 в качестве активного компонента.