СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОЖОГОВЫХ РАН Российский патент 2003 года по МПК A61M1/36 

Изобретение относится к области биологии и медицины, направлено на активацию процессов репаративной регенерации тканей и может быть использовано для лечения ожоговых, а также гнойных хирургических ран, трофических язв и других раневых процессов.

По данным ВОЗ, ожоги занимают третье место по частоте встречаемости среди травм мирного времени. Пациенты с ожогами составляют 1,5-2% хирургических больных или 5-10% всех пострадавших от травм (1, 2, 3).

Скорость заживления ожоговых ран определяется характером и фазой раневого процесса, выраженностью инфекционного воспаления и морфологическими особенностями ожоговой раны. В период демаркационного воспаления и при нагноении ран лечебные действия должны быть направлены на формирование сухого струпа, ускорение отторжения некротических тканей, образование здоровых грануляций, подавление микрофлоры и стимуляцию репаративных процессов.

В качестве аналога изобретения можно рассмотреть процедуру гемосорбции (экстракорпоральная перфузия крови через различные гемосорбенты), которая применяется для удаления из крови токсических соединений и продуктов обмена веществ, присутствующих в плазме в повышенных концентрациях (4). Достаточно большой опыт гемосорбции накоплен в комплексной терапии обожженных (5,6,7,8). Показаниями к применению гемосорбции у обожженных служили выраженные явления интоксикации во II и III периодах ожоговой болезни, которые нельзя было устранить использованием традиционных методов инфузионной детоксикации. В этих случаях опирались на элиминационный эффект гемосорбционной процедуры, основанный на удалении из гемоциркуляции агрессивных агентов.

Наиболее близким по сущности к заявленному способу лечения ожоговых ран можно считать метод воздействия на раневой процесс при сочетанием проведении общей и местной сорбционной детоксикации, который может быть выбран в качестве прототипа (9). В прототипе использованы как традиционный вариант общей гемосорбции по вено-венозному контуру, так и местное аппликационное применение сорбентов непосредственно на ожоговую рану под повязку. При аппликационном применении сорбентов помимо местной детоксикации отмечено выраженное противовоспалительное действие и усиление регенеративных процессов в ране. Сочетанное применение общей и местной сорбционной детоксикации имеет ряд недостатков. Как известно, в механизме лечебного действия гемосорбции существует, по крайней мере, два компонента - элиминационный и активационный, который в последние годы рассматривается как ведущий (10, 11). При традиционном вено-венозном контуре проведения общей гемосорбции активационный компонент воспроизводится в полной мере, однако, степень его реализации крайне мала. Дело в том, что образующиеся в результате контакта крови с сорбентом биоактивные производные ее гуморальных и клеточных систем являются в основном короткоживущими. При вено-венозном шунтировании потенциал активированных элементов крови реализуется главным образом в легких и не доходит до ожоговых ран, особенно, если они локализованы на конечностях. При местном использовании сорбентов основным эффектом является сорбционная детоксикация. Снижение концентрации токсических продуктов приводит к развитию более сбалансированных клеточных реакций во внесосудистой фазе воспаления. Влияние апплицированных сорбентов на сосудистые реакции (особенно системные) выражено незначительно, а именно там находится основной энергетический и пластический материал, который обеспечивает процесс полноценной репаративной регенерации.

Предлагаемое изобретение основано на принципе твердофазной контактной гемомодуляции. Суть данного принципа заключается в том, что в результате контакта крови с любой чужеродной поверхностью (в том числе и с гранулами сорбентов) происходит активация всех гуморальных каскадных систем плазмы (системы контактной активации, коагуляции, фибринолиза, комплемента), а также прямая (на сорбенте) либо опосредованная (активированными макромолекулами) цитомодуляция (активация клеточных элементов крови). Образовавшиеся в результате контакта активированные элементы крови должны вызывать корригирующий эффект в той области, которую они достигнут с током крови. В нашем случае можно ожидать изменения внутренней среды в области ожоговых ран. Адресная доставка короткоживущих активированных элементов крови в область поражения достигается использованием метода целевой малообъемной гемоперфузии (ЦМОГ), который подразумевает внутриартериальную гемоперфузию сорбентообработанной аутокровью того сосудистого региона, где локализован очаг поражения.

Изобретение направлено на ускоренное удаление омертвевших тканей, уменьшение бактериальной обсемененности и создание оптимальных условий для развития грануляций и эпителизации обожженной поверхности. Таким образом, раннее очищение ожоговых ран от некротических тканей уменьшает интоксикацию, микробную обсемененность, улучшает репаративные процессы и способствует более быстрой подготовке ран к пластическим операциям.

Процесс репарации закономерно проходит ряд фаз. В инициальную фазу обеспечивается инфильтрация зоны повреждения воспалительными, иммунными и мезенхимиальными клетками. Последующие этапы регенерации характеризуются пролиферацией мезенхимиальных клеток и отложением компонентов экстрацеллюлярного матрикса, которые направлены на замещение образовавшегося дефекта (12, 13).

Факторами, которые также существенно влияют на процессы заживления ран, являются активные формы кислорода (АФК), играющие наряду с биоцидной и значительную регуляторную роль (15). Известно, что на начальных стадиях заживления ран преобладают окислительные процессы, которые обеспечивают очищение раневого ложа от нежизнеспособных тканей и бактериального обсеменения (14). Этим достигается стерилизация раны как за счет прямого действия АФК на микроорганизмы, так и за счет регуляторных эффектов, приводящих к стимуляции миграционной фагоцитарной активности клеток (19, 20).

Для местного лечения ожоговых ран применяют влажно-высыхающие повязки с антисептиками и антибактериальными препаратами (фурацилин, риванол, борная кислота, нитрат серебра и др.), мази на водорастворимой основе (левасульфаметакаин). Это обеспечивает высокий гидратационный и антимикробный эффект и местное обезболивающее действие (3).

Суть предлагаемого изобретения заключается в том, что на фоне проведения стандартной противоожоговой терапии, включающей антибактериальную терапию (антибиотики) и использование местно (на перевязках, проводимых через день) растворов антисептиков (иодопирон, катапол, повиаргол), применяют метод ЦМОГ: кровь забирают через сорбент из пунктированной артерии, кровоснабжающей тот регион, в котором расположен очаг поражения, а затем через сорбент возвращают в артериальный кровоток.

В качестве гемоконтактного препарата можно использовать сорбенты различной химической структуры, разрешенных к применению в клинике и обычно используемые при гемосорбции.

Способ реализуется следующим образом.

Пример 1. Условия проведения ЦМОГ и оценка результатов
Суть метода - доставка образовавшихся при контакте крови с сорбентом активных "валентностей" в очаг поражения кратчайшим путем. Для проведения процедуры ЦМОГ готовили шприцы с сорбентом, в качестве которого использовали уголь СКТ-6А-ВЧ. В шприц объемом 50 мл устанавливали фильтр, жесткую сетку, загружали 10 мл угля и промывали сорбент 25-кратным объемом стерильного физраствора. Далее шприцы упаковывали в герметичные полиэтиленовые пакеты и стерилизовали Y-излучением с последующей проверкой стерильности. Непосредственно перед процедурой ЦМОГ шприц повторно промывали 25-кратным объемом стерильного физраствора с гепарином (25 Ед/мл). При данной локализации очага поражения больным пунктировали бедренную артерию иглой для в/м инъекций с соблюдением всех требований асептики, медленно забирали 40-50 мл крови и медленно вводили ее обратно. Процедура эксфузии-инфузии занимала 5-10 мин. Она хорошо переносилась больными, каких-либо отрицательных изменений в общем состоянии не было, не наблюдались также местные и общие аллергические реакции. Для возможности их прогнозирования у больных предварительно оценивали гемосовместимость с сорбентом по удельной хемолюминесценции в венозной крови (16) и состояние свертывающей системы крови. Для оценки влияния процедуры ЦМОГ на раневой процесс исследовали клинические, бактериологические и лабораторные показатели. Анализ лабораторных данных (индекс люминолзависимой хемилюминесценции в спонтанном и индуцированном режимах) проводили: в пробах крови, взятых до процедуры из артерии и вены; в крови, оставшейся в шприце; через 1-2 ч в крови, взятой из бедренных сосудов (артерия и вена). Кроме того, у больных оценивали микробную обсемененность раны методом количественного учета, брали отпечатки на стекла для цитологического исследования раневого отделяемого и оценивали клиническое состояние больных.

Пример 2. Контингент обследованных и пролеченных больных
Предлагаемый способ лечебного воздействия был апробирован у больных с термическими поражениями нижних конечностей. Всего было пролечено 7 больных, которым было проведено 16 процедур. Пяти больным ЦМОГ делали дважды и двум - трижды. В группу обследованных вошли мужчины в возрасте от 25 до 60 лет (средний возраст 44,4 года). 4 человека получили ожог пламенем, 2 - горячей водой, 1 человек имел контактный ожог. Раны локализовались на нижних конечностях с площадью глубоких ожогов до 10%. Процедура ЦМОГ проводилась на разные сроки после получения травмы. По состоянию раны на момент проведения ЦМОГ больных можно условно разделить на две группы: 4 человека на стадии формирования гранулирующей раны на фоне острого гнойного воспаления в сроки от 14 до 41 дня. Раны характеризовались неблагополучной клиникой, появлявшейся местно ареактивным течением, образованием вторичного некроза, обильным гнойным отделяемым; 3 человека на стадии отторжения струпа на 8-12 сутки, у них отмечалось замедленное отторжение омертвевших тканей.

Всех больных беспокоила лихорадка, недомогание, плохой сон и аппетит, боли в ранах.

Пример 3. Изменение индекса хемолюминесценции (ХЛ) у больных..

Индекс люминолзависимой ХЛ отражает индивидуальную способность клетки (в основном нейтрофильного лейкоцита) к продукции АФК. Изменения в генерации АФК во время процедуры ЦМОГ и после нее в артериальной и венозной крови представлены на чертеже 1. Оценивали спонтанную и индуцированную (зимозаном) ХЛ. Наиболее выраженная ХЛ отмечена в пробах артериальной крови, полученной непосредственно с сорбента. Это характерно как для спонтанной, так и для индуцированной ХЛ. Индекс соотношения индуцированной ХЛ к спонтанной (И/С) составил 2,88. Если в артериальной пробе соотношение И/С до и после процедуры практически не изменялось (4,98 и 5,01 соответственно), то в венозной крови отмечали незначительный рост этого показателя (4,01 и 4,26). В пробах крови, взятых через 1-2 ч после процедуры ЦМОГ, отмечено менее выраженное свечение, чем до процедуры, особенно в артериальной крови. Соотношение ХЛ в артериальной и венозной крови (А/В) в спонтанном режиме составляло 1,17 и 0,71 (до и после процедуры ЦМОГ соответственно). Для индуцированной ХЛ эти показатели были 1,45 и 0,84. То есть после процедуры наблюдали инверсию показателей, которая свидетельствует об усилении активационных процессов в клетках, отходящих от ран.

Пример 4. Влияние ЦМОГ на микробную обсемененность ожоговых ран
Объективным критерием оценки состояния раны может быть ее микробная обсемененность. Количественные данные представлены в таблице 1. Практически во всех случаях после проведения процедуры ЦМОГ наблюдали выраженную тенденцию к снижению количества микрофлоры на несколько порядков (до единичных КОЕ). Можно отметить некоторые исключения. В одном случае (больной Е.П.А.) через двое суток после ЦМОГ стафилококк остался на прежнем уровне, однако снизилась контаминация коринебактериями и протеем. В другом случае (больной К.В. В. ) отмечена контаминация раны новыми микроорганизмами. Таким образом, процедура ЦМОГ приводит к снижению количества микрофлоры в ранах, а следовательно, к нормализации процессов регенерации. Данный эффект процедуры может быть обусловлен усилением биоцидных свойств клеточных элементов крови, в частности кислородзависимой биоцидной функции нейтрофилов, о чем свидетельствуют данные примера 3.

Пример 5. Морфологический анализ репаративного процесса в ране
Проводили цитологические исследования мазков раневого эксудата. Приготовление мазков выполнено по методу М.Ф. Катаева (1970). При цитологическом исследовании проводили качественную (по стадиям раневого процесса) и количественную (процентное соотношение клеток, основанное на подсчете 400 клеток в различных полях зрения из разных участков мазка) оценку (18). Цитологическое исследование проведено в динамике. Отмечена тенденция к улучшению процесса заживления. Особенно наглядно это наблюдали у больного К.В.В., которому процедуру ЦМОГ делали трижды. У данного больного отмечен наибольший эффект, при котором процесс заживления раны прошел стадии от дегенеративно-некротического типа до регенеративного типа первой фазы. Это подтверждается исчезновением детрита и значительным снижением общего числа лейкоцитов в мазке (в динамике исследования); появлением на фоне умеренного количества полиморфноядерных лейкоцитов (подавляющая часть которых без дегенеративных изменений), моноядерных клеток, фибробластов, промежуточное вещество имеет мелкозернистый вид.

Таким образом, цитологический анализ эксудата ран у ожоговых больных свидетельствует о положительном влиянии процедуры ЦМОГ на развитие регенеративного процесса. Процесс проходил стадии от некротического до регенеративного за 10 дней, чего не наблюдалось у других больных без воздействия активированной кровью.

Пример 6. Клинические данные
По клиническим данным местно у всех больных отмечена положительная динамика в течение раневого процесса, проявлявшаяся в ускорении отторжения некротических тканей, появлении и росте мелкозернистых грануляций, активной эпитализации ран (краевой и от сохранившихся остатков эпителиальной ткани). Общее состояние больных не изменилось (не было осложнений на процедуру в виде озноба, аллергических реакций и т.д.), при этом четверо отмечали улучшение сна, что они связывали с уменьшением болей в ранах. Все больные выписаны на амбулаторное лечение.

Таким образом, апробация метода целевой малообъемной гемоперфузии в предложенном варианте для лечения ожоговых ран нижних конечностей показала эффективность данной процедуры у больных. В результате доставки в очаг поражения активированных на сорбенте элементов артериальной крови происходит дисбаланс сложившихся гуморально-клеточных и клеточно-клеточных кооперативных взаимоотношений в ране. Результатом этого является усиление биоцидных характеристик клеток крови, оттекающей от раны, уменьшение бактериальной обсемененности раны и улучшение процессов репаративной регенерации в ране. Предлагаемый способ лечения ожоговых ран наряду с термическими поражениями может быть использован для лечения гнойных ран, трофических язв и других раневых процессов, особенно отличающихся вялым течением.

ЛИТЕРАТУРА
1. Орлик В.А. Лечение ожогов от пламени природного газа. Автореф. дисс. канд. - Львов, 1951.

2. Постникова Б.Н. Термические ожоги. - Л., 1957.

3. Ожоги (руководство для врачей) // Под ред Б.С. Вихриева, В.М. Бурмистрова. - Л.: Медицина, 1986. - 272с.

4. Лопухин Ю. М., Молоденков М.Н. Гемосорбция. - М.: Медицина.-1985. - 287 с.

5. Вихриев Б.С., Терновой К.С., Кузнецова Л.А. и др. Гемосорбция у обожженных // Клин.хир. - 1982. - N3. - с. 19-21.

6. Коган Я.А., Белов Н.Н. Комплексная терапия ожогов / Тезисы докладов Первой Всесоюз. конф. "Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в медицине" Харьков, 1982 - с.80-82.

7. Повстяной Н.Е., Козинец Г.П., Дранко И.В., Шарпань Н.Н. Гемосорбция в ранних стадиях ожоговой болезни // Клин. хир. - 1983, N3.- с.30-32.

8. Вихриев Б. С., Кузнецова Л.А., Туликова З.А. Биохимические критерии оценки эффективности гемосорбции у обожженных /В кн: Материалы II Всесоюз. конф. "Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в хирургии" - Ташкент, - 1984. - c.46.47.

9. Козинец Г.П., Цыганков В.П., Настенко Е.П. и др. Влияние сорбционной детоксикации при тяжелых ожогах на развитие клеточно-опосредованных реакций в сосудистой и внесосудистой фазах воспаления // Клин. хирургия. - 1991. - N3. - с.7-9.

10. Кулаев Д. В. Специфическая гемосорбция. Кинетика и физиологические эффекты // Вестник РАМН. - 1995. - N3. - с. 59-63.

11. Кузнецов С.И. Эффекторные механизмы гемосорбции // Эфферентная терапия. - 1998, - T.4, N4. - c.28-31.

12. Barnard I A., Lyons R.M., Moses H.L. The cell biology of transforming growth factor-beta // Biochem. biophys, Acta - 1990. - V.1032, - p. 79-87.

13. Kovacs E.J Fibrogenic cytokines: the role of immune mediators in the development of scar tissue // Immunol. Today. - 1991 - V. 12. - р. 17-23.

14. Шилов В. Н., Сергиенко В.И. Физико-химические механизмы развития и коррекции раневого процесса. Физико-химические механизмы коррекции раневого процесса (Сообщение 2) // Эфферентная терапия. - 1997.- Т.3, N2.- с. 15-19.

15. Янковский О.Ю., Слепенков С.В. Редокс-факторы как модуляторы клеточных функций // Вестник СПбГУ. - 1995.- Сер.3.- Вып.3 - С.78-84.

16. Кузнецов С.И., Янковский О.Ю., Рынцын О.В. и др. Способ оценки индивидуальной чувствительности больных к гемоконтактным препаратам при использовании гемосорбционных технологий // Патент РФ N2122734. Приоритет от 14.02.1997 г. Зарегистрирован 27.11.98 г., Бюл N33.

17. Катаев М.Ф Поверхностная биопсия раны // В кн.: Инфицированная рана и ее лечение. - М.: Медицина, 1970. - 158с.

18. Титова М.И., Светухин А.М., Курочкина А.И и др. Современные методы морфологического и гемостазиологического анализа репаративного процесса в ране с использованием информационно-программного обеспечения // Клин. лабор. диагностика. - 2000.- N7.- с.24, с.33-36.

19. Мусил Я., Основы биохимии патологических процессов. // - М.: Медицина. - 1985 - 432с.

20. Schmidt К., Bruchelt G, Kistler D., Koslowski L. Phagocytic activity of granulocytes and alveolar macrophages after Bum injury measured by chemiluminescence // Bums. - 1983 - V.10, N2. - p.79-85.

Изобретение относится к медицине, к камбустиологии, и может быть использовано для лечения ожоговых ран. Медленно забирают у пациента через сорбент 40-50 мл крови из пунктированной артерии, кровоснабжающей тот регион, в котором расположен очаг поражения, а затем через сорбент возвращают ее обратно, при этом вышеуказанную целевую малообъемную гемоперфузию проводят на фоне антибактериальной терапии, местного лечения ожоговой раны посредством антисептических влажно-высыхающих и водорастворимых мазевых повязок. Данное изобретение способствует ускоренному очищению ожоговых ран от некротических тканей, уменьшению интоксикации и микробной обсемененности, улучшению репаративных процессов и способствует ускоренной подготовке ран к пластическим операциям. 1 табл., 1 ил.

Способ лечения ожоговых ран, включающий антибактериальную терапию, местное лечение посредством антисептических влажно-высыхающих и водорастворимых мазевых повязок, а также пропускание крови через сорбент вне организма с последующим введением в кровоток, отличающийся тем, что кровь забирают через сорбент из пунктированной артерии, кровоснабжающей тот регион, в котором расположен очаг поражения, а затем через сорбент возвращают ее обратно.