ГЕПАТОЗАЩИТНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2003 года по МПК A61K31/343 A61P1/16 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается применения лечебных средств для терапии воспалительных процессов печени.

Известные гепатопротекторы: легалон, эссенциале, липоевая кислота, сирепар, α-токоферол не могут полностью защитить или восстановить нарушенные функции мембран, митохондрий и других структур гепатоцитов, поскольку любой из них влияет лишь на отдельные звенья патогенеза гепатитов (Гайдамака О.В., Литвинова О. В. Гепатопротекторнi препарати: сучасний стан i перспектива ix створення // Фармацевтичний журнал. - 1998. - 6. - С.42-46). В связи с этим современные гепатопротекторы используются в комплексной терапии. Однако такой подход к лечению гепатитов опасный взаимодействием препаратов вследствие полипрагмазии и осложнения течения заболевания. Одновременно практически все препараты данной группы имеют побочные эффекты, которые ограничивает их применение (Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М.: Универсум паблишинт, 1997, - 532 с.). Поэтому, на наш взгляд, более целесообразным для восстановления функционирования гепатоцитов может быть применение препаратов с политропными фармакологическими свойствами, способными одновременно влиять на разные звенья патогенеза заболевания.

В основу изобретения положена задача создания такого гепатозащитного средства, в котором путем применения известного препарата по новому назначению обеспечилось бы повышение эффективности и безопасности фармакотерапии воспалительных процессов в печени, и расширился бы арсенал гепатозащитных средств.

Поставленная задача достигается путем применения 2-фенил-3-карбетокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана гидрохлорида (винборона) в качестве гепатозащитного средства.

Предложенное средство - 2-фенил-3-карбетокси-4-диметиламинометил-5- оксибензофурана гидрохлорид (винборон) имеет вид белого кристаллического порошка. Хорошо растворимый в воде, спирте. Форма выпуска: таблетки по 0,04 г, а лиофилизованный порошок в ампуле по 0,01 г.

Используется 2-фенил-3-карбетокси-4-диметиламинометил-5 - оксибензофурана гидрохлорид как спазмолитическое средство при заболеваниях желудочно-кишечного тракта со спазмами гладкомышечных органов, при хроническом холецистите, а в качестве антигипоксанта и стимулятора микроциркуляций - при хронической коронарной недостаточности с приступами стенокардии (Машковский М.Д. Лекарственные средства в 2-х т. T.1, - изд. 13-е, новое. - Харьков: Торсинг, 1997, - 560 с.). Действие препарата винборон в качестве гепатозащитного средства из литературы неизвестно.

Гепатопротекторное действие винборона было доказано авторами.

Опыты по изучению гепатопротекторного действия винборона выполнены на 276 крысах-самцах массой тела от 170 до 340 г, находящихся в научно-исследовательской лаборатории Винницкого государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова. В опытах были применены три модели поражения печени, отображающие наиболее типичные изменения, которые можно наблюдать в клинике при токсическом поражении этого органа: острый гетрахлорметановый гепатит (Левшин Б.И. Экспериментальная фармакотерапия препаратами селена и тиазолидина токсического повреждения печени: Автореф. дис. докт. мед. наук. - Харьков, 1973, - 43 с. ), хронический (тетрахлорметан+этанол) гепатит (Siegers С -Р, Reich W., Younes M. Sex differences in the susceptibility of rats of carbon tetrachloride-alcohol induced liver injury // Agents and Actions. - 1984. - Vol.14, N 1. - P. 121-123) и медикаментозный изониазид-рифампициновий гепатит (Шманько В.В. Фармакопрофiлактика и фармакотерапiя селеновмiсними сполуками експериментальних уражень печiнки. Автореф. дис. д-ра мед. наук. - Киев. - 1996, - 45 с.).

Группы наблюдений были распределены на 4 серии (в соответствии с моделями гепатитов) по 12 крыс в каждой: интактные животные, гепатит без лечения (контроль); крысы с гепатитом, который лечился винбороном; крысы с гепатитом, лечившиеся легалоном, и крысы с гепатитом, лечившиеся α-токоферолом.

Лечение всеми препаратами проводилось ежедневно на протяжении десяти суток, начиная со следующего дня после окончания моделирования поражения. Винборон вводился внутрижелудочно на 2% крахмальном клейстере, в суточной дозе 20 мг/кг (2,5% от LD₅₀), в два приема, внутримышечно - в дозе 5 мг/кг (2,5% от LD₅₀) в два приема на изотоническом растворе NaCl. В качестве препаратов сравнения использовали α-токоферол, как эталонный антиоксидант (по 50 мг/кг массы внутримышечно один раз в день) и легалон, как наиболее часто используемый гепатопротектор (по 35 мг/кг, внутрижелудочно на 2% крахмальном клейстере, один раз в день) (Шманько В.В. Фармакопрофiлактика та фармакотерапiя селеновмicними сполуками експериментальних уражень печiнки. - Автореф. дис. д-ра мед. наук. - Киев. - 1996, - 45 с.).

Для комплексной оценки функционального состояния печени при условиях экспериментальной патологии без лечения и на фоне применения винборона и препаратов сравнения были использованы биохимические методики определения показателей желчно-секреторной поглотительно-выделительной функции печени и состояния оксидантно-антиоксидантной системы, а также было проведено гистологическое исследование ткани печени крыс методом световой микроскопии окраской гематоксилином, эозином и суданом-Ш на жир. При гистологических исследованиях определяли структурные изменения - поражение паренхимы (белковая, жировая, гидропечная дистрофии, некроз гепатоцитов) и воспалительную реакцию стромы (Дроговоз С.М., Сальникова С.И., Скакун Н.П., Слышков В. В. Методические рекомендации по экспериментальному изучению желчегонной, холеспазматической, холелитиазной и гепатопротекторной активности новых лекарственных средств //Киев: ФК МЗ Украины, 1994, - 46 с.).

Статистическую обработку результатов проводили с помощью общепринятых методов статистического анализа на компьютере Celeroh-300 с использованием стандартных пакетов программы М8 Ехсе! 97.

В результате проведенных опытов было установлено, что винборон, в той же мере и легалон, способствует восстановлению нарушенного функционального состояния печени крыс с экспериментальными гепатитами. На это указывало статистически достоверное восстановление секреторной функции печени - увеличивалась интенсивность секреции желчи, содержание в ней желчных кислот относительно нелеченных крыс с гепатитами. Кроме того, как это видно из табл. 1-3, винборон способствовал снижению процессов перекисного окисления липидов (уменьшение количества диеновых конъюгатов (ДК), гидроперекисей липидов (ГПЛ)), восстановлению состояния антиоксидантной системы организма (увеличение активности супероксиддисмутазы (СОД), глютатионпероксидазы (ГТП), содержания глютатиона (GSH) и аскорбиновой кислоты (АК) статистически достоверно относительно нелеченных крыс с гепатитами). По этим признакам винборон в некоторой мере превосходил легалон (табл. 1-3). Также вследствие действия винборона, в той же мере, как и легалона, уменьшались явления цитолиза (снижение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ)) и холестаза (уменьшение уровня щелочной фосфатазы (ЛФ) статистически достоверно относительно А нелеченных крыс с гепатитами) (табл. 1-3). Последнее явление кореллировало с положительной динамикой морфологической картины печени. Так, винборон способствовал сохранению балочной структуры печени - на микропрепаратах практически не обнаруживались очаги жировой дистрофии и некроза гепатоцитов, наблюдались признаки улучшения микроциркуляции и репарации в печени.

Таким образом, проведенное исследование показало, что винборон владеет достаточно выраженным гепатозащитным действием в условиях экспериментальных токсических гепатитов. При этом лечебное действие винборона проявляется восстановлением секреции компонентов желчи, уменьшением интенсивности процессов перекисного окисления липидов и стимуляцией репарации в печени.

Предложено новое гепатозащитное средство. Оно представляет собой 2-фенил-3-карбетокси-4-диметиламинометил-5- оксибензофурана гидрохлорид (винборон, феникаберан), ранее известный в качестве спазмолитического и коронарорасширяющего соединения. Изобретение расширяет арсенал гепатозащитных веществ, способствует сохранению балочной структуры печени. 3 табл.

Применение 2-фенил-3-карбетокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана гидрохлорида (винборона) в качестве гепатозащитного средства.