СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИКАБЕРАНА Российский патент 1998 года по МПК C07D307/84 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения феникаберана (2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана гидрохлорида), являющемуся спазмолитическим и коронарорасширяющим препаратом, обладающим анестезирующим и антиаритмическим действием, и может быть использовано в производстве синтетических лекарственных средств [1].

Известен способ получения оснований Манниха в ряду производных 5-оксибензофурана путем конденсации с биодиметиламинометаном при кипячении в абсолютном диоксане [2].

Однако этот способ характеризуется малой доступностью сырья, а также установлено, что в процессе реакции Манниха, наряду с основным продуктом получаются различные примеси, наличие которых значительно снижает выход основного продукта и создает необходимость в его очистке.

Наиболее близким к изобретению по технической сущности и достигаемому эффекту является способ получения феникаберана, заключающийся в конденсации 2-фенил-3-карбэтокси-5-оксибензофурана с формальдегидом в среде диметилформамида в присутствии диметиламмоний хлорида при температуре 94 - 97^oC с последующей упаркой диметилформамида, растворением осадка в ацетоне с отделением фильтрацией от примеси, растворением осадка в воде с отделением фильтрацией при 55 - 60^oC примесей, очисткой феникаберана переосаждением через основание в растворе хлористого метилена и последующей перекристаллизацией его из абсолютного изопропилового спирта. При этом выход феникаберана достигает 50% в расчете на 2-фенил-3-карбэтокси-5-оксибензофуран [2]. Недостатком данного способа является необходимость применения значительных количеств диметилформамида в качестве растворителя при конденсации 2-фенил-3-карбокси-5-оксибензофурана с формальдегидом значительных количеств хлористого метилена, ацетона и изопропилового спирта абсолютного, кроме того, на стадии получения феникаберана технологическая схема заключает в себе четырнадцать операций.

Цель изобретения - устранение недостатком, присущих известным методам.

Указанная цель достигается тем, что предлагаемый способ включает конденсацию 2-фенил-3-карбэтокси-5-оксибензофурана с формальдегидом в среде органического растворителя в присутствии диметиламмоний хлорида и отличается тем, что в качестве органического растворителя используют бензол и процесс проводят при мольном соотношении 2-фенил-3-карбэтокси-5-оксибензофуран : формальдегид : диметиламмоний хлорид 1 : 1,15 : 1,1.

Пример 1. В 36 мл бензола растворяют 3,85 г (0,047 моль) диметиламмоний хлорида, 3,28 мл (0,049 моль) 38,5%-ного формалина и 12,0 г (0,0425 моль) 2-фенил-3-карбэтокси-5-оксибензофурана, кипятят 1 - 1,5 ч., очищают через основание, выделяют раствором хлористого водорода в абсолютном изопропиловом спирте, полученный феникаберан перекристаллизовывают из абсолютного изопропилового спирта. Выход продукта 12 г (75%) (Т.пл. = 199^oC; сод. = 99,5%).

Пример 2. В 36 мл бензола растворяют 3,85 г (0,047 моль) диметиламмоний хлорида, 3,14 мл (0,045 моль) 38,5%-ного формалина и 12 г (0,0425 моль) 2-фенил-3-карбэтокси-5-оксибензофурана, кипятят 1 - 1,5 ч., очищают через основание, выделяют раствором хлористого водорода в абсолютном изопропиловом спирте, полученный феникаберан перекристаллизовывают из абсолютного изопропилового спирта. Выход продукта 7,9 г (49,9%) (Т.пл. = 198^oC; сод. = 99,0%).

Пример 3 (прототип). В 40,8 мл диметилформамида растворяют 3,37 г (0,0409 моль) диметиламмоний хлорида, 3,01 г (0,0386 моль) 38,5%-ного формалина и 12 г (0,0425 моль) 2-фенил-3-карбэтокси-5-оксибензофурана. Нагревают при 94 - 97^oC. Массу охлаждают до 18 - 20^oC, отфильтровывают от примесей. Остаток разбавляют при 20 - 25^oC 5,75 мл ацетона, охлаждают до 3 - 7^oC, отфильтровывают и промывают 5,75 мл и 2,08 мл ацетона, охлажденного до 3 - 7^oC. Полученный продукт растворяют в 82,8 мл воды при 58 - 60^oC. Водный раствор отфильтровывают от примеси и очищают через основание из хлористого метилена, упаривают досуха, растворяют в абсолютном изопропиловом спирте, выделяют раствором хлористого водорода в абсолютном изопропиловом спирте, полученный феникаберан перекристаллизовывают из абсолютного изопропилового спирта. Выход продукта 7,67 г (50%) (Т.пл. = 195 - 203^oC; содержание основного вещества не менее 99%) [1].

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить следующие преимущества:
1. Увеличить выход основного продукта.

2. Исключить использование диметилформамида, хлористого метилена, ацетона и сократить объем изопропилового спирта.

3. Сократить образование побочных продуктов.

4. Сократить время процесса.

Разработан способ получения феникаберана (2-фенил-3-карбэтокси 4-диметиламинометил-5 оксибензофурана гидрохлорида) конденсацией 2-фенил-3 карбэтокси-5-оксибензофурана с формальдегидом в бензоле. Метод позволяет интенсифицировать и упростить процесс синтеза лекарственного препарата феникаберана.

Способ получения феникаберана конденсацией 2-фенил-3-карбэтокси-5- оксибензофурана с формальдегидом в среде органического растворителя в присутствии диметиламмоний хлорида, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют бензол и процесс проводят при молярном соотношении 2-фенил-3-карбэтокси-5-оксибензофуран : формальдегид : диметиламмоний хлорид 1 : 1,15 : 1,1.