СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ЗАМЕЩЕННЫХ УРАЦИЛОВ Российский патент 2003 года по МПК C07D239/54 

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза гетероциклических соединений, конкретно к способу получения 6-замещенных производных урацила формулы

где R = СН₃, С₆Н₅СН₂, 2,6-F₂C₆H₃CH₂, которые находят применение как полупродукты для синтеза лекарственных препаратов и как самостоятельные лекарственные препараты.

Известны способы получения урацилов прямой конденсацией мочевины и β-кетоэфиров.

Однако эти способы не дают удовлетворительного выхода конечных продуктов в случае стерически экранированных β-кетоэфиров и используются лишь для простейших β-кетоэфиров (например, ацетоуксусного (Синтезы органических препаратов, 1949, том 2, с. 335) и щавелево-уксусной кислоты моноэтилового эфира (Чхиквадзе К.А., Бритикова Н.Е., Магидсон О.Ю., ЖОХ, 1964, том 34, с. 161)).

Известен способ получения замещенных урацилов из производных 2-тиоурацила путем кислого гидролиза последних при кипячении в 10%-ном водном растворе хлоруксусной кислоты (Johnson Т.В., Ambelang J.С., J.Am. Chem. Soc., 1938, v. 60, р. 2941). Данный способ не обеспечивает высокого выхода (для 6-(1-нафтилметил)-5-этилурацила - около 53% (Danel К., Nielsen С., Pedersen Е. В., Acta Chem. Scand., 1997, v. 51, р. 426)) продукта реакции, а также не применим к синтезу производных, содержащих ацидофобные группировки (например, 2-тетрагидропиранилокси-группу). При этом требуется продолжительное кипячение реакционной смеси и используется большой избыток водной хлоруксусной кислоты, что делает данный способ промышленно малопригодным из-за наличия большого объема трудно регенерируемых кислых стоков.

Известны способы получения урацилов из производных 2-метокси-4(3Н)-пиримидинона (Botta M., Cavalieri M., Ceci D., De Angelis F., Finizia G., Nicoletti R. , Tetrahedron, 1984, v. 40, p. 3313) и 2-алкилтио-4(3Н)-пиримидинонов (Renault J., Laduree D., Robba M., Nucleosides Nucleotides, 1994, v. 13, p. 1135).

Эти способы малоприменимы из-за повышенной сложности синтеза и связанной с этим меньшей доступности и более высокой стоимости исходных веществ по сравнению с 2-тиоурацилами.

Наиболее близким является способ получения 6-замещенных урацилов на основе 6-замещенных 2-тиоурацилов с применением окислительного гидролиза тионовой группы под действием 35%-ного водного раствора пероксида водорода в водном растворе щелочи (Johnson Т. В., Schroeder Е.F., J.Am. Chem. Soc., 1931, v. 53, р. 1989).

Данный способ несмотря на свою относительную простоту и экономичность имеет существенные недостатки. Во-первых, он неприменим к оксидолабильным соединениям, а во-вторых, предполагает использование опасного и нестабильного реактива - пергидроля. В-третьих, позволяет получать целевые урацилы с выходом лишь 40-88% (Tanaka H., Takashima H., Ubasawa M., Sekiya К., Nitta I. , Baba M. , Shigeta S., Walker T.D., De Clerq E., Miyasaka Т., J. Med. Chem., 1992, v. 35, p. 337).

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения 6-замещенных урацилов, позволяющего проводить синтез в мягких условиях с использованием дешевых исходных соединений, исключающего наличие кислых стоков и позволяющего получать 6-замещенные урацилы с практически количественным выходом.

Техническим результатом является повышение выхода заявляемых соединений, упрощение процесса получения и выделения конечных продуктов.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения 6-замещенных урацилов общей формулы

где R = СН₃, С₆Н₅СН₂, 2,6-F₂C₆H₃CH₂, с использованием 6-замещенных 2-тиоурацилов в присутствии водного раствора гидроксида натрия, отличающийся тем, что в качестве 6-замещенных 2-тиоурацилов используют 6-метил-2-тиоурацил, 6-бензил-2-тиоурацил или 6-(2,6-дифторбензил)-2-тиоурацил, которые подвергают взаимодействию с 2-метилоксираном при мольном соотношении 6-замещенный 2-тиоурацил : 2-метилоксиран : гидроксид натрия, равном 1:1.0-1.2:1 с последующим выделением целевого продукта.

Сущностью предлагаемого способа является обмен экзоциклического атома серы 2-тиоурацила на кислород 2-метилоксирана с образованием целевого урацила с практически количественным выходом

Использование 2-метилоксирана для десульфуризации производных 2-тиоурацила является нетрадиционным. В то время как при реакции с оксиранами аналогично ведут себя роданиды, тиокарбамид и тиосульфаты, взаимодействие арилмеркаптидов и алкилмеркаптидов с оксиранами проходит без десульфуризации и сопровождается получением замещенных S-(2-гидроксиэтильных) производных. Применение гидроксида натрия в предлагаемом процессе необходимо для переведения исходного 6-замещенного 2-тиоурацила в водорастворимую натриевую соль. Кроме того, анион 2-тиоурацила является частицей, которая на первой стадии осуществляет нуклеофильную атаку на трехчленный оксирановый цикл. Применение небольшого избытка 2-метилоксирана обусловлено необходимостью достижения полной конверсии исходного производного 2-тиоурацила в производное урацила вследствие значительной летучести 2-метилоксирана.

Преимуществом данного способа является возможность получения практически любых производных урацила, многие из которых находят применение как полупродукты синтеза лекарственных веществ, в одну стадию с количественным выходом, а также препаративная простота синтеза и легкость выделения чистых продуктов реакции.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

К водному раствору гидроксида натрия прибавляют 6-замещенный 2-тиоурацил и перемешивают при температуре 40-50^oС до растворения. К полученному раствору, охлажденному до комнатной температуры, при перемешивании прибавляют 2-метилоксиран при мольном соотношении 6-замещенный 2-тиоурацил : 2-метилоксиран : гидроксид натрия 1:1.0-1.2:1. Реакционную массу перемешивают 24 часа при комнатной температуре. По истечении этого времени реакционную смесь доводят концентрированной соляной кислотой до рН 5, перемешивают и фильтруют. Осадок промывают водой и сушат на воздухе до постоянной массы.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Синтез 6-метилурацила.

К 16 мл 0,25 М водного раствора гидроксида натрия прибавляют исходный 6-метил-2-тиоурацил (0,57 г, 4 ммоля) и перемешивают при температуре 40-50^oС до практически полного растворения. К полученному раствору, охлажденному до комнатной температуры, при перемешивании прибавляют 2-метилоксиран (2,55 г, 4,4 ммоля), соотношение исходных реагентов: 6-метил-2-тиоурацил : 2-метилоксиран : гидроксид натрия = 1:1.1:1. Реакционную массу перемешивают 24 часа при комнатной температуре. По истечении этого времени реакционную смесь доводят концентрированной соляной кислотой до рН 5, перемешивают ещe 10 минут и фильтруют. Осадок промывают водой (10 мл) и сушат на воздухе до постоянной массы. Выход 6-метилурацила - количественный.

Т. пл. = 300^oС с разложением, что соответствует литературным данным (The Merck Index, 12-th Ed., 1996, p. 6212).

Пример 2.

Синтез 6-бензилурацила.

Проводится аналогично синтезу 1, за исключением использования в качестве 6-замещенного 2-тиоурацила 6-бензил-2-тиоурацила (0,87 г, 4 ммоля). Соотношение исходных реагентов 6-бензил-2-тиоурацил : 2-метилоксиран : гидроксид натрия = 1:1.1:1.

Выход 6-бензилурацила - количественный.

Т. пл. = 261-262^oС, что соответствует литературным данным (Johnson Т.В., Ambelang J.С., J.Am. Chem. Soc., 1938, v. 60, р. 2941).

Пример 3.

Синтез 6-(2,6-дифторбензил)урацила.

Проводится аналогично синтезу 1, за исключением использования в качестве 6-замещенного 2-тиоурацила 6-(2,6-дифторбензил)-2-тиоурацила (1,02 г, 4 ммоля). Соотношение исходных реагентов 6-(2,6-дифторбензил)-2-тиоурацил: 2-метилоксиран: гидроксид натрия = 1:1.1:1.

Выход 6-(2,6-дифторбензил)урацила - количественный.

Разлагается выше 300^oС.

Масс-спектр m/е: 256 (М+ -Н + F, 7%), 238 (М+, 32%), 219 (М+ -F, 0,1%), 195 (M+-HNCO, 0,8%), 175 (M+ - F - HNCO, 14%), 152 (М+ -2 HNCO, 8%) 127 (2,6 -F₂С₆Н₃СН₂, 27%), 68 (М+ - 2,6 - F₂C₆H₃CH₂ -HNCO, 100%).

ИК спектр (KBr): 1660 см-1 (С=0).

Пример 4.

Синтез 6-(2,6-дифторбензил)урацила.

Проводится аналогично синтезу 3, за исключением соотношения исходных реагентов 6-(2,6-дифторбензил)-2-тиоурацил : 2-метилоксиран : гидроксид натрия = 1:1.2:1.

Выход 6-(2,6-дифторбензил)-2-тиоурацила - количественный.

Пример 5.

Синтез 6-(2,6-дифторбензил)урацила.

Проводится аналогично синтезу 3, за исключением соотношения исходных реагентов 6-(2,6-дифторбензил)-2-тиоурацил : 2-метилоксиран : гидроксид натрия = 1:1:1.

Выход 6-(2,6-дифторбензил)урацила - 92%.

Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения 6-замещенных производных урацилов является технологичным, позволяет получать широкий спектр указанных соединений с количественным выходом и высокой чистотой.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 6-замещенных урацилов общей формулы I, где R = СН₃, С₆Н₅CH₂, 2,6-F₂С₆Н₃СН₂, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности для получения лекарственных препаратов. Способ заключается во взаимодействии 6-замещенного 2-тиоурацила, выбранного из группы, включающей 6-метил-2-тиоурацил, 6-бензил-2-тиоурацил, 6-(2,6-дифторбензил)-2-тиоурацил, с 2-метилоксираном в присутствии водного раствора гидроксида натрия при мольном соотношении 6-замещенный 2-тиоурацил : 2-метилоксиран : гидроксид натрия, равном 1:1,0-1,2: 1, с последующим подкислением и выделением целевого продукта. Способ позволяет проводить процесс в мягких условиях, с использованием дешевых исходных соединений, исключающих наличие кислых стоков и с получением целевых продуктов с практически количественным выходом.

Способ получения 6-замещенных урацилов общей формулы

где R = СН₃, С₆Н₅СН₂, 2,6-F₂С₆Н₃СН₂
с использованием 6-замещенного 2-тиоурацила в присутствии водного раствора гидроксида натрия, отличающийся тем, что в качестве 6-замещенного 2-тиоурацила используют 6-метил-2-тиоурацил, 6-бензил-2-тиоурацил или 6-(2,6-дифторбензил)-2-тиоурацил, который подвергают взаимодействию с 2-метилоксираном при мольном соотношении 6-замещенный 2-тиоурацил: 2-метилоксиран: гидроксид натрия, равном 1: 1,0-1,2: 1, с последующим подкислением и выделением целевого продукта.