СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(n-(1-АДАМАНТИЛ)БЕНЗИЛ)ТИО-6-МЕТИЛПИРИМИДИН-4(3Н)-ОНА Российский патент 2006 года по МПК C07D239/56 A61K31/505 

Описание патента на изобретение RU2284996C1

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза гетероциклических соединений конкретно к способу получения 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она формулы

который может найти применение как полупродукт для синтеза лекарственных препаратов.

Известен способ получения веществ, сходных по структуре, S-производных 2-тиоурацила реакцией различных 5,6-замещенных 2-тиоурацилов с бензил(пиридиноил)бромидами в среде этанола при температуре кипения растворителя в течение полутора часов приводит к получению S-бензил(пиридиноил)производных 5,6-замещенных 2-тиоурацилов. (Пат. 5981537 США, МПК6 А 61 К 31/505, С 07 D 413/00. Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds / Pharmacia and Upion Co., Nugent Richard F., Schlachther Stephen T., Pa. - 1999)

Известен способ получения S-производных 2-тиоурацила из 6-метил-2-тиоурацила в среде N,N-диметилформамида в присутствии К2СО3 при температуре 75-80°С (Новиков М.С., Озеров А.А., Брель А.К., Навроцкий М. Б., Сим О.Г. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. науч. Трудов / ВолгГТУ. - Волгоград, 2002. - С.53-56).

Данные способы имеют существенные недостатки. Во-первых, данные способы не обеспечивают высокого выхода продуктов реакции (46-73%), а во-вторых, используется продолжительное нагревание реакционной смеси при достаточно высоких температурах.

Соединение предлагаемой структуры в литературных и патентных источниках не обнаружено.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка технологичного способа получения 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она, позволяющего проводить синтез в мягких условиях с использованием дешевых исходных соединений и получать 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-он с практически количественным выходом.

Техническим результатом является получение нового соединения с практически количественным выходом.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она формулы

заключающемся в растворении 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкого натра при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил:едкий натр 1:1.1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с n-(1-адамантил)бензилбромидом при мольном соотношении 1:1.1 соответственно при температуре 30-50°С в течение 15-30 мин в среде диоксана.

Сущностью предлагаемого способа является нуклеофильное замещение атома галогена в n-(1-адамантил)бензилбромиде анионом 2-тиоурацила, с образованием целевого продукта с практически количественным выходом (91-97%).

Применение едкого натра в предлагаемом процессе необходимо для переведения исходного 6-метил-2-тиоурацила в водорастворимую натриевую соль. Указанные интервалы температуры и продолжительности реакции выбраны, исходя из того, что при температуре меньше 30°С и времени проведения реакции менее 15 мин, необходимый выход 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она не достигается, а при температуре выше 50°С и времени проведения реакции более 30 мин, увеличение выхода не наблюдается. Предложенный способ отличается тем, что в среде диоксана из S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила генерируется анион 2-тиоурацила. При выборе растворителя для проведения реакции 6-метил-2-тиоурацила с n-(1-адамантил)бензилбромидом нами были учтены следующие требования: создание гомогенной реакционной массы, поддержание необходимого температурного режима и полярность растворителя. Всем этим требованиям отвечает диоксан, в нем хорошо растворимы все реагенты, есть возможность для поддержания температуры 30-50°С, а также он достаточно полярен для того, чтобы в его среде генерировался анион 2-тиоурацила.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

В водном растворе едкого натра растворяют 6-метил-2-тиоурацил при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил : едкий натр 1:1.1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с n-(1-адамантил)бензилбромидом при мольном соотношении 1:1.1 соответственно в среде диоксана при температуре 30-50°С в течение 15-30 мин.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Синтез 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она.

Пример 1.

В 7 мл воды растворяют 0.46 г (11.6 ммоль) едкого натра и 1.5 г (10.6 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляют 7 мл диоксана и по каплям раствор 1.45 г (11.6 ммоль) n-(1-адамантил)бензилбромида в 4.2 мл диоксана. Мольное соотношение едкий натр: 6-метил-2-тиоурацил: n-(1-адамантил)бензилбромид 1.1:1.0:1.1 соответственно. Смесь перемешивают 15 мин при 50°С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат и перекристаллизовывают из бензола. Выход 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она 2.5 г (97%), белые кристаллы, т.пл. 162-164°С. Спектр ПМР, δ, м. д.: 1.65-1.8 м (15 Н, адамантильные); 2.15с (3 Н, СН3); 4.25с (2 Н, SCH2); 5. 95с (1Н, Н-5); 7.2-7.4 м (4Н, ароматические); 12.5 с (1Н, NH).

Пример 2.

В 7 мл воды растворяют 0.46 г (11.6 ммоль) едкого натра и 1.5 г (10.6 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляют 7 мл диоксана и по каплям раствор 1.45 г (11.6 ммоль) n-(1-адамантил)бензилбромида в 4.2 мл диоксана. Мольное соотношение едкий натр: 6-метил-2-тиоурацил: n-(1-адамантил)бензилбромид 1.1:1.0:1.1 соответственно. Смесь перемешивают 20 мин при 40°С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат и перекристаллизовывают из бензола. Выход 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она 2.4 г (94%).

Пример 3.

В 7 мл воды растворяют 0.46 г (11.6 ммоль) едкого натра и 1.5 г (10.6 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляют 7 мл диоксана и по каплям раствор 1.45 г (11.6 ммоль) n-(1-адамантил)бензилбромида в 4.2 мл диоксана. Мольное соотношение едкий натр : 6-метил-2-тиоурацил : n-(1-адамантил)бензилбромид 1.1:1.0:1.1 соответственно. Смесь перемешивают 30 мин при 30°С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат и перекристаллизовывают из бензола. Выход 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она 2.35 г (91%).

Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она является технологичным, позволяет получать указанное соединение с практически количественным выходом.

Похожие патенты RU2284996C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(n-(1-АДАМАНТИЛ)ТИО)-4-(1-АДАМАНТИЛ)ОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИМИДИНА 2005
  • Рахимов Александр Иммануилович
  • Титова Евгения Станиславовна
RU2279426C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИ[4-(6-МЕТИЛ-4-ПИРИМИДИНОН-2-ТИО)МЕТИЛФЕНИЛ]АДАМАНТАНА 2006
  • Рахимов Александр Имануилович
  • Титова Евгения Станиславовна
RU2311412C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ЗАМЕЩЕННЫХ УРАЦИЛОВ 2002
  • Новаков И.А.
  • Орлинсон Б.С.
  • Навроцкий М.Б.
RU2212406C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ С-ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ АЛКИЛАМИДИНОВ 2007
  • Попов Юрий Васильевич
  • Медников Евгений Викторович
  • Анищенко Оксана Витальевна
  • Шевченко Мария Александровна
  • Кучуров Илья Владимирович
  • Шишкин Вениамин Евгеньевич
RU2334752C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ЗАМЕЩЕННЫХ АЛКИЛ 3-ОКСОБУТАНОАТОВ 2003
  • Новаков И.А.
  • Орлинсон Б.С.
  • Навроцкий М.Б.
RU2254328C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N, N-ДИАЛКИЛ, N'-АЦИЛ-(АЦИЛДИАЛКОКСИФОСФОРИЛ)ЭТАНАМИДИНОВ 2008
  • Шишкин Вениамин Евгеньевич
  • Медников Евгений Викторович
  • Анищенко Оксана Витальевна
  • Попов Юрий Васильевич
  • Шевченко Мария Александровна
  • Кучуров Илья Владимирович
RU2374258C1
НОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ СЕРИН-ТРЕОНИНОВЫХ КИНАЗ, В ТОМ ЧИСЛЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ТУБЕРКУЛЕЗА 2016
  • Генис Дмитрий Владимирович
  • Кочубей Валерий Сергеевич
  • Аксенова Елена Александровна
RU2633032C1
Способ получения (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1Н-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[c]-азоцина 2020
  • Шадрикова Вера Андреевна
  • Климочкин Юрий Николаевич
RU2755123C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ 1-(1-АДАМАНТИЛ)-3,4-ДИНИТРО-1Н-ПИРАЗОЛОВ 2013
  • Бутов Геннадий Михайлович
  • Лысых Борис Анатольевич
  • Далингер Игорь Львович
  • Вацадзе Ирина Анатольевна
  • Шкинёва Татьяна Константиновна
RU2533557C1
5-ГИДРОКСИ-6-МЕТИЛ-1-(ТИЕТАНИЛ-3)ПИРИМИДИН-2,4(1Н,3Н)-ДИОН, ПОДАВЛЯЮЩИЙ ГЕНЕРАЦИЮ АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА 2012
  • Катаев Валерий Алексеевич
  • Мещерякова Светлана Алексеевна
  • Мунасипова Диана Айдаровна
  • Николаева Ксения Владимировна
  • Нургалеева Елена Александровна
  • Фархутдинов Рафагат Равильевич
  • Петрова Ирина Владимировна
  • Катаев Антон Валерьевич
  • Хасанова Ляйсан Фанисовна
RU2487129C1

Реферат патента 2006 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(n-(1-АДАМАНТИЛ)БЕНЗИЛ)ТИО-6-МЕТИЛПИРИМИДИН-4(3Н)-ОНА

Изобретение относится к способу получения 2-(n-(1-адамантил)бензил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она формулы

который может найти применение как полупродукт для синтеза лекарственных препаратов. Способ заключается в растворении 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкого натра при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил: едкий натр 1:1,1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с n-(1-адамантил)бензилбромидом при мольном соотношении 1:1.1 соответственно при температуре 30-50°С в течение 15-30 мин в среде диоксана. Способ позволяет получать указанное соединение с высоким выходом.

Формула изобретения RU 2 284 996 C1

Способ получения 2-(n-(1-адамантил)бензил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она формулы

заключающийся в растворении 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкого натра при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил: едкий натр 1:1,1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с n-(1-адамантил)бензилбромидом при мольном соотношении 1:1,1 соответственно при температуре 30-50°С в течение 15-30 мин в среде диоксана.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2284996C1

Способ получения производных тиоурацила или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей 1990
  • Габор Зольоми
  • Ференц Андраши
  • Пал Берженьи
  • Элемер Эзер
  • Тибор Хашко
  • Эрне Колтаи
  • Эржебет Файглне Биркаш
  • Юдит Матуз
  • Лайош Толдь
  • Ласло Шебештьен
  • Жужанна Фиттлер
  • Каталин Шагь
  • Ласло Спорни
  • Петер Араньи
SU1777601A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ЗАМЕЩЕННЫХ 2-(АЛКИЛСУЛЬФАНИЛ)-4(3Н)-ПИРИМИДИНОНОВ 2003
  • Новаков И.А.
  • Орлинсон Б.С.
  • Навроцкий М.Б.
RU2238269C1
US 5981537 A, 09.11.1999.

RU 2 284 996 C1

Авторы

Рахимов Александр Иммануилович

Титова Евгения Станиславовна

Даты

2006-10-10Публикация

2005-03-15Подача