ПРЕПАРАТЫ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/407 A61K31/436 A61K9/22 A61K47/38 A61K47/32 A61K47/36 A61K47/40 A61K47/14 A61P37/06 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)и

Препаративная форма с замедленным высвобождением макролидного соединения содержит композицию в виде твердой дисперсии. Макролидное соединение в указанной твердой дисперсии присутствует в аморфном состоянии на твердой основе. Предпочтительно макролидное соединение представляет собой такролимус или 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин. Твердая основа представлена водорастворимым полимером, воском, водонерастворимым полимером или их комбинацией. В способе проведения теста для оценки профиля растворения препаративной формы с указанным макролидным соединением используется тестовый раствор с концентрацией 0,001-0,1% полимера целлюлозы и рН, доведенным до значения не выше 7. Новая препаративная форма после перорального применения высвобождает указанное макролидное соединение замедленным образом и фармацевтическая активность поддерживается в течение длительного периода. В соответствии с настоящим изобретением частота применения фармакологически активного макролидного соединения может быть снижена до 1 раза в день. Новая препаративная форма не несет риска нежелательных эффектов от случайной избыточной концентрации макролидного соединения. 2 с. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Препаративная форма с замедленным высвобождением макролидного соединения, содержащая композицию в виде твердой дисперсии, в которой указанное макролидное соединение присутствует в аморфном состоянии на твердой основе, где время (Т63, 2%), требующееся для растворения 63,2% максимального количества макролидного соединения, составляет от 0,7 до 15 ч, измеренное в соответствии с Фармакопеей Японии, 13 издание, в тесте на растворение 2 (метод Paddle, 50 об/мин), используя тестовый раствор, представляющий водный 0,005%-ный раствор гидроксипропилцеллюлозы, с рН, доведенным до 4,5, в которой макролидное соединение представляет трициклическое соединение, общей формулы I и его фармацевтически приемлемую соль:

где каждая из смежных пар R¹ и R², R³ и R⁴, и R⁵ и R⁶ независимо друг от друга (a) представляют два смежных атома водорода, но R² также может быть алкильной группой, или (b) может образовывать другую связь, образованную между атомами углерода, с которыми они связаны;
R⁷ представляет атом водорода, гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу, или алкоксигруппу, или оксогруппу вместе с R¹;
R⁸ и R⁹ независимо друг от друга представляют атом водорода или гидроксигруппу;
R¹⁰ представляет атом водорода, алкильную группу, алкильную группу, замещенную одной или более гидроксигруппами, алкенильную группу, алкенильную группу, замещенную одной или более гидроксигруппами, или алкильную группу, замещенную оксогруппой;
Х представляет оксогруппу (атом водорода и гидроксигруппу), (атом водорода и атом водорода) или группу, представленную формулой -СН₂О-;
Y представляет оксогруппу, (атом водорода и гидроксигруппу), (атом водорода и атом водорода) или группу, представленную формулой N-NR¹¹R¹² или N-ОR¹³;
R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют атом водорода, алкильную группу, арильную группу или тозильную группу;
R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²² и R²³ независимо друг от друга представляют атом водорода или алкильную группу;
R²⁴ представляет необязательно замещенную кольцевую систему, которая может содержать один или более гетероатомов;
n представляет целое число 1 или 2;
дополнительно к вышеприведенным определениям, Y, R¹⁰ и R²³ вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, могут представлять насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее азот, серу и/или кислород, необязательно замещенное одной или большим количеством групп, выбранных из группы, состоящей из алкила, гидрокси, алкокси, бензила, группы формулы -СН₂Sе(C₆Н₅) и алкила, замещенного одной или более гидроксигруппами. 2. Препаративная форма по п.1, в которой макролидное соединение представляет такролимус или его гидрат. 3. Препаративная форма по п.1, в которой макролидное соединение представляет собой 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин. 4. Препаративная форма по п. 1, в которой твердая основа выбрана из группы, состоящей из водорастворимого полимера, воска, водонерастворимого полимера или их комбинации. 5. Препаративная форма по п.4, в которой твердая основа является водорастворимым полимером, который представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу или полиэтиленгликоль. 6. Препаративная форма по п.4, в которой твердая основа является воском, который представляет собой моностеарат глицерина, сложный эфир жирной кислоты и полиглицерина или сложный эфир жирной кислоты и сахарозы. 7. Препаративная форма по п.4, в которой твердая основа является водонерастворимым полимером, который представляет собой этилцеллюлозу или сополимеры метакрилата. 8. Препаративная форма по п.1, в которой композиция в виде твердой дисперсии характеризуется тем, что (1) содержит лактозу или кислый фосфорно-кислый кальций в качестве эксципиента и/или смазывающего вещества, (2) свободна от любого дезинтегрирующего агента и (3) размер частиц указанной твердой дисперсной композиции равен или меньше 350 мкм. 9. Препаративная форма по п.1, содержащая композицию в виде твердой дисперсии, характеризующуюся тем, что макролидное соединение (I) присутствует в аморфном состоянии на твердой основе, выбранной из группы, состоящей из 1) гидроксипропилметилцеллюлозы в весовом количестве 0,1-1,0 по отношению к 1,0 макролидного соединения (I), 2) этилцеллюлозы в весовом количестве 0,1-5 или сополимера метакрилата в весовом количестве 0,5-5 по отношению к 1,0 макролидного соединения (I), 3) сложного эфира жирной кислоты и сахарозы в весовом количестве 0,2-20 по отношению к 1,0 макролидного соединения (I), 4) смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и этилцеллюлозы, в которой гидроксипропилметилцеллюлоза взята в весовом количестве 0,2-0,4, а этилцеллюлоза взята в весовом количестве 0,1-5 по отношению к 1,0 макролидного соединения (I). 10. Препаративная форма по п.1, в которой композиция в виде твердой дисперсии характеризуется тем, что содержит макролидное соединение (I) в аморфном состоянии в смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и этилцеллюлозы, в которой гидроксипропилметилцеллюлоза взята в весовом количестве 0,2-0,4, а этилцеллюлоза взята в весовом количестве 0,1-5 по отношению к 1,0 макролидного соединения (I), лактозу, в качестве эксципиента, свободна от любого дезинтегратора и величина частиц указанной дисперсной композиции равна или меньше 250 мкм. 11. Препаративная форма по п1, в которой композиция в виде твердой дисперсии характеризуется тем, что содержит, (1) макролидное соединение (I) в аморфном состоянии в гидроксипропилметилцеллюлозе в весовом количестве от 0,1-1,0 по отношению к 1,0 макролидного соединения (I), (2) лактозу, в качестве эксципиента, (3) свободна от любого дезинтегратора и величина частиц указанной дисперсной композиции равна или меньше 250 мкм. 12. Препаративная форма по п.1, в которой время (Т63, 2%) составляет от 1 до 12 ч. 13. Препаративная форма по п.1, в которой время (Т63, 2%) составляет от 1,3 до 8,2 ч. 14. Препаративная форма по п.1, в которой время (Т63, 2%) составляет от 2 до 5 ч. 15. Препаративная форма по п.1, которая представлена в форме порошка, тонкоизмельченного порошка, гранулы, таблетки или капсулы. 16. Препаративная форма по п.1, в которой макролидное соединение (I) присутствует в виде тонкоизмельченного порошка, который имеет распределение диаметра частиц в диапазоне от 0,1 до 50 мкм и/или средний диаметр частиц от 0,2 до 20 мкм. 17. Способ проведения теста на растворение в соответствии с Фармакопеей Японии, 13 издание, тестом на растворение, 2 (метод Paddle, 50 об/мин) или тестом на растворение, представленным в USP 23, NF18 или Европейской Фармакопее (3 издание) для оценки профиля растворения твердой препаративной формы, содержащей макролидное соединение (I) по п.1, в котором используется тестовый раствор, содержащий 0,001-0,1% полимера целлюлозы. 18. Способ по п.17, в котором рН тестового раствора доводят до значения не выше 7. 19. Способ по п.17, в котором полимером целлюлозы является гидроксипропилцеллюлоза или ее эквивалент, концентрация которых составляет от 0,001 до 0,1%. 20. Способ по п.17, в котором тестовый раствор является водным 0,005%-ным раствором гидроксипропилцеллюлозы с рН, доведенным до значения 4,5.