УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЙ СПОСОБ ЛАКТОНИЗАЦИИ ПРИ ПОЛУЧЕНИИ СТАТИНОВ Российский патент 2003 года по МПК C07D309/30 

Ловастатин (lovastatin) и его аналоги, например симвастатин (simvastatin), являются сильнодействующими антигиперхолестеринемическими агентами, которые действуют, ограничивая биосинтез холестерина посредством ингибирования фермента HMG-СоА-редуктазы (гипероксиметилглютарил-СоА-редуктазы). Известно, что эти соединения, которые в общем можно обозначить как статины, существуют в форме оксикислот с открытым циклом, а также в форме лактонов. Лактонные формы и формы оксикислот этих соединений имеют следующие общие структурные формулы:


где Z представляет водород, катион металла, такого как натрий или калий, или NH₄, и R представляет

где R₁ представляет Н или СН₃.

Открытая оксикислотная форма статинов (формула II) является биологически активной. Однако обычно статины вводят пациентам в лактонной форме (формула I), которая превращается в организме в активный метаболит - оксикислотную форму.

В способе производства ловастатина и его аналогов, например симвастатина, лактонизация свободной оксикислоты или ее соли в лактонную форму представляет собой существенную стадию.

Известные в литературе способы лактонизации свободной оксикислоты или ее солей проводят либо в условиях жесткого нагревания, а именно при кипячении с инертным растворителем, либо при катализе сильными кислотами, если лактонизацию проводят при комнатной температуре. Способ, раскрытый в патенте США 4820850, включает нагревание способной кислоты или ее соли, например соли аммония, при температуре кипения (обычно 100-110^oС) в высококипящих углеводородных растворителях, таких как толуол, в течение 7-8 часов. Считают, что при таких высоких температурах кислотность самой кислоты ответственна за реакцию лактонизации. Кроме того, воду, образующуюся в качестве побочного продукта этой реакции, непрерывно удаляют путем азеотропной перегонки, что позволяет реакции пройти до конца. Способ лактонизации в условиях нагревания при температурах кипения осложняется образованием многих примесей, среди которых образование димера особенно снижает качество конечного лактонного продукта. Димер является трудно удаляемой примесью и присутствует в продукте в количестве от 0,4 до 0,8%. Для того чтобы свести к минимуму димерную примесь, в реакции лактонизации часто используют значительные разбавления за счет эффективности данной реакции и способа, что невыгодно при производстве в промышленном масштабе.

Патент США 4916239 раскрывает другой способ, где реакцию лактонизации проводят при комнатной температуре обработкой аммонийной соли оксикислоты (мевиновой (mevinic) кислоты) в смеси уксусной кислоты и воды и в присутствии сильной кислоты в качестве катализатора. После установления равновесия оксикислота - лактон (реакция протекает до 50% степени конверсии) постепенно добавляют воду, чтобы вызвать кристаллизацию лактонной формы из реакционной среды. Непрерывное удаление лактона сдвигает равновесие в сторону образования лактона, приводя, таким образом, к протеканию реакции до конца. Этот способ имеет некоторые недостатки и также неудобен для проведения в большом масштабе по многим причинам, некоторые из которых обсуждаются ниже.

Использование в качестве катализатора сильной минеральной или органической кислоты, например муравьиной, фосфорной, трифторуксусной, серной, соляной, пара-толуолсульфоновой, метансульфоновой кислот и других, в количестве от 1,2 до 1,5 мольных эквивалентов делает этот способ опасным и непригодным, с точки зрения воздействия на окружающую среду, в промышленном масштабе. Избыток используемого кислотного катализатора необходимо нейтрализовать добавлением сильного основания перед фильтрованием продукта.

Кроме того, реакция лактонизации после достижения равновесия проходит только на 50%. В этот момент любое быстрое или преждевременное добавление воды может привести к серьезным проблемам, связанным с кристаллизацией и фильтрованием. Кроме того, реакция и последующая обработка до завершения занимает примерно 9-12 часов, вследствие чего снижается эффективность процесса.

Указанные выше недостатки делают способ, раскрытый в патенте США 4916239, трудоемким, неэффективным, дорогим и опасным, с точки зрения воздействия на окружающую среду, в промышленном масштабе.

Краткое и подробное описание изобретения
Целью данного изобретения является обеспечение эффективного способа лактонизации статинов, в котором не используют сильных коррозионных кислот и жестких условий нагревания и который дает лактонизованный продукт высокой чистоты и с высоким выходом.

В настоящем изобретении предложен новый способ превращения ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, например открытых оксикислотных форм ловастатина, симвастатина и их аналогов, в их лактонные формы, который удобен для проведения в промышленном масштабе. Он позволяет проводить реакцию лактонизации при умеренных температурах без использования небезопасных для применения в промышленности сильных кислот.

Конкретно, способ данного изобретения включает обработку открытых оксикислотных форм статинов, предпочтительно в виде их солей, наиболее предпочтительно в виде их аммонийных солей, уксусной кислотой в отсутствие катализатора - сильной кислоты в инертных безводных условиях и при температурах от комнатной до умеренного нагревания. (Обычно сильной считают кислоту, имеющую рК_а<0). Уксусная кислота с мягкими кислотными свойствами (рК_а=4,8) служит и в качестве растворителя, и в качестве катализатора, каталитические свойства являются результатом собственной кислотности среды. Реакция лактонизации проходит без добавления сильных кислот в качестве катализатора (как в прототипе), протекает полностью и быстро, предоставляя меньше возможностей для образования примесей. Продукт лактонизации, обычно хорошо растворяющийся в уксусной кислоте, после завершения реакции выделяют в чистом виде, добавляя антирастворитель, который обладает способностью кристаллизовать лактонизованный продукт. Антирастворитель выбирают из воды, гексана, гептана, циклогексана и др., предпочтительны вода, гексан или циклогексан, наиболее предпочтительна вода.

Так как лактонизация является равновесной реакцией, необходимо применять некоторые устройства для удаления побочных продуктов реакции (воды и аммиака) и сдвига равновесия в сторону образования лактона. В выбранных для настоящего процесса условиях побочный продукт реакции аммиак поглощается in situ с уксусной кислотой, которая присутствует в реакционной среде в избытке, с образованием ацетата аммония. Последний, будучи гигроскопичным по своей природе, имеет тенденцию абсорбировать воду, которая также образуется в качестве побочного продукта реакции лактонизации. Таким образом, обеспечен механизм, который позволяет in situ удалять аммиак и воду, что ведет к завершению реакции.

Реакцию лактонизации настоящего изобретения можно представить следующим образом:


где R является

где R₁=H или СН₃.

Скорость лактонизации очень высока и позволяет завершить реакцию за очень короткий период и получить лактонный продукт с высоким выходом и высокой чистотой. Обычно реакцию проводят при температуре от комнатной до примерно 55^oС, предпочтительно примерно 25-45^oС, наиболее предпочтительно примерно 35-40^oС. Количество уксусной кислоты составляет, по крайней мере, 1 объемную часть на часть исходной соли. Можно использовать большие количества растворителя, обычно до 20 объемных частей. Предпочтительным является количество растворителя в диапазоне примерно от 3 до 7 объемных частей. Как правило, реакцию завершают примерно за 3-5 часов. Однако временной интервал сильно зависит от таких факторов, как общий объем раствора, температура реакции и включенный субстрат.

Основными преимуществами настоящего изобретения по сравнению с известными являются ценовая эффективность, меньшая трудоемкость, высокий выход, повышенная производительность процесса, чистые и благоприятные, с точки зрения окружающей среды, операции.

Уровень образующихся примесей, особенно исходной кислоты и димера, сильно снижен по сравнению с ранее указанными способами. Продукт, который образуется из гомогенной суспензии, делает очень легкой операцию фильтрования в большом масштабе, а обработка не включает стадии нейтрализации перед фильтрованием.

Следующие далее конкретные примеры иллюстрируют способ данного изобретения, но не предназначены для какого-либо ограничения объема данного изобретения.

Пример 1. Получение 6(R)-[2-[8(S)-(2-метилбутирилокси)-2(S), 6(R)-диметил-1,2,6,7,8,8а(R)-гексагидронафтил-1(S)] -этил] -4(R)-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-2-она (формула I, R₁=H).

Аммоний-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-гексагидро-2(S), 6(R)-диметил-8(3)-(2-метилбутирилокси)-1(S)-нафтил]-3(R), 5(R)-дигидроксигептаноат (формула II, R₁= H) (4,5 г, 0,0102 моля) и бутилированный гидрокситолуол (15 мг) растворяют в ледяной уксусной кислоте (27 мл) и перемешивают в атмосфере азота в течение 5 часов при 35-38^oС. Через 5 часов, когда реакция почти закончена, добавляют по каплям воду (64 мл) в течение 30 минут при 30-32^oС. Затем кристаллизовавшийся продукт перемешивает при этой температуре в течение 30 минут и потом охлаждают до 15^oС. Продукт фильтруют и промывают водой (15 мл х 3) для удаления следов уксусной кислоты. Сушка в вакууме при 40-42^oС дает указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического вещества (3,82 г) с 92% выходом и чистотой около 98% (определенной способом высокоэффективной жидкостной хроматографии).

Пример 2. Получение 6(R)-[2-[8(S)-[2,2-диметилбутирилокси)-2(S), 6(R)-диметил-1,2,6,7,8,8а(R)-гексагидронафтил-1(S)] -этил] -4(R)-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-2-она (формула I, R₁=СН₃).

Аммоний-7-[1,2,6,7,8,8а(R)-гексагидро-2(S), 6(R)-диметил-8(S)-(2,2-диметилбутирилокси)-1(3)-нафтил] -3(R), 5(R)-дигидроксигептаноат (формула II, R₁= СН₃) (10 г, 0,022 моля, 97% чистоты, определенной способом высокоэффективной жидкостной хроматографии) и бутилированный гидрокситолуол (30 мг) растворяют в ледяной уксусной кислоте (40 мл) и перемешивают в атмосфере азота при 35-38^oС. Через 6 часов к реакционной смеси добавляют воду (160 мл) в течение 30 минут. Кристаллизовавшийся лактонизованный продукт перемешивают при 30-32^oС еще в течение 60 минут. Фильтрование, промывание водой (25 мл х 3) и финальная сушка в вакууме при 40-42^oС дают указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического вещества (9,1 г) с чистотой >95% и выходом >98%.

Пример 3. Получение 6(R)-[2[8(S)-(2,2-диметилбутирилокси)-2(S), 6(R)-диметил-1,2,6,7,8,8а(R)-гексагидронафтил-1(S)] -этил] -4(R)-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-2-она (формула I, R₁=СН₃).

Аммоний-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-гексагидро-2(S), 6(R)-диметил-8(S)-(2,2-диметилбутирилокси)-1(S)-нафтил] -3(R), 5(R)-дигидроксигептаноат (формула II, R₁ = СН₃) (2 г, 0,004 моля, 95% чистоты, определенной способом высокоэффективной жидкостной хроматографии) и бутилированный гидрокситолуол (6 мг) растворяют в ледяной уксусной кислоте (6 мл). Смесь перемешивают в атмосфере азота при 35-40^oС в течение 5 часов и затем медленно добавляют гексан (130 мл) для кристаллизации продукта. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 60 минут при 30-32^oС. Фильтрование, промывание гексаном (5 мл х 2) и сушка в вакууме при 40-42^oС дают указанное в заголовке соединение в кристаллическом виде (1,75 г, выход 95%) с чистотой >95%.

Пример 4. Получение 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-диметилбутирилокси)-2(S), 6(R)-диметил-1,2,6,7,8,8a(R)-гексагидронафтил-1(S)] -этил]-4(R)-гидрокси-3, 4, 5, 6-тетрагидро-2Н-пиран-2-она (формула I, R₁=СН₃).

Применяя методику, аналогичную описанной в Примере 3, но используя в качестве антирастворителя циклогексан, получают указанное в заголовке соединение в кристаллическом виде с выходом около 87% и чистотой >97%.

Пример 5. Получение 6(R)-[2-[8(S)-(2-метилбутирилокси)-2(S), 6(R)-диметил-1,2,6,7,8,8a(R)-гексагидронафтил-1(S)] -этил] -4(R)-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-2-она (формула I, R₁=H).

Применяя методику, аналогичную описанной в Примере 1, но используя в качестве антирастворителя циклогексан, получают указанное в заголовке соединение в кристаллическом виде с выходом 85% и чистотой >98%.

Изобретение относится к усовершенствованному способу лактонизации при получении статинов, например ингибиторов HMG-СоА-редуктазы ловастатина и симвастатина, в частности, относится к способу получения соединения формулы (I), где R представляет радикал формулы (III), где R₁ представляет Н или СН₃, включающий (а) обработку соединения формулы (II), где Z представляет водород, катион металла или NH₄, и R является таким, как определено выше, слабой органической кислотой в отсутствие сильной кислоты как катализатора и воды при температуре ниже 55^oС, и (b) добавление антирастворителя, что вызывает осаждение соединения формулы (I) в виде кристаллического продукта. Способ, в котором не используют сильных коррозионных кислот и жестких условий нагревания, позволяет получить целевой продукт высокой чистоты более 98% и с высоким выходом более 98%. 8 з.п. ф-лы.

1. Способ получения соединения формулы (I)

где R представляет

где R₁ представляет Н или СН₃,
включающий (а) обработку соединения формулы (II)

где Z представляет водород, катион металла или NH₄;
R является таким, как определено выше,
слабой органической кислотой в отсутствие сильной кислоты как катализатора и воды при температуре ниже 55^oС и (b) добавление антирастворителя, что вызывает осаждение соединения формулы (I) в виде кристаллического продукта. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная слабая органическая кислота является уксусной кислотой. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный антирастворитель является водой, гексаном, гептаном или циклогексаном. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный антирастворитель является водой. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что Z представляет Na, К или NH₄. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что Z представляет NH₄. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что его проводят при температуре около 25-45^oС. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что его проводят при температуре около 35-40^oС. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что его проводят в течение примерно 5-7 ч.