СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-МЕТОКСИ-2-(4-МЕТОКСИ-3,5-ДИМЕТИЛ-2-ПИРИДИЛМЕТИЛТИО)БЕНЗИМИДАЗОЛА Российский патент 2003 года по МПК C07D401/12 C07D401/12 C07D213/00 C07D235/00 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 5-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметилтио)бензимидазола (I), являющегося ключевым промежуточным продуктом в синтезе противоязвенного препарата омепразола. Известный способ получения этого и подобных соединений заключается в реакции алкилирования 5-метокси-2-меркаптобензимидазола (II) действием 4-метокси-3,5-диметил-2-хлорметилпиридина (III) при нагревании в водно-спиртовой щелочной среде. Выделение продукта проводят разбавлением реакционной массы водой с последующей экстракцией хлористым метиленом, сушкой экстракта и упариванием растворителя (Евр. пат. 0074341, С 07 D 401/12 В1, 1986) [1].

Установлено, что при выделении целевого продукта I в условиях [1] разбавлением реакционной массы водой и последующей экстракцией хлористым метиленом после упаривания растворителя образуется остаток в виде масла. Перевести маслянистый продукт в твердое состояние удается после механического растирания масла с углеводородным растворителем, например с гексаном или петролейным эфиром Выделенный продукт с выходом 89-91% имел температуру плавления 67-69^oС (вместо110-119^oС [1]).

Выделение соединения I с применением экстракции, для которой требуется большое количество органического растворителя, сушка экстракта, отделение осушителя, отгонка растворителя и растирание оставшегося маслянистого остатка для получения продукта в твердом виде, делает процесс выделения в целом нетехнологичным. Продукт получают из-за потерь при экстракции с недостаточно высоким выходом - около 90% и плохого качества - с низкой температурой плавления.

Задача предлагаемого изобретения - создание условий, при которых, после окончания реакции и отгонки спирта, сульфид I выделялся бы в кристаллическом состоянии, пригодном для фильтрования, и с высокой степенью чистоты.

Данная задача решена следующим образом. По окончании реакции алкилирования реакционную смесь нейтрализуют, проводят очистное фильтрование с углем, отгоняют спирт и оставшуюся водную эмульсию перемешивают 4-8 часов. В результате образуется твердый подвижный осадок, который затем фильтруют.

Длительность перемешивания менее 4 часов не обеспечивает полного выделения продукта, а перемешивание более 8 часов технологически нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода продукта I.

Нижеприведенные примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.

Пример 1
К раствору 3,6 г (0,02 моль) 5-метокси-2-меркаптобензимидазола в 40 мл этанола и 8 мл 10%-ного раствора едкого натра (0,022 моль) приливают раствор 4,44 г (0,02 моль) гидрохлорида 4-метокси-3,5-диметил-2-хлорметилпиридина в 10 мл этанола при 45-50^oС и выдерживают при этой температуре 2-4 часа, поддерживая рН 8-10 приливанием 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Затем реакционную массу нейтрализуют уксусной кислотой до рН 5-6, размешивают 20 мин с 0,5 г активированного угля при 45-50^oС и фильтруют. Из фильтрата отгоняют этанол под производственным вакуумом, остаток размешивают 4 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат. Получают 6,10 г (94%) сульфида I с т. пл. 115-116^oС (разл.) (лит. т. пл. 110-119^oС [1]).

Пример 2
Процесс проводят аналогично примеру 1, но после отгонки этанола кубовый остаток продолжают перемешивать 6 часов. Выход сульфида I составляет 96%, т. пл. 115-116^oС (разл.).

Пример 3
Процесс проводят аналогично Примеру 1, но после отгонки этанола кубовый остаток продолжают перемешивать 8 часов. Выход сульфида I составляет 97%, т. пл. 115-116^oС (разл.).

Пример 4 (сравнительный)
К раствору 3,6 г (0,02 моль) 5-метокси-2-меркаптобензимидазола в 40 мл этанола и 8 мл 10%-ного раствора гидроокиси натрия (0,022 моль) приливают раствор 4,44 г (0,02 моль) гидрохлорида 4-метокси-3,5-диметил-2-хлорметилпиридина и 8 мл 10%-ного раствора едкого натра при 45-50^oС. Реакционную массу перемешивают 3,5-4 часа при той же температуре, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой отделяют, высушивают сульфатом магния и растворитель отгоняют в вакууме. Оставшееся масло затирают с гексаном и получают 5,8 г (89%) сульфида I, т. пл. 67-69^oС.

Таким образом найдены условия, при которых происходит изменение агрегатного состояния 5-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметилтио)бензимидазола, в результате чего последний выделяется в твердом виде с высоким выходом (95-97%) (по прототиту 89-91%) и высокой степенью чистоты - т. пл. 115-116^oС (разл. ) (литературные данные - т. пл. 110-119^oС [1], по прототипу 67-69^oС).

Предлагаемый способ позволяет отделять продукт простым фильтрованием, исключив стадии экстракции, сушки экстракта, удаления растворителя после экстракции, избежать потери растворителя при отгонке и продукта из-за неполноты экстракции, исключить трудности с переводом его в твердое состояние.

Изобретение относится к способу получения 5-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметилтио)-бензимидазола формулы (1), который представляет собой промежуточный продукт в синтезе противоязвенного препарата омепразола. Способ заключается во взаимодействии 5-метокси-2-меркаптобензимидазола с 4-метокси-3,5-диметил-2-хлорметилпиридином в водно-спиртовой щелочной среде при нагревании, причем по окончании реакции реакционную массу нейтрализуют, проводят очистное фильтрование с углем, отгоняют спирт и перемешивают 4-8 ч. Технический результат: упрощение процесса, повышение выхода и чистоты целевого продукта.

Способ получения 5-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметилтио)-бензимидазола в твердом виде взаимодействием 5-метокси-2-меркаптобензимидазола с 4-метокси-3,5-диметил-2-хлорметилпиридином в водно-спиртовой щелочной среде при нагревании, отличающийся тем, что по окончании реакции реакционную массу нейтрализуют, проводят очистное фильтрование с углем, отгоняют спирт и перемешивают 4-8 ч.