СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ХЛОР-4-АМИНО-2,1,3-БЕНЗОТИАДИАЗОЛА Российский патент 2003 года по МПК C07D285/14 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности к получению 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола, являющегося исходным веществом синтеза лекарственного препарата тизанидина.

Описано получение 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола восстановлением 5-xлop-4-нитpo-2,1,3-бензотиадиазола (B.Г.Пecин, А.М.Халецкий. ЖОХ, 1957, т. 27, 9, с. 2599).

Восстановление осуществляют взятой с избытком от стехиометрического количества железной стружкой, протравленной кипящей водой с добавкой небольшого количества уксусной кислоты, при постепенной загрузке нитросоединения в смесь стружки с водой при температуре кипения массы. Количество взятой железной стружки составляет 13,5 молей на 1 моль нитросоединения, при стехиометрическом количестве 2,25 моля на 1 моль нитросоединения.

После загрузки нитросоединения реакционную смесь кипятят в течение 5 мин и отфильтровывают смесь железного шлама и образовавшегося продукта. Целевой продукт извлекают из этой смеси многократной обработкой осадка эфиром. Экстракт упаривают досуха и получают продукт с выходом 75,7%, считая на исходное нитросоединение. Полученный продукт очищают перекристаллизацией из воды с достижением температуры плавления 92,0^oС.

Недостатком описанного способа является, в первую очередь, необходимость ограничения продолжительности восстановления, что при небольшой ее величине (5 мин) затрудняет успешное проведение процесса.

Это вызывается тем, что бензотиазольный цикл неустойчив к действию указанного восстановителя и разлагается с образованием замещенного 1,2-фенилендиамина и сероводорода (Л.С.Эфрос, Р.М.Левин. ЖОХ, 1955, т. 25, 1, с. 199), вследствие чего снижаются выход и качество целевого продукта.

Кроме того, нетехнологичным является способ выделения полученного продукта, связанный с многократной экстракцией его эфиром и значительными затратами этого растворителя, являющегося весьма пожаро- и взрывоопасным веществом.

Выделенный продукт не обладает достаточной степенью чистоты, и требуется его очистка перекристаллизацией, что приводит к дополнительным потерям продукта и снижению выхода.

Задачей предлагаемого изобретения являлась разработка такого способа восстановления 2-хлор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола, который позволил бы упростить процесс и обеспечить получение высокого выхода и чистоты целевого продукта.

Эта задача решается проведением процесса восстановления действием на исходное соединение протравленным железным порошком, взятым в количестве 2,3-2,5 моля на 1 моль нитросоединения, в среде изопропилового спирта при 78-80^oС. Полученную реакционную смесь обрабатывают водным раствором щелочного агента, образовавшийся железный шлам отделяют фильтрованием, а изопропанольный раствор разбавляют водой с последующим фильтрованием и сушкой выделившегося продукта.

При проведении процесса восстановления ниже 75^oС продукт частично выпадает в осадок, повышение температуры процесса выше 80^oС технологически нецелесообразно. Продолжительность процесса восстановления в указанных условиях составляет 40-60 мин.

Ограничение загрузки железа близким к стехиометрическому количеством (2,3-2,5 моля на 1 моль исходного соединения) исключает возможность перевосстановления нитропродукта и, соответственно, требование ограничения продолжительности процесса, что, в результате, обеспечивает высокий выход и качество целевого продукта.

Выход продукта составляет не менее 86%, считая на исходное нитросоединение, температура плавления сухого продукта - 91,5-92,0^oС.

В соответствии с источником информации (В.Г.Песин, А.М.Халецкий. ЖОХ, 1957, т. 27, 9, с. 2599) температура плавления перекристаллизованного продукта составляет 92,0^oС. По данным ТСХ и ГЖХ примеси посторонних веществ в продукте не обнаруживаются.

Пример 1
В 35 см³ воды загружают 12,2 г (0,2188 моль) железного порошка и 1,7 г ледяной уксусной кислоты и кипятят смесь 30 мин.

В полученную смесь при перемешивании и кипячении с обратным холодильником (температура в массе 75-80^oС) прибавляют суспензию 19,0 г (0,0876 моль) 5-хлор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола в 84 см³ изопропилового спирта. После придачи суспензии перемешивают массу при температуре 75-80^oС 40-60 мин, контролируя полноту превращения нитросоединения потенциометрическим методом.

При достижении полного превращения нитросоединения прибавляют в полученную смесь 20%-ный раствор карбоната натрия до достижения значения рН 9,1-9,3 и перемешивают 5 мин. Прибавляют 80 см³ изопропилового спирта и отфильтровывают полученную смесь от железного шлама, который промывают на фильтре 120 см³ изопропилового спирта.

В фильтрат добавляют 4 г активного угля и кипятят смесь 1 ч.

Отфильтровывают угольный шлам и промывают 50 см³ изопропилового спирта.

В осветленный раствор придают 275 см³ воды при перемешивании и охлаждают смесь до 0-5^oС. Отфильтровывают выпавший осадок и промывают 150 см³ воды. Сушат продукт при 40-50^oС при пониженном давлении до постоянного веса.

Получают 14,0 г сухого продукта с температурой плавления 91,5-92,0^oС. Выход продукта составляет 87% от теоретического, считая на исходное нитросоединение.

Пример 2
Процесс проводится по примеру 1. Вместо раствора карбоната натрия используется 20%-ный раствор едкого натра.

Получают продукт с температурой плавления 91,5-92,0^oС и выходом 86%.

Таким образом, предложенный способ получения 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола отличается от прототипа простотой и технологичностью процессов восстановления и выделения продукта, достаточно высоким выходом и высокой степенью чистоты выделяемого продукта, снижением затрат железа и, соответственно, количества отхода железного шлама, исключением применения пожаровзрывоопасного растворителя.

Изобретение относится к способу получения 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола восстановлением 5-хлор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола протравленным железом, взятым в количестве 2,3-2,5 моля на 1 моль 5-хлор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола, при 75-80^oС в среде изопропилового спирта, реакционную смесь обрабатывают водным раствором щелочного агента, образовавшийся железный шлам отделяют фильтрованием, а изопропанольный раствор осветляют активированным углем и разбавляют водой с последующим фильтрованием и сушкой выделенного продукта. Технический результат - упрощение способа получения и увеличения выхода 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола.

Способ получения 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола восстановлением 5-хлор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола протравленным железом с последующим выделением целевого продукта из реакционной смеси, отличающийся тем, что процесс восстановления 5-хлор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола осуществляют железным порошком, взятым в количестве 2,3-2,5 моля на 1 моль 5-хлор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола, при 75-80^oС в среде изопропилового спирта, реакционную смесь обрабатывают водным раствором щелочного агента, образовавшийся железный шлам отделяют фильтрованием, а изопропанольный раствор осветляют активированным углем и разбавляют водой с последующим фильтрованием и сушкой выделенного продукта.