Способ получения производныхбЕНзиМидАзОлА или иХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D401/12 C07D235/28 C07D213/32 

Изобретение относится к способу получения новых производных бензимид азола, которые влияют на выделение кислоты желудочного сока и могут использоваться для лечения, например гептической язвы, т.е. в медицине. Известен способ получения 2-(пири дилметилтио)-бензимидазолов, в которых бензольное ядро незамещено или замещено атомом водорода, метилом, нитрогруппой или атомом галогена, пу тем взаимодействия 2-меркаптобензимидазола с аминометилпиридином или с хлорметилпиридином в cfjene растворителя, такого как этанол l. Целью изобретения является получение производных бензимидазола, рас ширяющих арсенал средств воздействия на человека. Поставленная цель достигается способом получения ранее неизвестных прюизводных бензимидазола общей формулы I .IT. где R и R - одинаковы или различны и означают водород, галоид, алкил с числом атомов углерода до 4, карбоксил, карбоалкоксил с числом атомов углерода до 4 в алкоксильной группе, метокси-, оксигруппа, окскалкил с числом атомов углерода до 4 в алкильной части и алканоил с числом атомов углерода до 4 в. любом положении; R - водород, алканоил с числом атомов углерода до 4, карбалкоксил с числом атомов углерода до 4; А - группы -SCH2- или -5СН(СНз)-, причем атом серы связан с бензимидазольной группой; Het - 2-пиридил, незамещенный или замещенный метилом и хлором, причем если R и R - водород, галоид, метил, то 2, алканоил с числом атомов углерода до 4, или карбалкоксил с числом атомов углерода до 4 и/или Het означает 2-пиридил, замещенный метилом или хлором, и/или А означает группу -5СН(СНз)или их солей, заключающийся в том,что соединения формулы Е

где R, R, Кд имеют вышеуказанные значения, Z - SH

или реакционноспособная этерифицированная гидроксильная группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы ffl

z-CH-Het

R,

где R5 - водород или метил;

Неt иг имеют вьшеуказанные значения, в водноорганической среде при температуре 40-19О°С в присутствии основания,с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Пример 1.0,1 моль 5-этил-2-меркаптобензимидазола растворяют в смеси 200 мл воды, 200 мл этанола и 0,2 моль гидроокиси . Затем добавляют 0,1 моль гидрохлорида 2-хлорметилпиридина и смесь нагревают с обратным холодильником при температуре 78,5-80°С в течение 2 ч.Образующийся хлористый натрий фильтруют и р.аствор упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне и обрабатывают активным углем. Затем добавляют эквивалентное количество концентрированной, хлористоводородной кислоты и выделяют моногидрохлорид 2- (2-пиридилметилтио.) - (5-этил )-бензимидазола с т.пл. . Выход 68% теории.

Пример- 2. 0,1 моль 5-ацетил-4-метил-2 меркаптобензимидазола расворяют в смеси 20 мл воды, 200 мл пропанола и 0,2 моль гидроокиси ватрия. Затем добавляют 0,1 моль гидрохлорида 2-хлорметил-5-метилпиридина и смесь нагревают с обратнЕлм холодилником при температуре 97-100°С в течение: 2 ч. Образующийся хлористый натрий фильтруют и раствор упаривают в вакууме. Остаток растворяют в аце-тоне и обрабатывают активным углем. Раствор упаривают и выделяют 2- 2-(5-метил)-пиридилметилтио1- 5-ацетил-4-метилбензимидазол с т.пл. 170°С. Выход 57% теории.

Пример 3.0,1 моль 5-карбометоксй-2-меркаптобензимидазола растворяют в смеси 20 мл воды, 200 мл изоцропанола и 0,2 моль гидроокиси натрия. Затем добавляют 0,1 моль гидро|{лорида .рметил-5-метилпиридин и- смесь нагревают с обратным холодильником при температуре 82-85 С В течелие 2 ч. Образующийся хлористый натрий фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне и обрабатывают активным углем. Затем раствор, упаривают и выделяют 2- 2- (5-метил -пиридилметилтио}-5 -карбометоксибензимидазол с т.пл. 1401 {основание). Выход 71% теории.

Пример 4. ОД моль 5-пропионил-2-меркаптобензимидазола растворяют в смеси из 20 мл воды, 200 мл диметилформамида и 0,2 моль гидроокиси натрия. Затем добавляют 0,1 моль гидрохлорида 2-хлорметилпиридина и смесь нагревают с обратным холодильНИКОМ при температуре 153-155 С в течение 2 ч. Образующийся хлористый натрий фильтруют и раствор упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне и обрабатывают активным углем. Раствор упаривают и вьаделяют

2- 2-пиридилметилтиоЗ -5-пропионил , |бензимидазол с т.пл. 130°С (основание). Выход 62% теории. Пример 5. 0,1 моль 5-пропионил-2-меркаптобензимидазола растворяют в смеси из 20 мл воды,200 мл метанола и 0,2 моль гидроокиси натрия. Затем добавляют гидрохлорид 2-хлорметил-5-метилпиридина и смесь нагревают с обратным холодильником

при температуре в течение 2 ч. Образующийся хлористый натрий фильтруют и раствбр упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне и обрабатывают активным углем. Раствор упаривают ивыделяют (5-метил)-пиридилметилтио -5-пропионилбензимидазолс т.пл. 126°С (основание). Выход 68% теории.

Пример 6. Повторяют пример 5 с той разницей, что реакцию проводят при температуре. 40 С и давлении 200 мм рт.ст. в Течение 2,5 ч.

Получают 2-2-(5-метил)-пиридилметилтио-5-про.пионилбензимидазол с т.пл. 12бс (основание). Выход 62%

теории.

Пример 7. 0,1 моль 5-метил-6-ацетил-2-меркаптобензимидазоларастворяют в смеси 20 мл воды, 200 мл

диметилсульфоксида и 0,2 моль гидроокиси натрия. Затем добавляют 0,1 моль гидрохлорида 2-хлорметил-5-метилпиридина и смесь нагревают с обратным холодильником при температуре 190С в

течение 2 ч. -Образующийся хлористый натрий фильтруют и раствор упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне и обрабатывают активным углем. Затем добавляют эквивалентное количество концентрированной хлористоводородной кислоты и выделяют моногидрохлорид (5-метил)-пиридилметилтио -5-метил-6-ацетил-2-бензимидазолс т.пл. 145с (НО), Выход 58% теории .

Аналогично-поимерам 1-7 получают соединения общей формулы

Результаты примеров 8-30 приведены ниже.

Формула изобретения

Способ получения производных бензимидазола общей формулы {I)

и/или Het означает 2-пиридил, замещенный метилом или хлором и/или А означает группу V или их солей, о личающийс тем, что соединение формулы (II)

(I)

net,

(Ю где R и R - одинаковы или различны и означают водород, галоид, алкил с числом атомов углерода до 4, карбоксил, карбалкоксил с числом атомов углерода до 4 в алкоксильной группе/ ме7окси, оксигруппа, оксиалкил с числом атомов углерода до 4 в алкильной части и алканоил с числом атомов углерода до 4, в любом положении; 2. водород, алканоил с числом атомов углерода до 4, карбалкоксил с числом атомов углерода до 4; А - группы -SCHj и -5СН(СНз)/ приг чем атом серы связан с бензимидазоль ной группой. Het. - 2-пиридил, незамещенный или замещенный метилом и хлором, причем если R и R означают водород, метил и галоид, то R 2. означает алканоил с числом атомов углерода до 4 или карб алкоксил с числом атомов углерода до где R, R, Rg имеют вышеуказанные зна чения; Z - SH или реакционноспособная этерифицированная гидроксильная группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы(Ш) z-CH-Het где R 3 водород или метил; Het и Z имеют вышеуказанные значения, в водноорганической среде при температуре 40-190 С в присутствии основания споследующим выделением целевого продукта, в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Венгрии № 156129, кл. 12р 6-10, опублик. 01.10.70.