СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ХЛОР-4-/(2-ИМИДАЗОЛИН-2-ИЛ)АМИНО/2,1,3-БЕНЗОТИАДИАЗОЛА Российский патент 2004 года по МПК C07D417/12 C07D417/12 C07D285/00 C07D233/00 

Изобретение относится к органической химии, в частности к получению 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола (I), являющегося основанием, из которого получают соответствующий хлоргидрат, применяющийся как лекарственное средство под общепринятым наименованием тизанидин.

Простейшим из способов получения основания I являются способ, заключающийся во взаимодействии 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола (II) с 1-ацетил-2-имидазолидоном (III) в присутствии дегидратирующих агентов, в частности, хлорокиси фосфора или дициклогексилкарбодиимида (Европейский патент 0644192, С 07 D 417/12, 1996 г.) [1].

При использовании дициклогексилкарбодиимида [1] процесс проводят в среде кипящего толуола. Из полученной реакционной смеси фильтрованием выделяют продукт превращения указанного дегидратирующего агента, отгонкой растворителя из фильтрата - продукт взаимодействия реагентов II и III (IV), содержащий ацетильную группу. Строение и свойства продукта IV не указаны. Продукт IV превращают в основание I обработкой водно-метанольным раствором гидроокиси натрия при нагревании для отщепления ацетильной группы. Целевой продукт I выделяют из полученной реакционной смеси отгонкой метанола, охлаждением остатка и фильтрованием выпавшего осадка. Выход и показатели качества продукта не приведены.

Недостатки изложенного способа - довольно сложный процесс выделения продукта IV; высокая токсичность и стоимость агента дегидратации, а также применение при выделении продукта IV органического растворителя, являющегося легко воспламеняющейся взрывоопасной жидкостью - существенно осложняют производство.

Прототипом предлагаемого способа является способ по [1] с применением в качестве дегидратирующего агента хлорокиси фосфора.

По этому способу взаимодействие реагентов II и III проводят в среде избытка хлорокиси фосфора при температуре 50-60°С. Продукт взаимодействия IV извлекают отгонкой избытка хлорокиси фосфора, обработкой остатка водой, подщелачиванием полученного раствора гидроокисью натрия, многократной экстракцией выделившегося осадка хлороформом, сушкой экстракта безводным сульфатом натрия и отгонкой растворителя. Выделенный продукт превращают в целевой, как описано выше.

Выход продукта I составляет 73%, считая на исходное соединение II. Перекристаллизованный из метанола продукт плавится при 221,6°С.

Недостатком способа является продолжительность процесса взаимодействия реагентов II и III (до 40 ч), что требует значительных энергозатрат в производстве, и, главное, довольно сложный метод выделения продукта взаимодействия, связанный с применением токсичного растворителя и его перегонками. Кроме того, продукт I получается недостаточно чистым, что требует его перекристаллизации и также осложняет процесс в целом, повышает затраты сырья и снижает выход целевого продукта.

Задачей предлагаемого изобретения являлось упрощение процессов взаимодействия реагентов II и III и выделения продукта их взаимодействия IV с обеспечением экономичности этих процессов, высокого качества и выхода целевого продукта.

Указанная задача решается тем, что процесс взаимодействия осуществляют предварительной обработкой 1-ацетил-2-имидазолидона хлорокисью фосфора при температуре 25-30°С, последующим введением в полученную смесь соединения II и проведением процесса при 50-60°С.

Образовавшийся продукт IV выделяют из реакционной смеси после отгонки хлорокиси фосфора и обработки остатка водой, осветлением полученного раствора активным углем, подщелачиванием осветленного раствора гидроокисью натрия и фильтрованием осадка.

Данные элементного анализа высушенного и перекристаллизованного из метанола продукта IV (т.пл. 196,0-197,6°С) соответствует строению 5-хлор-4-/(1-ацетил-2-имидазолин-2ил)/амино/-2,1,3-бензотиадиазола, что подтверждается и его превращением в соединение I.

Выделенный в виде водной пасты продукт IV дезацетилируют вышеописанным способом.

Получают целевой продукт I с выходом 81%, считая на исходный амин II, температурой плавления 219-222°С и массовой долей основного вещества не менее 98,5%.

Нижеприведенный пример иллюстрирует предлагаемое изобретение.

Пример. В реакционный сосуд помещают 11,53 г (0,090 мол) 1-ацетил-2-имидазолидона, 249,0 г (1,620 мол) хлорокиси фосфора и перемешивают смесь при 25-30°С до полного растворения загруженного продукта. Прибавляют 11,5 г (0,062 мол) 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола и перемешивают смесь при 55-60°С до полного превращения последнего, контролируя процесс методом ТСХ.

Отгоняют избыток хлорокиси фосфора, остаток выливают в 100 см³ ледяной воды при интенсивном перемешивании до образования раствора.

К полученному раствору прибавляют 0,5 г активного угля, размешивают и отфильтровывают угольный шлам. Продолжительность процесса 18-19 ч. К осветленному раствору прибавляют: при перемешивании 10% раствор гидроокиси натрия, отфильтровывают осадок, который промывают горячей водой. Получают 34,2 г пасты, содержащей 16,2 г сухого 5-хлор-4-/(1-ацетил-2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола. Температура плавления сухого вещества составляет 193-197°С (перекристаллизованного из метанола - 196,0-197,5°С).

Перекристаллизованный из метанола продукт по данным элементного анализа содержит, %: С 44,73; Н 3,04; Сl 12,61; N 23,78.

По расчету на C₁₁H₁₄ClN₅OS (мол. масса 295,72) содержание данных элементов составляет, %: С 44,67; Н 3,38; Сl 12,01; N 23,38

Полученную пасту продукта в смеси с 70,0 см³ метанола размешивают 30 мин при 25-30°С. Прибавляют 45,0 см³ 20% водного раствора гидроокиси натрия и размешивают до отсутствия в смеси ацетилсодержащегося соединения, контролируя процесс методом ТСХ. Охлаждают полученную массу, отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. Получают 12,8 г сухого продукта с т.пл. 219-222°С и массовой долей основного вещества 98,8%.

По данным ТСХ продукт не содержит постоянных примесей. Выход продукта составляет 81,0%, считая на исходный амин.

Таким образом, предложенный способ получения и выделения продукта IV значительно упрощает проведение этих процессов, что позволяет, соответственно, сократить энергозатраты на их проведение, исключает необходимость выделения продукта IV экстракцией из реакционной смеси органическим растворителем с перегонкой растворителя и его потерями. При этом достигается более высокий выход и качестве целевого продукта и исключается необходимость его очистки перекристаллизацией, что также упрощает процесс и потери применяемого для перекристаллизации растворителя.

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получению 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола (I) взаимодействием 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола (II) с 1-ацетил-2-имидазолидоном (III) в среде хлорокиси фосфора при температуре 50-60°С с последующей отгонкой избытка хлорокиси фосфора, обработкой остатка водой, подщелачиванием водного раствора гидроокисью натрия, выделением из реакционной смеси продукта взаимодействия и его гидролизом гидроокисью натрия в водно-метанольной смеси с последующей отгонкой метанола, охлаждением остатка, фильтрованием и сушкой выпавшего целевого продукта, при этом 1-ацетил-2-имидазолидон предварительно обрабатывают хлорокисью фосфора при 25-30°С с последующим введением в реакционную массу 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола, продукт взаимодействия выделяют обработкой водного раствора активным углем, подщелачиванием осветленного раствора, фильтрованием и подвергают выделенный продукт гидролизу в виде водной пасты. Выход продукта с массовой долей основного вещества не ниже 98,5% и температурой плавления 219-222°С составляет 81%, считая на соединение II. Технический результат – упрощение способа, сокращение энергозатрат на его проведение, высокий выход и качество целевого продукта.

Способ получения 5-хлор-4-[(2-имидазолин-2-ил)амино]-2,1,3-бензотиадиазола взаимодействием 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола с 1-ацетил-2-имидазолидоном в среде хлорокиси фосфора при температуре 50-60°С с последующей отгонкой избытка хлорокиси фосфора, обработкой остатка водой, подщелачиванием водного раствора гидроокисью натрия, выделением из реакционной смеси продукта взаимодействия и его гидролизом гидроокисью натрия в водно-метанольной смеси с последующей отгонкой метанола, охлаждением остатка, фильтрованием и сушкой выпавшего целевого продукта, отличающийся тем, что 1-ацетил-2-имидазолидон предварительно обрабатывают хлорокисью фосфора при 25-30°С с последующим введением в реакционную массу 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола, продукт взаимодействия выделяют обработкой водного раствора активным углем, подщелачиванием осветленного раствора, фильтрованием и подвергают выделенный продукт гидролизу в виде водной пасты.