СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ N-ЗАМЕЩЕННЫХ 14-ГИДРОКСИМОРФИНАНОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК C07D489/02 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Изобретение относится к органической химии, конкретно к сложным эфирам N-замещенных 14-гидроксиморфинанов, которые являются важными наркотическими обезболивающими и/или антагонистическими средствами - блокаторами опиатных рецепторов пролонгированного действия и к способам их получения. Описываются сложные эфиры N-замещенных 14-гидроксиморфинанов общей формулы где R - аллил, циклопропилметил, R' выбирают из группы, состоящей из кислотных остатков: -C₁₉-С₂₅ - алифатических карбоновых кислот, -C₁₉-C₂₅ - ненасыщенных карбоновых кислот с одной двойной связью, -С₁₀-C₁₅ полинасыщенных карбоновых кислот с 2-3 двойными связями, -C₁₀-C₁₅ ненасыщенных кислот с тройной связью, формулы НС=С-СН₂-(СН₂)_n-СН₂-СООН, где n=5-10, алкилзамещенных циклопропан-, дициклопропан- и трициклопропанкарбоновых кислот, где Алк - 4-15 атомов углерода, циклоалифатических карбоновых кислот, выбранных из группы циклопентан-, циклогексан-, циклогептан-, циклооктанкарбоновых кислот или их алкил производных, где Алк - 2-3 атомов углерода; полициклических карбоновых кислот с сопряженными циклами, выбранными из группы бициклогексан-бициклогептан-трициклооктанкарбоновых кислот, и спирановых карбоновых кислот; R''' - алкил-, алкокси- или циклопропилметильная группы; алкилзамещенных каркасных карбоновых кислот, где Алк-Н, C₁-C₈; гетероциклических кислот и кислот со смешанными функциями, R'' - представляет собой Н или выбирают из группы указанных кислотных остатков, равным значениям R' или отличным от них. Также описываются способы получения сложных эфиров N-замещенных 14-гидроксиморфинанов. Технический результат - получение высоких выходов конечного продукта и упрощение способа их получения. 3 c. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Сложные эфиры N-замещенных 14-гидроксиморфинанов общей формулы I (см. графическую часть)
где R - аллил, циклопропилметил;
R' - выбирают из группы, состоящей из кислотных остатков: -C₁₉-C₂₅ - алифатических карбоновых кислот; -С₁₉-C₂₅ - ненасыщенных карбоновых кислот с одной двойной связью; -С₁₀-C₁₈ полиненасыщенных карбоновых кислот с 2-3 двойными связями, -С₁₀-С₁₅ ненасыщенных кислот с тройной связью, формулы НС= С-СН₂-(СН₂)_n-СН₂-СООН, где n= 5-10; алкилзамещенных циклопропан-, дициклопропан- и трициклопропанкарбоновых кислот, где Алк - 4-15 атомов углерода, циклоалифатических карбоновых кислот, выбранных из группы циклопентан-, циклогексан-, циклогептан-, циклооктанкарбоновых кислот или их алкил производных, где Алк - 2-3 атомов углерода; полициклических карбоновых кислот с сопряженными циклами, выбранными из группы бициклогексан-бициклогептан-трициклооктанкарбоновых кислот, и спирановых карбоновых кислот; R''' замещенных ароматических карбоновых кислот, где R''' - алкил-, алкокси- или циклопропилметильная группы; алкилзамещенных каркасных карбоновых кислот, где Алк - Н, C₁-C₈; гетероциклических кислот и кислот со смешанными функциями;
R'' - представляет собой -Н или выбирают из группы указанных кислотных остатков, равным значениям R' или отличным от них. 2. Способ получения сложных эфиров N-замещенных 14-гидроксиморфинанов общей формулы II (см. графическую часть)
где R - аллил, циклопропилметил, R'' - Н;
R' - выбирают из группы, состоящей из кислотных остатков: -C₁₉-C₂₅ - алифатических карбоновых кислот; -С₁₉-С₂₅ - ненасыщенных карбоновых кислот с одной двойной связью; -С₁₀-С₁₈ полиненасыщенных карбоновых кислот с 2-3 двойными связями; -С₁₀-С₁₅ ненасыщенных кислот с тройной связью, формулы НС= С-СН₂-(СН₂)_n-СН₂-СООН, где n= 5-10; алкилзамещенных циклопропан-, дициклопропан- и трициклопропанкарбоновых кислот, где Алк - 4-15 атомов углерода, циклоалифатических карбоновых кислот, выбранных из группы циклопентан-, циклогексан-, циклогептан-, циклооктанкарбоновых кислот или их алкил производных, где Алк - 2-3 атомов углерода; полициклических карбоновых кислот с сопряженными циклами, выбранными из группы бициклогексан-бициклогептан-трициклооктанкарбоновых кислот, и спирановых карбоновых кислот; R''' замещенных ароматических карбоновых кислот, где R''' - алкил-, алкокси- или циклопропилметильная группы; алкилзамещенных каркасных карбоновых кислот, где Алк - Н, C₁-C₈; гетероциклических кислот и кислот со смешанными функциями, путем взаимодействия N-замещенного 14-гидроксиморфинана с ацилирующим агентом в присутствии акцептора галогенводорода - карбоната или бикарбоната щелочного металла в среде органического растворителя, отличающийся тем, что взаимодействию подвергают 10-35% водный раствор N-замещенного 14-гидроксиморфинан гидрохлорида, а в качестве ацилирующего агента используют хлорангидриды кислот, выбранных из группы указанных кислот, при этом реакцию ведут в среде несмешивающегося с водой хлорсодержащего алифатического углеводорода, в присутствии водного раствора акцептора галогенводорода. 3. Способ получения сложных эфиров N-замещенных 14-гидроксиморфинанов по п. 2, отличающийся тем, что используют 10-20% раствор карбоната щелочного металла. 4. Способ получения сложных эфиров N-замещенных 14-гидроксиморфинанов по п. 2, отличающийся тем, что в качестве хлорсодержащих углеводородов используют метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан, трихлорэтилен. 5. Способ получения сложных эфиров N-замещенных 14-гидроксиморфинанов общей формулы III (см. графическую часть)
где R - аллил, циклопропилметил;
R' - выбирают из группы, состоящей из кислотных остатков: -C₁₉-C₂₅ - алифатических карбоновых кислот; -С₁₉-С₂₅ - ненасыщенных карбоновых кислот с одной двойной связью; -С₁₀-С₁₈ полиненасыщенных карбоновых кислот с 2-3 двойными связями; -С₁₀-С₁₅ ненасыщенных кислот с тройной связью, формулы НС= С-СН₂-(СН₂)_n-СН₂-СООН, где n= 5-10; алкилзамещенных циклопропан-, дициклопропан- и трициклопропанкарбоновых кислот, где Алк - 4-15 атомов углерода, циклоалифатических карбоновых кислот, выбранных из группы циклопентан-, циклогексан-, циклогептан-, циклооктанкарбоновых кислот или их алкил производных, где Алк - 2-3 атомов углерода; полициклических карбоновых кислот с сопряженными циклами, выбранными из группы бициклогексан-бициклогептан-трициклооктанкарбоновых кислот, и спирановых карбоновых кислот, R''' замещенных ароматических карбоновых кислот, где R''' - алкил-, алкокси- или циклопропилметильная группы; алкилзамещенных каркасных карбоновых кислот, где Алк - Н, C₁-C₈; гетероциклических кислот и кислот со смешанными функциями,
R'' - выбирают из группы указанных кислотных остатков, равных значениям R' или отличным от них,
путем взаимодействия N-замещенного 14-гидроксиморфинана с ацилирующим агентом в присутствии акцептора галогенводорода - карбоната или бикарбоната щелочного металла в среде органического растворителя, отличающийся тем, что взаимодействию подвергают 10-35% водный раствор N-замещенного 14-гидроксиморфинан гидрохлорида, путем последовательной двустадийной обработки последнего ацилирующим агентом, выбранным из группы хлорангидридов указанных кислот, при этом каждую стадию ведут в среде несмешивающегося с водой хлорсодержащего алифатического углеводорода, в присутствии водного раствора акцептора галогенводорода. 6. Способ получения сложных эфиров N-замещенных 14-гидроксиморфинанов по п. 5, отличающийся тем, что в качестве ацилирующего агента используют одинаковые или разные хлорангидриды кислот. 7. Способ получения сложных эфиров N-замещенных 14-гидроксиморфинанов по п. 5, отличающийся тем, что используют 10-20% раствор карбоната щелочного металла. 8. Способ получения сложных эфиров N-замещенных 14-гидроксиморфинанов по п. 5, отличающийся тем, что используют 10-35% водный раствор N-замещенного 14-гидроксиморфинан гидрохлорида. 9. Способ получения сложных эфиров N-замещенных 14-гидроксиморфинанов по п. 5, отличающийся тем, что в качестве хлорсодержащих углеводорода используют метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан, трихлорэтилен.