4-ГИДРОКСИ-N-(2-КАРБОКСИФЕНИЛ)1-МЕТИЛ-2,2-ДИОКСО-1H-2λ,1-БЕНЗОТИАЗИН-3-КАРБОКСАМИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ДИУРЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2014 года по МПК C07D279/02 A61K31/5415 A61P7/10 

Изобретение относится к медицинской химии и касается биологически активных веществ, в частности 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамида, проявляющего диуретическую активность, благодаря чему может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности и медицине.

Мочегонные препараты относятся к числу жизненно важных лекарств, поскольку уже давно и успешно применяются для спасения людей, находящихся в тяжелых патологических состояниях: различного рода отравления, отек легких или головного мозга, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия и другие [1]. В последнее время наметилась устойчивая тенденция к расширению перечня показаний к применению препаратов этой фармакологической группы. Так, диуретики оказались весьма успешными в борьбе с бронхиальной астмой, несахарным диабетом, глаукомой и даже с онкологическими и нервно-психическими заболеваниями, что явно выходит за рамки их традиционного применения [2]. Поэтому поиск новых более активных и безопасных веществ, способных эффективно усиливать мочевыделительную функцию почек не теряет своей актуальности.

Наиболее близким аналогом заявленного соединения по действию и структуре является широко применяемый в медицинской практике диуретик гипотиазид (гидрохлортиазид). Этот препарат обладает выраженными диуретическими свойствами и относится к разряду ценных и проверенных временем лекарств. Вместе с тем он имеет и существенные недостатки, являющиеся причиной ряда ограничений к его применению. Основные из них - относительно высокая токсичность и необходимость приема довольно больших доз препарата для достижения лечебного эффекта [1].

В основу настоящего изобретения поставлена задача получения нового химического соединения, обладающего низкой токсичностью и выраженным мочегонным действием в низких дозах.

Поставленная задача достигается путем получения 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамида формулы (1):

проявляющего диуретическую активность.

В соответствии с настоящим изобретением заявлено 1 индивидуальное химическое соединение. Его синтезируют взаимодействием метилового эфира 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты с 2-карбоксианилином при температуре 150°C в ксилоле и в атмосфере аргона с последующим отделением образовавшегося осадка.

Изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.

Пример 1. Получение 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамида. Смесь 2.69 г (0.01 моль) метилового эфира 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты, 1.37 г (0.01 моль) 2-карбоксианилина и 5 мл ксилола выдерживают на металлической бане при 150°C в атмосфере аргона в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают, прибавляют 5 мл этанола и оставляют на несколько часов при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодным этиловым спиртом, сушат. Выход 3.48 г (93%). Т.пл. 226-228°C (ДМФА-этанол, 1:3). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 15,76 (1H, с, 4-ОН); 13,52 (1Н, с, СООН); 11,83 (1Н, с, NH); 8.35 (1Н, д, J=8,4, Н-3′); 8.07 (1H, д, J=8,1, Н-6′); 8,03 (1Н, д, J=7.8, Н-5); 7,74 (1Н, т, J=7.7, Н-5′); 7.58 (1Н, т, J=7.8, Н-7); 7,44 (1Н, д, J=8,4, Н-8); 7.36 (1H, т, J=7.6, Н-6); 7,24 (1H, т, J=7.4, Н-4′); 348 (3Н, с, NCH₃). Найдено, %: С 54.63; Н 3.85; N 7.37; S 8.49. C₁₇H₁₄N₂O₆S. Вычислено, %: С 54.54; Н 3.77; N 7.48; S 8.56.

Спектр ЯМР ¹Н заявленного соединения записан на приборе Varian Mercury-400 (400 МГц) в растворе ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС. Элементный анализ выполнен на микроанализаторе EuroVector ЕА-3000. Температура плавления определена в капилляре на цифровом анализаторе точки плавления SMP10 Stuart.

Пример 2. Острую токсичность 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамида изучали на интактных белых мышах весом 18-23 г по 6 животных в серии с каждой дозой. Исследуемые вещества вводили в виде тонкой водной суспензии, стабилизированной твином-80, перорально (при высоких дозах в 2-3 приема с интервалом 10 минут). Количество выживших животных регистрировали каждые 24 часа в течение 14 суток. Среднесмертельные дозы (LD₅₀) рассчитывали по методу Кербера [3]. Приведенные в табл.1 данные свидетельствуют о том, что заявленное вещество, по крайней мере, более чем в 2 раза менее токсично гипотиазида, среднесмертельная доза которого (LD₅₀) для мышей перорально по данным литературы [4] составляет всего лишь 1175 мг/кг.

Пример 3. Диуретическую активность заявленного 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамида изучали на белых беспородных крысах весом 180-200 г по стандартной методике [3] параллельно и в сравнении с гипотиазидом. Все подопытные животные получали через желудочный зонд водную нагрузку из расчета 25 мл/кг. Контрольная группа животных получала только аналогичное количество воды с твином-80. Заявленное соединение вводили перорально в дозе 10 мг/кг, а гипотиазид - в его эффективной дозе (40 мг/кг) в виде тонкой водной суспензии, стабилизированной твином-80. После этого подопытные животные помещались в ′′обменные клетки′′. Показателем интенсивности мочевыделения служило количество мочи, выделенное животными за 4 часа. Представленные в таблице экспериментальные данные позволяют сделать вывод о том, что заявленное соединение по диуретическому действию значительно превышает препарат сравнения гипотиазид, причем в 4 раза меньшей дозе и при более низкой токсичности.

Таблица Соединение LD₅₀, мг/кг Диурез за 4 ч, мл Диуретическая активность, % Заявленное соединение >3000 9,71±0,42 228 Гипотиазид 1175 [4] 6,43±0,38 151 Контроль - 4,26±0,33 100

Таким образом, заявленный 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамид как мочегонное средство по своим фармакологическим характеристикам существенно превосходит известный препарат сравнения гипотиазид. Это соединение синтезируют из доступных реагентов и по простой методике, которая может быть воспроизведена в условиях химико-фармацевтических предприятий или лабораторий с использованием стандартного оборудования.

4-Гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамид может быть использован как субстанция при создании диуретических средств в различных лекарственных формах.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2009. - С.498-514.

2. Украинец И.В., Березнякова Н.Л. Гетероциклические диуретики // Химия гетероцикл. соедин., 2012, №1, С.161-174.

3. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - М.: ППП ′′Типография ′′Наука′′. - 2000. - С.117-318.

4. Kleemann A., Engel J. / Pharmaceutical substances. Synthesis, patents, applications. - Multimedia Viewer, Version 2.00. - Stuttgart: Georg Thime Verlag, 2001.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамиду, который обладает диуретической активностью. Технический результат: получено новое соединение, обладающее полезной биологической активностью. 1 табл., 3 пр.

4-Гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамид формулы:

проявляющий диуретическую активность.