1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ МОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ХОЛЕСТЕРОЛ-АЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК C07C275/36 C07C323/44 C07D213/75 A61K31/17 A61K31/44 A61P1/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)ц

Изобретение относится к новым 1,3-дизамещенным мочевинам общей формулы I, обладающим способностью ингибировать действие фермента-ацил-КоА: холестерол-ацилтрансферазы, который отвечает за катализ внутриклеточной этерификации холестерина, и способу их получения. В соединениях формулы I R¹ представляет собой 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-адамантил, a R² представляет собой нитрогруппу, и Х=О; или R¹ представляет собой 4-нитрофенил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-здифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-адамантил, а R² представляет собой нитрогруппу, и Х= S, и если R¹ представляет собой 2,4-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, R² представляет собой аминогруппу, а X=O, S. Способ получения заключается в том, что амин общей формулы II, где R² и Х имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с изоцианатом общей формулы III R¹-N=С=О, где R¹ имеет вышеуказанные значения, возможно полученным in situ из соответствующих реагентов, и полученную 1,3-дизамещенную мочевину общей формулы I, где R² представляет собой нитрогруппу, при необходимости обрабатывают водородом в присутствии палладиевого катализатора, вследствие чего нитрогруппа восстанавливается до аминогруппы. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

X=O, S; R²=NO₂, NH₂

1. 1,3-Дизамещенные мочевины общей формулы I

X= O, S,
R²= NO₂, NH₂,
где R¹ представляет собой 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-адамантил, а R² представляет собой нитрогруппу, и Х= О; R¹ представляет собой 4-нитрофенил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-адамантил, a R² представляет собой нитрогруппу, и Х= S, и если R¹ представляет собой 2,4-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, R² представляет собой аминогруппу, a X= O, S. 2. 1,3-Дизамещенные мочевины по п. 1, отличающиеся тем, что они обладают ингибирующей активностью по отношению к ферменту ацил-КоА : холестерол-ацилтрансферазы (АСАТ). 3. Способ получения 1,3-дизамещенных мочевин общей формулы I

X= O, S;
R²= NO₂, NH₂;
где R¹ представляет собой 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-адамантил, а R² представляет собой нитрогруппу, и Х= О; R¹ представляет собой 4-нитрофенил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-адамантил, a R² представляет собой нитрогруппу, и Х= S, и если R¹ представляет собой 2,4-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, R² представляет собой аминогруппу, а Х= O, S,
отличающийся тем, что амин общей формулы II

где R² и Х имеют вышеуказанные значения,
вводят во взаимодействие с изоцианатом общей формулы III
R¹-N= C= O (III)
где R¹ имеет вышеуказанные значения,
возможно полученным in situ из соответствующих реагентов, и полученную 1,3-дизамещенную мочевину общей формулы I, где R² представляет собой нитрогруппу, при необходимости, обрабатывают водородом в присутствии палладиевого катализатора, вследствие чего нитрогруппа восстанавливается до аминогруппы. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что при получении изоцианата in situ реакцию проводят в толуоле при температуре приблизительно 80^oС.