АНТИПРОТОЗОЙНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/4164 A61K9/20 A61P33/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственному средству, обладающему антипротозойным действием - тинидазолу.

Благодаря высокой липофильности, тинидазол легко проникает внутрь трихомонад и анаэробных микроорганизмов, где восстанавливается нитроредуктазой и разрушает бактериальную ДНК. Обладает противопротозойной активностью в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, а также около 90% различных видов анаэробных микроорганизмов. Тинидазол нашел широкое применение при таких заболеваниях как острый и хронический трихомониаз, амебиаз и лямблиоз, кожный лейшманиоз, анаэробные и смешанные инфекции различной локализации (абсцесс легких, мозга, инфекционный эндокардит и др.).

Первое упоминание тинидазола относится к 1971 г. В патенте Швейцарии №508630, 1971 г. защищено соединение общей формулы, под которую подпадает тинидазол, в том числе описано его получение как конкретного соединения.

Описаны лекарственные средства, в которых тинидазол содержится в комбинации с другими активно действующими веществами антипротозойного и антимикробного действия. Так, в Германском патенте №19826796, 1999 г. защищен комбинированный препарат для антипротозойной терапии, содержащий пирометамин и тинидазол или метронидазол. В патенте Китая №1231891, 1999 г. предлагается композиция в форме суппозиториев для терапии вагинитов, содержащая активные ингредиенты, такие как тинидазол, cinrobloxacin и клотримазол в соотношении 1,25:1:0,8.

В то же время наиболее широкое распространение в лечебной практике тинидазол нашел в форме таблетки, содержащей 0,5 г тинидазола (Машковский М.Д. Лекарственные средства, - М.: Медицина, 1993 г., ч.2, с.417-418), однако сведения о составе таблеток и вспомогательных веществах в открытых публикациях весьма скудны. В то же время ухудшение экологической обстановки в мире способствует увеличению количества больных, страдающих протозойными инфекциями, а недостаточная обеспеченность рынка России собственными антипротозойными препаратами и необходимость их дорогостоящего импорта делают актуальной задачу разработки антипротозойной фармацевтической композиции.

Содержащая тинидазол в качестве единственного действующего активного вещества описана (патент США №4119723, 1978 г.) композиция, включающая следующие компоненты: микропудра тринидазола - 5,0 кг, кукурузная пудра - 0,52 кг, микрокристаллическая целлюлоза - 1,8 кг, Methocel - 0,1 кг. В другом патенте США №5550145, 1996 г. описана композиция, содержащая: тринидазол - 2%, 1-глицерол монолаурит - 5%, 1-глицерол мономиристит - 15%, пропиленгликоль - 30%, вода - до 100%.

Недостатком обеих композиций является достаточно высокое содержание вспомогательных веществ (48-50%) в отношении тинидазола, что не позволяет получать препарат, отвечающий всем требованиям Госфармакопеи XI издания.

Задачей изобретения является создание антипротозойной фармацевтической композиции на основе тинидазола, отвечающей всем требованиям действующей в РФ Госфармакопеи XI издания, нормативным документам на тинидазол обладающей высокой биодоступностью.

Это достигается антипротозойной фармацевтической композицией в виде твердой лекарственной формы, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество тинидазола, специально подобранные целевые добавки (разрыхляющие, скользящие, связующие), а сами таблетки-ядра для защиты от действия света покрыты пленкообразующей оболочкой.

В качестве целевых добавок используют крахмал прежелатинизированный (КП), сорбитол или целлюлозу микрокристаллическую, крахмал или сахар молочный, тальк и стеариновую кислоту или ее соль при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества - тинидазола:

КП 10,0-15,2

Сорбитол или целлюлоза

микрокристаллическая 5,0-15,6

Крахмал или сахар молочный 2,0-6,5

Тальк 1,0-3,0

Стеариновая кислота или ее соль 1,0-1,5

Крахмал предпочтительно используют картофельный и/или кукурузный.

Пленкообразующая оболочка включает следующие ингредиенты, г на одну таблетку-ядро:

Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) 0,0200-0,0300

Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 0,0001-0,0010

Глицерин 0,0010-0,0020

Тальк 0,0010-0,0025

Двуокись титана 0,0025-0,0075

Заявляемое соотношение компонентов найдено экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче: таблетки тинидазола соответствуют всем требованиям Госфармакопеи XI издания, нормативным требованиям на тинидазол и обладают высокой биодоступностью (см. таблицу). Кроме того, содержание вспомогательных веществ составляет в среднем 20-30%.

Таблетки получены известным способом - влажным гранулированием (Технология лекарственных форм, т.2 под редакцией Ивановой Л., - М.: Медицина, 1991 г., с.142), а затем таблетки-ядра покрыты оболочкой.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Смешивают порошки 200 г тинидазола, 26 г КП, 9,12 г кукурузного крахмала, 18,4 г сорбитола, перемешивают до однородной массы, которую увлажняют 38 мл воды. Полученную массу тщательно перемешивают и пропускают через гранулятор. Влажный гранулят высушивают при 45-55С° до остаточной влаги 1,0±0,4%, высушенные гранулы пропускают через гранулятор. Полученную массу в количестве 238,4 г (выход 94,03%) опудривают смесью 3,65 г талька и 2,44 г стеариновой кислоты, готовую массу таблетируют на таблеточной машине. Получают 370 таблеток общей массой 244,2 г и средним весом одной таблетки 0,66 г. На полученные ядра наносят пленкообразующий состав, приготовленный на воде и содержащий смесь 8,95 г ГПМЦ, 0,22 г ПЭГ, 0,52 глицерина, 0,63 г талька и 1,7 г двуокиси титана. Наслаивание продолжают до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI издания, нормативным требованиям на тинидазол и имеют высокую биодоступность (см. таблицу).

Пример 2. Получение таблеток тинидазола осуществляют по примеру 1, исходя из 200 г тинидазола, 24,0 г КП, 16,6 г сорбитола, 8,25 г картофельного крахмала, 3,29 г талька и 2,2 г стеариновой кислоты. Получают 377 таблеток общей массой 240,53 г и средним весом одной таблетки 0,638 г. Таблетки-ядра покрывают пленкообразующим составом, содержащим смесь 8,29 г ГПМЦ, 0,21 г ПЭГ, 0,49 г глицерина, 0,58 г талька и 1,57 г двуокиси титана. Полученные таблетки по всем показателям соответствуют нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 3. Получение таблеток тинидазола осуществляют по примеру 1, исходя из 200 г тинидазола, 28,5 г КП, 20,2 г сорбитола, 10,0 г картофельного крахмала, 4,01 г талька и 2,68 г стеариновой кислоты. Получают 373 таблетки общей массой 249,9 г и средним весом одной таблетки 0,67. Таблетки-ядра покрывают пленкообразующим составом, содержащим смесь 9,92 г ГПМЦ, 0,25 г ПЭГ, 0,56 г глицерина, 0,69 г талька и 1,88 г двуокиси титана. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 4. Получение таблеток тинидазола осуществляют по примеру 1, исходя из 200 г тинидазола, 20,0 г КП, 31,2 г целлюлозы микрокристаллической, 4,0 г сахара молочного, 2,0 г талька и 2,0 г стеарата магния. Получают 379 таблеток-ядер общей массой 246,2 г и средним весом одной таблетки 0,6496 г. Таблетки-ядра покрывают пленкообразующим составом, содержащим смесь 7,58 г ГПМЦ, 0,04 г ПЭГ, 0,38 г глицерина, 0,38 г талька и 0,95 г двуокиси титана. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 5. Получение таблеток тинидазола осуществляют по примеру 1, исходя из 200 г тинидазола, 30,4 г КП, 10,0 г целлюлозы микрокристаллической, 13,0 г сахара молочного, 6,0 г талька и 3,0 г стеариновой кислоты. Получают 383 таблетки-ядра общей массой 248,9 г (выход 95%). Таблетки-ядра покрывают пленкообразующим составом, содержащим смесь 11,49 г ГПМЦ, 0,38 г ПЭГ, 0,76 г глицерин, 0,95 г талька и 2,87 г двуокиси титана. Полученные таблетки соответствуют всем нормативным требованиям (см. таблицу).

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственной формы тинидазола, представляющая собой ядро, покрытое оболочкой, содержащее тинидазол и в качестве целевых добавок – крахмал, сорбитол или целлюлозу микрокристаллическую, крахмал прежелатинированный или сахар молочный, тальк и стеариновую кислоту. Описываемая форма обладает повышенной биодоступностью. 1 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Антипротозойная фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, состоящей из ядра, содержащего терапевтически эффективное количество тинидазола и целевые добавки, покрытого пленкообразующей оболочкой, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит крахмал прежелатинизированный, сорбитол или целлюлозу микрокристаллическую, крахмал или сахар молочный, тальк и стеариновую кислоту при следующем соотношении компонентов, % от массы тинидазола:

Крахмал прежелатинизированный 10,0-15,2

Сорбитол или целлюлоза микрокристаллическая 5,0-15,6

Крахмал или сахар молочный 2,0-6,5

Тальк 1,0-3,0

Стеариновая кислота или ее соль 1,0-1,5

Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,0200-0,0300

Полиэтиленгликоль 0,0001-0,0010

Глицерин 0,0010-0,0020

Тальк 0,0010-0,0025

Двуокись титана 0,0025-0,0075