Гидразиды диарилгликолевых кислот, проявляющие противосудорожную активность Советский патент 1991 года по МПК C07C241/04 A61K31/15 A61P25/08 

Кроме тoгo условная фармакологическая широта () для иодфенилгидразидов диалкилгликолевых кислот не превьппает 5 уол. ед. Ближайшим аналогом по структуре к данным соединениям является гид ра:зйд бензоловой кислоты формулы C-CONHNHo & он полученный при взаимодействии метилового эфира бензщювой кислоты с гидразингидратом в этаноле. Биологическая активность или какое-либо иное назначение данного соединения не известны. Известен также гексамидин (зталон сравнения по действию), применяющийся в качестве противосудорожного препарата. Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм Указанная цель достигается синтезом гидр азидов диарилглнколевьк к лот формулы I -CONHNHg ОН где И o-ClIjO; п-ШЦО-, n-CjjHjкоторые проявляют противосудорожную активность Гидразиды диарилгликолевых кисло получают следующим образом. Из диэтилоксалата и гидразингйдрата в сп товой среде при охлаждении получают гидразид этилового эфира щавелевой кислоты, который при конденсации с пропилфеиилкетоном даёт этоксалилгидразон пропилфенилкетона (а). Реающей бромистого арилмагния и соединения (а) получены диарилгликолоилгидразоны пропилфенилкетона (в) гидролизом которых в водном раствор серной кислоты с непрерывной отгонкой пропилфенилкетона с воДяным па ром получены данные соединения, гид разиды диарилгликолевых кислот (с) Соединения общей формулы I представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в спирте, ацетоне, ДМФА, труднораств римые в хлороформе, толуоле, не ра створимые в воде, гексане. Пример 1. Этоксалилгидразон пропилфенилкетона (а). . К раствору -122 мл (0,9 г-м) диэтилового эфира щавелевой кислоты в 70 мл этанола при и непрерывном перемешивании прикапывают раствор 70 мл (0,6 г-м) 1Ч1Дразингидрата в 70 мл спирта. После отфильтровываиия дигидразида щавелевой кислоты к маточнику добавляют , 80 мл (0,52 г-м) пропилфенилкетона. Отгоняют этанол и воду до температуры кипения 90, а затем остатки в вакууМе водоструйного насоса до 110 С. Остаток кристаллизуется при охлаждеНИИ, Получено 111 г (80%) кристаллич ского продукта с т.пл, 94-96 0 (из бензола).. Найдено, %: N 10,59; С 64,12; Н 6,88. С,4Н 8 г«гВычислено, %: N 10,68; С 64,16; Н 6,92,. (. Пример 2, (о-метоксифенил) гликолоилгидразон пропилфенил- . кетона (в). К раствору реактива Гриньяра, полученному из 12 г (0,5 г-моль) магния и 93,5 г (0,5 г-моль) о-броманизола в эфире, при охлаждении и перемешивании прибавляют 26,2 г (0,1 г-м) соединения (а). Реакционную массу Нагревают на водяной бане 1 ч и разлагают насыщенным раствором хлорида аммония. Осадок на границе водного и эфирного слоев отделяют. Кристаллизуют из этилацетата.. Получают 25,6 г.(54%) кристаллического продукта с т.пл. - 141-143°С. Найдено, %: N 6,57; С 72,12; Н .6,40. C2gn28N2.0., Вычислено, % N б,48; С 72,20; И 6,53. По аналогичной методике получают ди (п-метоксифенил) гликолоилгидразон пропилфенилкетона (в), выход 57%, т.пл, 1 74-176с (из этнлацетата) . Найдено, %: N 6,58; С 72,33; Н 6,42. 26 . Вычислено, %: N 6,48} С 72,20; Н 6,53. По аналогичной методике попучают дн-(п-этш1фенил)гликолоилгидразол)пропилфенил|сетона (в), выход 42%, -т.лл. 222-223 С (с разложением) (из этилацетата). . 5 П р и м е р 3 Гидразид ди(о-ме токсифенил)гликопевой кислоты (Си). 4,0 г (0,01 г-м) соединения (в) прибавляют к 600 мл 10%-ного раство ра серной кислоты и нагревают с непрерывным перемешиванием и отгонкой воды. Для почти полного растворения требуется 6-8 Ч. Количество воды не должно быть меньше 400 мл, для ч го ее время от времени прибавляют. Раствор охлаждают, фильтруют от н прореагировавшего (в) и при охлажде нии нейтрализуют 1,0%-ньвуг раствором гидроксида натрия. Осадок отфильтро вывают, перекрис,таплизовывак т из водного этанола. Получают 1,8 г (60 кристаллического продукта, с т.пл. 153-155°.С. Найдено, %: N 9,19; С 68,53; U 6,02о Ci6Hie i04 Вычислено, %: N 9,27; С 63,57;Н 6,00„ По аналогичной методике ползгчают гидр азид ди(п-метоксифенил)гли1соя.еВОЙ кислоты (с), выход 62%, ТоПЛ. 169-171 (из этанола). Найдено, %: N 9,41; С 63,45; Н 6,12. CieH,gN204. Вьгшслено, %: N 9,27; С 63,57; Н 6,00. По аналогичной методике получают-гидразид ди(п-этш1фенил)глнколевой кисйоты (с), выход 62%./Т.пл. 157-158° (из этилацетата). Найдено, %: N 9,12; С 72,36; Н 7,35. C alljiW Oa. Вычислено, %: N 9,39; С 72,46 И 7,43о I . . -ч .) в ИК-спектре гидразидов диарилгликолевых кислот (с) присутствую . несколько полос вьше 3100 , обу словленные валентными колебаниями ОН-групп, полоса при 1650-1670 см обусловленнаяколебаниями амидных к бднилоВо . 5 Данные соединения испытаны на противосудорожную активность на белых мьшах при внутрибрюшинном введении по тесту максимального электрошока. Изучена острая токсичность соединений на белых мышах при внутрибрюшинном введении Экспериментальные данные были обработаны статистически по методу Литчфильда и Уилкоксона при р 0,05о Полученные данные сравнивают с таковыми для гексамидина. Как видно из таблицы; все три представленные соединения уступают гексамидину по силе противосудорожного действия, но превосходят его по .времени наступления этого действия. Так соединение с в дозе ЭД50 проявляют пик действия или наибольшую активность через 60 мин, соединение с через 15 мин, соединение с через 120 мин, а пик действия гексамидина поступают через 240 мин. Скорость наступления действия зависит от скорости всасьгоания препаратов, следовательно данные ...соединения всасьшаются значительно ;быстрее гексамидина. Ценность лекарственного препарата определяется не ч-олько .активностью, но и его безвред- ностью. Представленные препараты можно считать практически, нетоксичными соединениями, согласно классификации токсичности химических ведеств для лабораторных животных «ВоСаноцкого, 1970, Соединение с и с не вызываЮТ гибели мьш1ей в дозах до 3000 мг/кг, а соединение с в два раза менее токсично, чем гексамидин. Введение препарата более 3000 мг/кг внутрибрюшинного не целесообразно из-за механических повреждений брюшины. Таким образом, данные соединения являются биологически активньв и и могут найти применение в медицине, поскольку превосходят известный наиболее широко применяемый противосудорожный препарат гексамидин по скорости наступления действия и является менее токсичными.

Противосудорожная активность и токсичность соединений

Гидразиды диарилгликолевых кислот общей формулы I -CONHNHj И где R о- ;НзО-, , , проявляющие противосудорожную активность. (П Изобретение относится к органической химии, а именно к гидразидам диарилгликопевых кислот, общей формулы I ПРОЯВЛЯЮ1Щ1М противосудорожную активность, что позволяет использовать их в медицине. Известны фенилгидразиды диметилили дрэтилгликолевых кислот формулы R -j@ -NH-NHCOCC ОН где R - CHj-, , проявляющие противосудорожную активность. 00Однако известные мета-, и параиодфенилгидразиды диметил- и диэтилгликолевых кислот являются довольно э :л токсичные соединения. Так, острая токсичность гидразида ди-(о-метоксифенил) гликояевой кислоты ЛД - 730