ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОИЛФЕНОБАРБИТАЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1996 года по МПК C07D239/62 A61K31/515 

Изобретение относится к синтезу новых соединений галогензамещенных бензоилфенобарбитала, проявляющих противосудорожную активность, которые могут найти применение в медицине.

Из соединений аналогичной структуры известны биологически активные галогензамещенные барбитураты, содержащие хлор у атома углерода барбитурового кольца или в N,N'-алкильном радикале, проявляющие биологическую активность [1,2]
Наиболее близок к предлагаемым соединениям по структуре и действию препарат бензонал (бензоилфенобарбитал), который является высоко эффективным противосудорожным средством и широко применяется в медицинской практике [3]
Цель изобретения расширение арсенала средств воздействия на живой организм новыми производными барбитуровой кислоты, обладающих более сильным противосудорожным действием и меньшей токсичностью.

Достигается это галогензамещенными бензоилфенобарбитала общей формулы

где R о, м, п фтор, хлор, бром или йод.

Синтез указанных соединений основан на известном методе ацилированием фенобарбитала хлорангидридами кислот.

Структура полученных соединений подтверждена данными элементного, хроматографического анализа и инфракрасных спектров.

П р и м е р. 1(3)-о-хлорбензоилфенобарбитал. К 23,2 г (0,1 моль) фенобарбитала, помещенного в трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, прибавляют 17,5 г (0,1 моль) хлорангидрида о-хлорбензойной кислоты и 8 мл (0,1 моль) пиридина. Смесь нагревают при постоянном пеpемешивании на масляной бане пpи 110^oC 5 ч. Затем к охлажденной до 70^oC pеакционно1 массе пpиливают 30 мл (0,5 моль) изопpопилового спиpта, массу пеpемешивают пpи нагpевании 20-30 мин, отфильтpовывают. Выпавший из фильтpата пpодукт отфильтpовывают и очищают пеpекpисталлизацией из изопpопилового спиpта. Хpоматогpафически чистый пpодукт имеет т.пл. 141-142^oC, выход 25%
Вычислено, С 61,53; Н 4,05; N 7,55.

Найдено, С 61,64; Н 4,43; N 7,23.

Аналогично получены следующие галогенпроизводные бензоилфенобарбитала (приведены температура реакции (т. р.) выход, температура плавления, элементный анализ).

1(3)-п-хлорбензоилфенобарбитал, т. р. 130^oC; т. пл. 194-196^oC, выход 34%
Вычислено, С 61,53; Н 4,04; N 7,65.

Найдено, С 61,40. Н 4,23; N 7,33.

1(3)-м-хлорбензоилфенобарбитал, т. р. 120^oC, т. пл. 148-149^oC, выход 30%
Вычислено, С 61,53; Н 4,04; N 7,56.

Найдено, С 61,42; Н 4,20; N 7,24.

1(3)-м-хлорбензоилфенобарбитал, т. р. 120^oC, т. пл. 148-149^oC, выход 30%
Вычислено, С 61,53; Н 4,04; N 7,56.

Найдено, С 61,42; Н 4,20; N 7,24.

1(3)-о-бромбензоилфенобарбитал, т. р. 130^oC, т. пл. 144-146^oC, выход 35%
Вычислено, С 54,93; Н 3,61; N 6,70.

Найдено, С 54,20; Н 3,69; N 6,70.

1(3)-п-бромбензоилфенобарбитал, т. р. 130^oC, т. пл. 200-202^oC, выход 32%
Вычислено, С 54,93; Н 3,61; N 6,70.

Найдено, С 54,35; Н 5,93; N 7,28.

1(3)-м-бромбензоилфенобарбитал, т. р. 120^oC, т. пл. 148-149^oC, выход 34%
Вычислено, С 54,93; Н 3,61; N 6,70.

Найдено, С 55,10; H 4,10; N 6,85.

1(3)-о-фторбензоилфенобарбитал, т. р. 110^oC, т. пл. 148-150^oC, выход 36%
Вычислено, С 64,41; Н 4,24; N 7,91.

Найдено, С 65,22; Н 4,69; N 8,18.

1(3)-п-фторбензоилфенобарбитал, т. р. 110^oC, т. пл. 158-161^oC, выход 28%
Вычислено, С 64,41; Н 4,24; N 7,91.

Найдено, С 65,39; Н 4,03; N 8,19.

1(3)-м-фторбензоилфенобарбитал, т. р. 140^oC, т. пл. 115-117^oC, выход 32%
Вычислено, С 64,41; Н 4,24; N 7,91.

Найдено, С 64,94; Н 4,61; N 7,99.

1(3)-о-йодбензоилфенобарбитал, т. р. 120^oC, т. пл. 117-119^oC, выход 46%
Вычислено, С 49,35; Н 3,24; N 6,06.

Найдено, C 48,94; Н 3,52; N 5,80.

1(3)-п-йодбензоилфенобарбитал, т. р. 120^oC, т. пл. 179-181^oC, выход 42%
Вычислено, С 49,35; Н 3,24; N 6,06.

Найдено, С 49,54; Н 3,73; N 6,08.

1(3)-м-йодбензоилфенобарбитал, т. р. 140^oC, т. пл. 148-149^oC, выход 43%
Вычислено, С 49,35; Н 3,24; N 6,06.

Найдено, С 49,52; Н 3,38; N 6,34.

Исследование противосудорожной активности галогензамещенных бензоилфенобарбитала проводят в сравнении с бензоналом.

Фармакологическому анализу подвергнуты следующие соединения: м-бромбензоилфенобарбитал (Гос. регистрации 175374), м-хлорбензоилфенобарбитал (175674), о-хлорбензоилфенобарбитал (175575), м-йодбензоилфенобарбитал (175474), о-фторбензоилфенобарбитал (354375), м-фторбензоилфенобарбитал (354475), п-фторбензоилфенобарбитал (354575), о-йодбензоилфенобарбитал (733876), п-йодбензоилфенобарбитал (733776), о-бромбензоилфенобарбитал (734076), п-бромбензоилфенобарбитал (733396), п-хлорбензоилфенобарбитал (734276).

Противосудорожную активность указанных препаратов оценивают по общепринятым тестам: максимального электрошока, коразолового титрования, влияния на порог стрихнинных судорог. Кроме того, определены острая суточная токсичность, нейротоксическое действие, защитный индекс () и широта терапевтического действия ().

Данные испытаний приведены в таблице.

В дозе 100 мг/кг выраженные противосудорожные свойства по тесту максимального электрошока выявлены у соединений 175674, 175574, 195474, 354375, 354475, 354475, 354575, 733876. Противосудорожный эффект на фоне действия остальных препаратов колеблется от слабого (732076) до умеренного (175374, 733776). Соединение в указанной дозе не проявляет противосудорожных свойств по тесту максимального электрошока. Все исследуемые соединения, за исключением 733876, достоверно повышают порог коразоловых судорог в 1,5-4 раза (таблица, гр. 6, 8).

Сравнительная оценка препаратов по ЕД₅₀ по тесту максимального электрошока (доза, вызывающая предупреждение тонической экстензии задних конечностей у 50% животных) показала, что противосудорожные свойства соединений 175674, 175574, 354375, 354475, 733876, значительно превосходят таковые бензонала (в 2-7 раз, таблица, гр. 8), близки к нему по активности соединения 175474, 733876, 733776.

Демпферирующее действие на спинной мозг (по изменению порога стрихнинных судорог) оказывают соединения 175474, 354575, 734076, 734276, остальные препараты по этому тесту не активны (таблица, гр. 10).

Нейротоксические эффекты (шаткая походка, угнетение, расстройство равновесия) возникают от сравнительно больших доз, за исключением соединения 734076, у которого доза, вызывающая нейротоксическое действие к 50% животных ниже, чем половинная эффективная доза по тесту максимального электрошока. Величина ТД₅₀ по вращающемуся стержню, найденная методом Литчфильда и Уилкоксона (1949), колеблется от 70 до 534 мг/кг, для бензонала она равна 72 мг/кг. Все исследованные соединения (за исключением указанного 734076) имеют более высокий защитный индекс. Эта величина выше, чем у бензонала в 1,5-11 раз (таблица, гр. 13). Наиболее выражен этот показатель у соединения 354375.

Таким образом, большинство изученных соединений галогензамещенные бензоилфенобарбитала 175674, 175574, 175474, 354375, 354475, 733876, обладают выраженными противосудорожными свойствами по скрининговым тестам (максимальный электрошок, коразоловое титрование). Активность этих соединений значительно выше, чем у бензонала. Все препараты имеют низкую токсичность и большую широту терапевтического действия.

Галогензамещенные бензоилфенобарбитала общей формулы

где R - о, м, п-фтор, хлор, йод, проявляющие противосудорожную активность.

Галогензамещенные бензоилфенобарбитала общей формулы

где R о, м, п-фтор, хлор, бром, йод, проявляющие противосудорожную активность.