Производные пенициллина в виде их натриевых солей, обладающие свойствами антибиотика Советский патент 1989 года по МПК C07D499/68 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/76 

Изобретение относится к производным пенициллина в виде их натриевых солей, обладающим свойствами антибиотика.

Известны производные пенициллина, более конкретно, производные ампициллина, у которых аминогруппа ацили- рована изокумарин-3-карбоновыми кислотами (авторское свидетельство НРБ № 34532, кл. С 07 D 499/46, опублик. 1983), которые проявляют активность против микроорганизмов Pseudomonas aeruginosa.

Целью изобретения является создание новых антибиотиков пенициллино- вого ряда с антимикробным действием по отношению к широкому кругу как грамположительных, так и грамотри- цательных микроорганизмов.

Цель достигается новыми производными пенициллина в виде их натриевых солей формулы

S

R-CO-fNH(:;HCO) (D

с с Н 5 ri г-опхтг.

4s

00

s|

о

COONa

где R - имеет формулы

РЗ

ИЛИ

каждый - метоксигруппа,

водород, каждый-водород,

метил или метоксикарбонил,

кислород или метилиминогруппа,

О или 1,

йствами антибиотика. ормулы (I) получают миногруппы пенама фор

S СНз KH-T-rjcHj

.

О

COOY

(II)

где n О или 1,

X - водород или триалкилсилильная группй,

Y - металл или аммониевая или триалкилсилильная группа, ацилиругощим агентом формулы

R - СО - Z (III) где R имеет указанные значения,

Z - галоген или группа -0-СО-Алкил.

Конденсацию ацильного производного общей формулы (III) с пенамовым производным формулы (II) осуществляют в безводной или водноорганической среде, в присутствии слабого органического «ли неорганического основания в качестве средства, связывающего хлороводород, и при температуре реакционной среды в пределах от -20 до + 20 С.

Для работы в водноорганической среде в качестве растворителей могут быть использованы ацетон, тетрагидро- фуран, диоксан, диметилформамид, ди- метилацетамид или диметилсульфоксид. Ацилирование в безводной среде осуществляют в несмешивающимся с водой органическом растворителе, таком как хлорированный углеводород, в частности хлороформ или метиленхлорид.

В качестве связывающего хлороводород средства используют слабое органическое и неорганическое основания.

10

15

4918714

такое как бикарбонат натрия, М,М-ди- метиланилин, триэтиламин или пиридин.

В тех случаях, когда ацилирование проводят в безводной среде, б-АДК (6-аминопенициллановую кислоту) или ее (/-аминопроизводное вводят в реакцию в форме М,0-бис-триалкилсилильных производных.

Силилирование осуществляют в безводном органическом растворителе. В качестве силилирующего агента используют триалкилхлорсилан, гексаме- тилдисилазан, N,0-бис-триметилсилил- ацетам1Щ, N,Ы-бис-триметилсилилкар5а- мид, а также и комбинация из гексаме- тилдисилазана и триметилхлорсилана.

Выделение конечных продуктов в виде их натриевых солей осуществляют после экстракции антибиотика из органического .растворителя раствором бикарбоната натрия и лиофилизации или посредством осаждения в органическом растворителе подходящим осадителем, ацетатом натрия или натриевой солью диэтилкапроновой кислоты.

Проведенные испытания полученных соединений показьгоают, что они проявляют активность in vitro по отношению к патогенным микроорганизмам, таким как Staphylococcus aureus, Е. coll, PS. aeruginosa, P. vulgaris.

Пример. Натриевая соль 6-(4-метилизокумарин-3-карбоксами- до)-2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты:

20

25

30

35

снз н

.CON

COONa

5

0

5

1 ммоль (216 мг) 6-АПК и 0,23 мл (1,1 ммоль) гексаметилдисилазана кипятят в 15,0 мл метиленхлорида до полного растворения. Реакционную смесь охлаждают до -5°С, добавляют 1 ммоль (0,14 мл) триэтиламина и после этого, порциями, твердый хлоран- гидрид, полученный из 1 ммоль (204 г) 4-метилизокумарин-З-карбоновой кислоты и 3,0 млгтионилхлорида. Охлаждение прекращают и реакционную смесь размещивают 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют под вакуумом при 40 С. К остатку добавляют 10,0 мл этилацетата и смесь охлаждают до т5°С. Добавляют 2,0 мл воды и подкисляют раствор до рН 2

концентрированной соляной кислотой. Оба слоя разделяют и после сушки органического слоя над сульфатом натрия к нему добавляют эквивалентное количество насыщенного спиртового раствора ацетата натрия. Осадок соли натрия фильтруют и промывают ацетоном. Выход 290 мг (68%), т.пл. 178-181°С (с разл.).

ИК-спектр (нуджол), : 1600 (С00), 1650 (СО, амид), 1730 (СО, лактон) с инфлексом при 1780 (СО, (Ь-лактам), 3400 (NH).

Примеры 2-7. Из 216 мг 6-АПК по методу, описанному в примере 1, синтезируют следующие целевые соединения формулы (I), приведенные в табл. 1.

Примеры 8-17. Из ампициллина (349 мг, 1 ммоль) по методу, описанному Б примере 1, синтезируют следующие соединения, приведенные в табл.2.

Данные по изучению свойств антибиотика натриевых солей производных пенициллина приведены в табл. 3.

Формула изобретения

1. Производные пенициллина в виде их натриевых солей общей формулы

S R-CO-fNHCHCO)H-r-f ЧСН

COONa

где R имеет формулы

Яз

или I I А -NCH

% ОбО

где R, и R - каждый- метоксигрупп.а,

R - водород, или R. и Rj каждый водород,

Rj - метил или метоксикарбо нил,

А - кислород или МеТИЛИМИ-

ногруппа, п О или 1, обладающие свойствами антибиотика.

0

5

0

5

5

О

g

Q

0

2.Натриевая соль 6-(4-метилизоку- марин-3-карбоксамидо)-2,2-диметилпе- нам-3-карбоновой кислоты.

3.Натриевая соль 6-(7,8-диметок- сиизокумарин-3-карбоксамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.

4.Натриевая соль 6-(4-метоксикар- бонилизокумарин-3-карбоксамидо)-2,2- -диметилпенам-3-карбоновой кислоты.

5.Натриевая соль 6-(изокумарин- -4-карбоксамидо) -2., 2-диметилпенам- -3-карбоновой кислоты.

6.Натриевая соль 6-(3-метилизо- кумарин-4-карбоксамидо)-2,2-диметил- пенам-3-карбоновой кислоты.

7.Натриевая соль 6- 2-метил-1 (2Н)-изохинолинон-4-карбоксамидо 1- -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты.

8.Натриевая соль 6- 2-метил-1(2Н)-фталазинон-4-карбоксамидо - -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты.

9.Натриевая соль (4-мётил- изокумарин-3-карбонил)-2К-2-аминофе- нилацетамидо -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты.

10.Натриевая соль (7,8-ди- мeтoкcиизoкyмapин-3-кapбoнил)-2R-2- -аминофенилацетамидо -2, 2-диметилпе- нам-3-карбоновой кислоты.

11.Натриевая соль (4-меток- cикapбoнилизoкyмapин-3-кapбoнил)-2R- -2-аминофенилацетамидо -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты.

12.Натриевая соль (изокума- pин-4-кapбoнил)-2R-2-aминoфeнилaцeт- амидо1-2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты.

13.Натриевая соль (3-метил- изoкyмapин-4-кapбoнил)-2R-2-aминoфe- нилацетамидо -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты.

14.Натриевая соль (2-метил- -1(2Н)-изохинолин-4-карбонил)-2R-2- -аминофенилацетамидо -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты.

15.Натриевая соль 6-(Н-(2-метил-1(2Н)-фталазинон-4-карбонил)-2R- -2-аминофенилацетамидо -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты.

Таблица 1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к производным пенициллина в виде их натриевых солей формулы @ , в которой R -радикал формулы @ или @ где R₁ и R₂, каждый - метоксигруппа и R₃ - H или R₁ иR₂, каждый -H иR₃- метил или метоксикарбонил: А-кислород или метилиминогруппа и N=0или 1, которые обладают свойствами антибиотика. Цель - выявление новых антибиотиков, которые проявляют активность по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам. Целевые соединения получают ацилированием аминогруппы пенама соответствубщим ацилирующим агентом. 14 з.п. ф-лы, 3 табл.

Натриевая соль 6-(7,8-димeтoк- cиизoкyмapин-3-кapбoкcaмидo- -2 ,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты

НзСЮ

СОМНS .З

Д

0 COONa

Натриевая соль 6-(4-метоксикар- бонил-3-карбоксамидо)-2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты

.

,

о COONa

Натриевая соль 6-(изокума- рин-4-карбоксамидо)-2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты

CONH

V.Sv -rjf снз

0 COONa

Натриевая соль 6-(3-метил-изо- кумарин-4-карбоксамидо)-2,2- -диметилпенам-3-карбоновой кислоты

S СНз VCYCH3

COONa

Натриевая соль 6- 2-метил- -1(2Н)-изохинолинон-4-карбок- самидо -2,2-диметилпенам-З- -карбоновой кислоты

212-214

1560 (СОО-), 1690 (СО, амид), 1770 (широкая, СО, лактон, СО, р-лактам), 3300 (NH)

1

9

195-199

1580 (СОО-), 1650 (СО, амид), 1700 (СО, эфир), 1760 пшрокая с инфлексом 1780 (СО, лактон, СО, р-лактам), 3400 (NH)

1590(СОО-),

1660(СО, амид),

1720(СО, лактон),

1780(СО,/5-лактам)

3400(NH)

220-222

1580 (С00), 1660 (широкая, СО, амид), 1750 (широкая, СО, лактон, СО, |3-лактам), 3400 (NH)

61 218-220 1600 (С00), 1660

(СО, амид), 1780 (СО, |3-лактам), 3400 (NH)

Натриевая соль 6- 2-метил- -1(2Н)-фталазинон-4-карбок- самидо -2,2-диметилпенам-З- -карбоновой кислоты

О

S СНз

Дснз cooNa

1

Натриевая соль (4-метилизо- 58 кумарин-3-карбонил)-2К-2-амино- фенилацетамидо -2,2-диметилпе- нам-3-карбоновой кислоты

CH-i,„1т

CONHCHCONH S СНз

бНйL-N-

Q COON

Натриевая соль (7,8-димет- 60 оксиизокумарин-3-карбоиил)-2R- -2-аминофенилацетамидоЗ-2,2-ди- метилпенам-3-карбоновой кислоты

CONHCHCONH

СбН5

О

-N

,сн

COON

58

НзСО

НзСО о

Натриевая соль 6-LN-(4-мeтoкcи- карбонилизокумарин-3-карбонил)- -2К-2-аминофенилацетамидо -2,2- -диметилпенам-3-карбоновой кислоты

СООСНз

CONHCHCONH S СНз

„

СбН5 .U-N-Л ОоCOONa

И Натриевая соль (изокума- рин-4-карбонил)-2К-2-аминофе- нилацетамидо -2,2-диметилпе- нам-3-карбоковой кислоты

Продолжение табл.1

64 205-210 1600 (COO), 1640

и 1660 (СО, амид), 1780 (СО, /i -лак- там), 3400 (NH)

Таблица2

58 134-138

т

з

нз

OONa

60 228-230

СИ,

сн

COONa

58

з

з

ONa

196-200

60

220-224

1600 (С00), 1660 (СО, амид), 1730 (СО, лактон), 1780 (СО, р-лактам), 3300 (Ш), йодо- метрическая активность 1023, 96 ед/мг (количественное содержание 96,1%)

1570 (СОО-), 1680 (СО, амид), 1780 (широкая, СО, лак- тон и СО, в-лактам), 3400 (NH), йодомет- рическая активность 860,72 ед/мг (количественное содержание 87,59%) 1580 (С00), 1680 (широкая, СО, амид), 1750 широкая, ин- флекс при 1780 (СО, эфир, лактон и А - лактам), 3340 (Ш), йодометрическая активность 905,24 ед/мг (количественное содержание 91,7%) 1600 (С00), 1660 (СО, амид), 1780 (СО, р-лактам), 3300 (NH)

CONHCHCONHS

ieH, coONa

Натриевая соль 6- К-(3-метил- изокумарин-4-карбонил)-2Е-2- -аминофенил-ацетамидо -2, 2-ди- метилпенам-3-карбонсгвой кислоты

COT JHСНСО Нv.,S

CHjVs

3 Q COQ-Na

3

Натриевая соль (2-метил- -1(2Н)-изохинолинон-4-карбо- нил)-2К-2-аминофенилацетами- до1-2,2-диметилпенам-З-карбо- новой кислоты

CONHCHCONH S СНз

С

. СбИ5

-кснз

,

оCOONa

Натриевая соль (2--меткп- -1(2Н)-фталаэинон-4-карбонил)- -2К-2-аминофенилацетамидо - -2,2-диметилпенам-З-карбоно- вой кислоты

.12,5

CONHCHCONH S СНэ

вН5 JJcHi

ОCOCfNQ

100

Продолжение табл.2

186-190

1590 (С00), 1670 (СО, амид), 1750 широкая с инфлексом при 1780 (СО, лак- тон, СО, (5-лактам) , 3400 (ЫН)

235-240

1590 (С00), 1660 (СО, амид), 1770 (СО, f -лактам), 3400 (NH)

218-222

1590 (СОО-), 1680 (широкая, СО, амид), 1780 (СО,р -лактам) 3400 (NH)

ТабляцаЗ

too

«12,5«12,5

42,5

-too

-3,1

6,26

25

CONHCHCONH S CHj 3 СбН5 СНз

(,

COONa

CONHCHCONH

CsHj

CHj 0

COONa

COONa

CONHCHCONH о PH vA.

„««

гс& ™ уД™4

,ooY „iOCHjСООСНз YCONH S

f

COONa

CONH S CHj

50

-100

100

100

о

оCOONa

CONHCHCONH

СбН5

О

X(

.СНз CHj

COCfNa

6,

CONHCHCONH S cHi

0 OCHj

I

C6H5

COONa

«12,

CONH CH

.

0 с

СНз CHj

COONa

0

Продолжение табл.3

100

100

100

25

-100

100

too

100

-ioo

12,5

12,5

23

100

12,5

100

too

-100

ft2,

too.

100

12,5

too

50

6,25 too

3,1

3,1

3,t

t2,5

,3

c12,5

«6,25э-tOO

too

too