I
Изобретение относится к способу получения новых производных пениииллиновой кислоты, обладающих улучшенной антибактериальной активностью, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения пенициллинов ацилированием 6-аМинопенициллиновых кислот галоидангидридами карбоновых кислот flj .
Предлагаемый способ получения 6- -метокси- oL -карбоксипенициллинов общей формулы
ОСНх
4i
2Н5
RCIKJOUH
CHs ,
0 COoR
dOoK
I где R -2 - ИПИ 3-тиенил; К и R оба водород или солеобразуюший ион, или их солей, заключается в том, что соединвние обшей формулы
f
ICHj
i:
ll,N ЙН5 .-л.
(02R
где Т -водород или группа, блокирующая карбоксил, подвергают взаимодействию с N -ацилирующим производным кислоты обшей формулы
в-снсоон соов
R и Meв виде галоиданпшрида, где R
и
в среде.
ют значения, указанные выше, 0-10°С и в
инертного растворителя при
случае необходимости удаляют группу,
блокирующую карбоксил, или переводят
в соответствукяцую соль.
К карбоксильным блокирующим производным группы COOR относятся соли, эфир- карбоновой кислоты. Лучшими производными являются те, которые могут быть более легко расщеплены в поздней стадии реакции К соответствующим солям отно- сятся соли с трети чными аминами, напри мер с низшими триалкиламинами, такими как 4 -этилииперидин, 2,6-лутидин, пиридин, N -метилпирролидин, диметилпи перазин. Лучше всего соли с триэтиламяном. К эфионым группам формулы СООК относятся электроноакцепторные группы, например бензоил, п-нитрофенил, 4-пирицил, трихлорметил, трибромметил, иод метил, цианметил, этоксикарбонилметил, арилсульфонилметил, 2-диметилсульфоний метил, н-нитрофенил или циан. К соответствующим эфирам этого ти па относятся бензоилметоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбония, 4-пиридилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбо нил и 2,2,2-трибромэтоксикарбонил. Карбоксильную группу можно регенерировать из вышеуказанных эфиров обычными методами, например катализируемым основанием гидролизом или энзиматически катализируемым гидролизом. К другим методам расщепления относятся взаимодействие с кислотой Люиса например трифторуксусной кислотой, муравьиной кислотой, соляной кислотой в ук сусной кислоте, бромистым цинком в бен золе и водными растворами или суспензиями ртутных соединений(взаимодействи с кислотой Льюиса можно облегчить добавлением нуклеофила, например анизола) восстановление такими агентами, как цинк (уксусная кислота); цинк (муравьиная кислота) цинк (низший спирт; цинк/пиридин, палладий на угле(Р(3/С)п водопод. К N -ацилируюшим-производным отно сятся галоидангидриды кислоты, лучше хлор - или бромангидриды. Ацилирование с помощью галоидангидрида кислоты можно вести в присутствии связывающего кислоту агента, например третичного амина (триэтиламин или диме тиланилин) неорганического основания (карбонат кальция или бикарбонат натрия) или оксирана, которые связывают галоидводород, выделяюпшйся при ацилиоовании. Из оксиранов лучше использовать окис 1,2-алкилена ( С), например окись этилена или окись пропилена. Ацилирование с помощью галоидангидрида кислоть можно вести при 0-10 С в водной или неводной среде, например в водном ацетоне, этилацетате, диметилацет амиде, диметилформамиде, ацетонитриле, дихлорметане, 1,2 дихлорэтане или их смесях. Галоидангидрид кислоты можно получить из кислоты или ее соли и галоидирующего (хлорирующий или бромирующий) агента, например пятихлористого фосфора, тионилхлорида или оксалилхлорида. Боковая цепь целевых пенициллинов содержит потенциально асимметрический атом углерода. В настоящее изобретение также входят все эпимеры целевых соединений, а также их смеси. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК-, УФ- и ПМРспектроскопии. Пример. Бензиловый эфир 6 oi- -метокси-б Ь -аминопенициллановой кислоты получаю из бензилового эфира 6 оС -метилтио- 6 р -аминопеницпллановой кислоты. . Раствор бензилового эфира бсс-метокси-б Й- аминопенициллановой кислоты (1,6 ммоль) в не содержащем спирта метиленхлориде (15 мл) и пиридине (0,2 мл) обрабатывают при 0-5 С раствором хлорангидрида кислоты, полученного из фекилового эфира 3-тиенил-малоновой кислоты (2 ммоль) в метиленхлориде (4 мл). Через 2,5 ч раствор последовательно промывают водой, разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленным раствором бикарбоната натрия, сущат и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают бензиловый эфир Gс(--метокси- 6 | -(З - феноксикарбонилтиен-3-илацетамид) - пенициллановой кислоты. Выход 52,2°ь. Раствор полученного соединения (150 мг) в абсолютном-этаноле (Юмл) воду (3 мл) и 1. н. раствор бикарбоната натрия (1 экв) обрабатывают 10°/с-ным Fd/C (200 мг) в течение 2,5 ч при 3,5 атм. После сущки вымораживанием , получаюкг натриевую соль б ci -метоксиб J) -(2-феноксикарбонилтиен-З -илацет- амид) -пенициллановой кислоты. При комнатной температуре в течение 4 ч перемешивают натриевую соль GcLметокси-б Ь -(Д, L -2-феноксикарбонил-2-тиен-З-илацетамид)-пенициллановой кислоты (0,460 г, 0,9 ммоль) и декагидрат тетрабората натрия (0,7 г) в воде (15 мл). Затем раствор подкисляют до рН 4,0, промывают этилацетатом (2х1О мл) подкисляют до рН 1,5 и экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Экстракты промывают водой и экстрагируют разбавленным раствором бикарбоната натрия до рН 6,5. Водный экстракт промывают эфиром и сушат вымораживанием, получая двунатриевую соль б ft (Д, L -2-карбокс-и-2-тиен З-илацетамнд) -б о1-метоксипенициллановой кислоты (0,240 г). Выход 58,2%. ,. 0,25 (силикагель, хлороформ-ацетон-уксусная кислота, 7:7:1). П р и м е р 2. Раствор бензилового эфира 6 cL -метэкси-6 -аминопенишшлановой кислоты (1,6 ммоль) в не содержащем спирта метиленхлориде (15 м и пиридине (0,2 мл) обрабатывают при 0-5 С хлорангидридом монобензилового эфира 3-тиенилмалоновой кислоты (2 ммоль), растворенным в метипенхлориде (4 мл). Через 2,5 ч реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1. После хроматографии на силикагеле получают бензиловый эфир 6 cL -метокси-6 ft -( 2-бензилоксикарбонилтиен-З-илацетамидэ) -пеницилланэвой кислоты (0,64 г) в виде пены. Выход 66%. ИК - спектр (СНСбд . мАксЬ 3250, 1770,l735,. 1685, 1495. Раствор полученного эфира (20О мг) в абсолютном этаноле (10 мл), воду (З мл) и 1н. раствор бикарбоната натрия (0,5 мл) обрабатывают 10%-ным Pd /С (200 мг) в течение 4 ч при нормальных температуре и давлении. По ле фильтрования и выпаривания продукт распределяют между этилацетатом и водой при рН 2. Из этилацетатного слоя посл сушки выделяют 6 сС -метокси-6 fb -(2-карбокситиен-3-илацетамидо)-пенициллановую кислоту, которую переводя двунатриев ю соль путем растворения в водном этаноле с доведением рН до 6,5 и сушкой вымораживанием. Продукт очищают тонкослойной хроматографией. Выход 140 мг., ИК - спектр (KBf , -Х) ), см : 1760. 1670, 1605, 1500, 1365. П р и м е р 3. Натриевую соль G of. -метокси-6 1 -(Д, Ь - 2-феноксикарб нил-2-тиен-2- шацетамид)-пенициллановой кислоты (-0,65 г) и декагидрат тет бората натрия (1,0 г) в воде (50 мл) перемешивакгг 2,5 ч при. комнатной температуре. Затем раствор подкисляют до рН 4,0 и промывают этилацетатом (3x50 мл) подкисляют до рН 2,0 и экс трагируют этилацетатом (2x50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают 0,49 (93%) 6 сС-метокси-б Jb -(Д, I -2-карбокси-2-тиен-2-илацетамид)-пеницил лановой кислоты в виде желтоватой пены 0,21 (силикагель, хлороформ-ацетон-уксусная кислота, 50:50:7). П р и м е р 4. Толуол-4-сульфонат бензилового эфира. 6 Ь-амин6-6 ci-метилтиопенициллановой кислоты (1,57 г, 3,О ммоль) взбалтываю1т с этилацетатом (ЮО мл) и 0,5 н. раствором бикарбоната натрия (75 мл) при 0-5 С до растворения. Этилацетатный слой отделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (2x25 мл) и соединенные экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают получая бензиловый эфир 6 -метилтиопенициллановой кислоты. Его растворяют в дихлорметане (60 мл), содержащем пиридин (0,67 мл) охлажд.ают ,на ледяной бане и обрабатывают 2-бензилоксикарбонил-2-тиен-3-ш1ацетил хлоридом (5,0 ммоль) в дихлорметане (2О мл). Раствор перемешивают 2 ч, выпаривают и получают масло, которое растворяют в этилацетате, промывают последовательно водой, 10%-ным раствором лимонной кислоты, водой 1 н. раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, затем сушат и выпаривают до получения масла. После хроматографии на силикагеле выделяют бензиловый эфир 6 J3 -(Д, L-2-бензилоксикарбонил-2-тиен-3-илацетамид)-6 oi -метилтиопенициллановой кислоты. Выход 65%. ИК-спектр (СНС1з, дддкс) см 3300, 1780, 1740, 1685, 1495. Бензиловый эфир 6 -(Д, L -2бензилоксикарбонил-2-тИен-З-илацетамид)6-с6-метилтиопенициллановой кислоты (0,25 г, 0,41 ммоль)- растворяют в безводном метаноле (2., 5 мл) и диметилформамиде (2,5 мл), добавляют нитрат серебра (0,123 г) в метаноле (0,8 мл) и диметилформамиде (0,8 мл). Рас-гвор перемешивают при О-5 С в течение 2 ч, разбавляют эфиром (20 мл), фильтруют, фильтрат разбавляют эфиром (60 мл) и этидацетатом (20 мл), промывают водой (4х5О мл), сушат и выпаривают, получая смолу. После хроматографии на силикагеле выделяют бензиловый эфир 6 |3 (Д, Ь -2-бензилоксикарбонил-2-тиен3-илацетамид)-6 с6 -метоксипенициллановой кислоты (о,155 г). Выход 63,8%, K 0,23 (силикагель, эгилацетат - петролейный эфир, т.кип. 60-80°С, 3:7). После гидрогенолиза, проведенного, как в примере 1, получают 6 сз(.-метокси- -6 ft -(2-карбокситиен-3-илацетамидо)пенициллановую кислоту. Формула изобретения 1. получения 6-метокси- oL -карбоксипенициллинов обшей формулы вснвоин .л со,к где R -2- или 3-т«енил; I н R -о водород или солеобразующий ион, 1СПЯ их солей отличающий с тем, что ооедяиетгае обшей формулы гае R - водород или группа, блокиру щая ка1 боксил, подвергают взаимодейст ВИЮ с N -ацилирукшим производным кислоты обшей формулы з-сисоон I dOOR5 в виде галоидангидрида, где R и R имеют значения, указанные «ыше, в среде инертного растворителя при 0-10 С и в случае необходимости удаляют группу, блокирующую карбоксил, и вьщеляют продукт в виде свободной кислоты или ее сопи. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1, Выложенная заявка ФРГ NJ 2164561, кл. 12р, 4/01, 1972.
