в которой R имеет вышеуказанные значения;
X - атом галогена, подвергают взаимодейетвию с соответетвующим первичным амином, еодержащим 6-аминопенициллановую киелоту, или с 6-аминопенициллановой киелотой, в безводной среде в присутствии слабого основания и получают соединение общей формулы 1П
СНз
СОШ1 СНз
111 .
-К
со 01
где R и X имеют вышеуказанные значения, или его эфиры или их соли, которые гидролизуют водой или водным раствором слабого основания.
После реакции соединения II с аминосоединением желательно удалять из реакционной смеси непрореагировавшее соединение II.
Согласно наблюдениям авторов изобретения, нанример фенилмалонилдихлорид реагирует с бензиловым спиртом в присутствии средства, связуюш,его кислоту при температуре 0°С, причем образуется сложный дибензиловый эфир. Напротив, производное хлоркарбонил - 6 - аминопенициллановой кислоты (6-АПК) при этой температуре не вступает в реакцию с бензиловым сииртом. Получающийся при этом сложный дибензиловый эфир после гидролиза остается в органической фазе и не загрязняет целевого продукта.
Гидролиз целесообразно осуществлять при температуре в пределах от -5 до +5°С с помощью гидрата окиси калия или натрия или кислого углекислого калия или же натрия таким образом, чтобы значение водородного показателя рН оставалось бы в пределах от 7,0 ДО 7,5.
При полученин чистой кристаллической двухосновной соли можно следовать такой метод нке.
Водный раствор, полученный носле гидролиза и имеющий значение водородного показателя рН в пределах 7,0-7,5 и содержащий около 10% калийной соли дикарбоновой кислоты встряхивают совместно с подходящим, несмешивающимся с водой растворителем, например спиртом, таким как бутанол, с этилацетатом или метилизобутилкетоном. Выделившуюся водную фазу снова нокрывают растворителем (преимущественно бутанолом) и значение водородного показателя рН среды доводят до 2,0-2,5 с помощью 10%-ного раствора хлористоводородной кислоты.
Органическую фазу, содержащую около 10% дикарбоновой кислоты, отделяют от водной фазы. Затем водную фазу еще два раза встряхивают с упомянутым растворителем и объединенные органические фазы экстрагируют насыщенной хлористоводородной кислотой.
Отделенную органическую фазу высушивают сернокислым магнием, отфильтровывают
и затем нейтрализуют 1риэтиламином или Хэтилпииеридином илп же другие, органическим основанием. Полученный таким путем раствор содержит примерно 3-20% воды, которая удаляется посредство.м азеотропной перегонки.
Полученный указанным образом раствор, имеющий примерно 15%-ную концентрацию, смещивают с равным объемом безводного ацетона, носле чего добавляют но каплям, при температуре в пределах от О до +5°С 40%ный раствор соли щелочного металла в безводном этаноле. Выделившуюся в виде осадка двухосновную соль отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают в вакууме.
Следуя способу, являющемуся предметом рассматриваемого изобретения, получают из соответствующего карбонил-6-АПК-производного дикарбоновую кислоту более высокой
степени чистоты и с более благоприятным выходом.
Преимущество способа, соответствующего данному изобретению, заключается в том, что следы воды удаляются из органической фазы
с помощью азеотронной перегонки, а также в том, что вещество при заданных значениях водородного показателя РН не подвержено разложению. Между тем, из литературы как раз известно, что именно свободные а-дикарбоновые кислоты уже при комнатной температуре чрезвычайно легко декарбоксилируются. Дополнительное преимущество состоит в том, что соль дикарбоновой кислоты, вследствие перегонки, находится в концентрированном растворе и что в связи с удалением воды может быть также уменьщено количество ацетона. Выделенная по такой методике двунатриевая соль не расплывается на воздухе и лишь в умеренной степени является гигроскопической. Напротив, соль, выделенная в виде осадка из водного бутанола согласно известному уже способу расплавляется на воздухе в зависимости от содержания воды в бутаноле и лишь с трудом отделяется фильтрованием.
Описанная выше методика проведения обработки более выгодна с технико-экономической точки зрения и требует существенно меньшего количества растворителя. Этим обусловлена возможность применения аннаратуры меньшего объема по сравнению с оннсанными до настоящего времени способами очистки.
Данная операция способа, соответствующего данному изобретению, также является
сама по себе новой и может находить применение при других способах получения.
Пример 1. К суспензии 6,5 г (0,03 моль) 6-АПК в 70 мл метиленхлорида добавляют
нри неремешивании 8,4 мл (0,06 моль) триэтиламина и смесь дополнительно перемещивают до растворения вещества, затем добавляют при температуре 0°С раствор 3,5 г (0,03 моль) солянокислого пиридина и 2,5 мл
(0,03 моль) пиридина в 30 мл метиленхлорида. После этого охлаждают смесь до температуры минус 30°С, и добавляют по каплям раствор 6,5 г (0,03 моль) фенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь выдерживают 60 мин при температуре в пределах от -30° до -25°С, затем еще 60 мин при 0°С. В течение этого промежутка времени реакционная смесь содержит а-хлоркарбонил-бензилпенициллин. Далее, реакционную смесь перемешивают при 0°С один час, добавляют к смеси 10 мл бензилового спирта и 10 мл пиридина, повышают температуру до -+-5°С и выдерживают реакционную смесь при этой температуре один час. После этого, к реакционной смеси добавляют при температуре 0°С 20%-пый водный раствор кислого углекислого калия до тех пор, пока значение водородного показателя рН среды не установится в пределах от 7,0 до 7,5, перемешивают смесь час при температуре от О до +5°С.
После разделения образовавшихся фаз экстрагируют водную фазу 50 мл метиленхлорида. Затем отделенную водную фазу покрывают 100 мл бутанола и при температуре 0°С устанавливают значение водородного показателя рН в пределах 1,8-2,0 путем добавления 20%-пого раствора хлористоводородной кислоты. Обе фазы снова разделяют одну от другой, встряхивают водную фазу с 2X30 мл бутанола, высушивают объединенные бутанольные фазы сернокислым магнием (50 г), фильтруют, устанавливают значение водородного показателя рН в пределах 7,0-7,5 с помошью триэтиламина и отгоняют половинный объем бутанола при температуре 20-25°С. После этого добавляют к остатку 100 мл ацетона и доводят значение показателя рН до 7,0-7,5 при сильном перемешивании, путем добавления 40%-ного водного раствора диэтилуксуснокислого натрия в бутаноле, причем выделяется 7 г а-карбоксиметилпенициллина в виде двунатриевого производного в кристаллической форме, легко поддающейся отфильтровыванию. По данным йодметрического титрования продукт имеет 92%-ную степень чистоты. Инфракрасный спектр продукта характеризуется наличием характеристических полос при 1600-1750 ммк.
Пример 2. К суспензии 7 г а-аминобензилпенициллина в 70 мл метиленхлорида добавляют 5,6 мл триэтиламина и перемешивают смесь при комнатной температуре до тех пор, пока не получился совершенно прозрачный раствор. Затем, при температуре 0°С добавляют к нему раствор 2,4 г солянокислого пиридина и 1,8 мл пиридина в 20 мл дихлорметана. После этого, реакционную смесь смешивают при температуре минус 20°С с раствором 4,5 г фенилмалонилхлорида в 40 мл метиленхлорида и выдерживают реакционную смесь 60 мин при - 20°С и дополнительно 60 мин при 0°С. В этот момент реакционная смесь содержит а- (а-фенил-а - хлоркарбонил) -ацетамидобензилпенициллин, наряду с незначительным количеством фенилмалонилдихлорида.
После этого к реакционной смеси прибавляют смесь 7 мл бензилового спирта и 4 мл пиридина и перемешивают реакционную смесьчас при +10°С. Далее, устанавливают значение водородного показателя рН смеси до 1,5-2,0 при температуре 0°С путем добавления 2 н. раствора хлористоводородной кислоты. Продукт выделяется в виде желтоватобелого аморфного порошка, состоящего из 5 г а-(а-фенил-а-карбокси) - ацетамидобензилпенициллина, имеющего температуру плавления 110-120°С (с разложением), содержание
азота 8,0% (теория 8,2%). Полученную дикарбоновую кислоту можно превратить в двунатриевую соль путем добавления 5%-ного
раствора кислого углекислого натрия.
Двунатриевую соль можно приготовить по
способу, описанному в примере I. С этой целью полученную из реакционной смеси путем фильтрования свободную дикарбоновую кислоту растворяют в бутаноле и затем поступают, как указано в примере 1, причем получается кристаллическая, преимущественно поддающаяся фильтрованию двунатриевая соль высокой степени чистоты. По данным йодометрического титрования продукт имеет 90%-ную чистоту.
Пример 3. К суспензии 4,5 г (0,02 моль) 6-АПК в 50 мл метиленхлорида добавляют 5,6 мл (0,04 моль) триэтиламина. Затем перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре, охлаждают до 0°С и добавляют и смеси раствор 2,4 г (0,02 моль) солянокислого пиридина и 1,8 мл пиридина в 20 мл метиленхлорида. После охлаждения смеси до температуры минус 30°С добавляют к смеси по каплям раствор 5,0 г (0,02 моль)
и-хлорфенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхлорида. Первоначально красный раствор через 30 мин полностью просветляется. Продолжают перемешивание при температуре от -10 до -5°С еще 0,5 час, затем смешивают
хлорид кислоты при 0°С с 20%-ным водным раствором кислого углекислого калия. Фазы отделяют одну от другой, раствор кислого углекислого калия покрывают этилацетатом и при 0°С подкисляют хлористоводородной кислотой. После отделения этилацетатной фазы от водной фазы, встряхивают этилацетатную фазу с насышенным раствором хлористого натрия. После упаривания водной фазы получают 4 г а-карбокси-а-хлорбензил-пенициллипа в виде двунатриевои соли.
Двунатриевую соль можно приготовить, исходя из этилацетатного раствора. Высушивают раствор сернокислым магнием, отфильтровывают, устанавливают значение водородного
показателя рН до 7,0-7,5 путем добавления триэтиламина, затем упаривают раствор до половины его объема при условиях, описанных в примере 1, смешивают упаренную часть с ацетоном и осаждают натриевую соль с
помощью диэтилуксуснокислого натрия, После фильтрования продукт промывают ацетоном.
Найдено, %: N 6,0; С1 7,3.
Вычислено, о/о: N 6,0; С1 7,5.
По данным йодометрического титрования, степень чистоты продукта 92%.
Пример 4. К суспензии 7 г (0,02 моль) а-аминобензилпенициллина в 70 мл метиленхлорида добавляют 5,6 мл триэтиламина (0,04 моль). Перемешивают смесь до полного растворения вещества, затем охлаждают раствор до 0°С и добавляют раствор 2,4 г (0,02 моль) солянокислого пиридина и 1,8 мл (0,02 моль) пиридина в 20 мл дихлорметана. После охлаждения смеси до температуры минус 30°С добавляют при этой температуре раствор 5,0 г (0,02 моль) л-хлорфенилмалонилдихлорида в 50 мл метилендихлорида. Спустя час разлагают хлорид кислоты при температуре 0°С с помощью 2 н. раствора хлористоводородной кислоты, отфильтровывают желтое кристаллическое вещество, тщательно промывают его дистиллированной водой и высушивают. Продукт является (8,5 г) а-(а-карбокси)а (п-хлорфенил) - ацетамидобензилпенициллином.
Полученную указанным образом дикарбоновую кислоту растворяют в этилацетате и образуют двунатриевую соль путем встряхивания с кислым углекислым натрием. После отделения водного раствора и упаривания получается 7,5 г а-(а-карбокси)-а(п-хлорфенил)-ацетамидобензилпенициллина в виде двунатриевого производного.
Найдено, %: N 6,9; С1 5,8.
Вычислено, %: N 7,1; С1 6,0.
Согласно йодометрическому титрованию степень чистоты продукта 80%.
Пример 5. Из 4,5 г (0,02 моль) 6-АПК и 5,0 (0,02 моль) а-хлорфениламалопилдихлорида получают по способу, приведенному в примере 3 триэтиламиновую соль а-хлоркарбонилхлорбензилпенициллина в метиленхлоридном растворе. Далее поступают по способу, изложенному в примере 1, получая акарбокси-о-хлорбензилпенициллин в виде двунатриевого производного.
Найдено, %: N 6,0; CI 7,3.
Вычислено, %: N 6,0; С1 7,5.
Пример 6. Из 7 г (0,02 моль) а-аминобензилпенициллина и 5,0 г (0,02 моль) о-хлорфенилмалонилдихлорида готовят но способу, описанному в примере 4 триэтиламиновую соль а- (а-хлоркарбонил) -а- (о-хлорфенил) ацетамидобензилпенициллина в метиленхлоридном растворе. Затем получают а-(а-карбокси)-а-(о-хлорфенил) - ацетамидобензилпенициллин в виде двунатриевого производного согласно примеру 4.
Найдено, %: N 6,8; С1 5,6.
Вычислено, %: N 7,1; С1 6,0.
Пример 7. 22 г (0,05 моль) а-карбоксибензилпенициллина в виде двунатриевого производного растворяют 220 мл воды при температуре ±5°С, после чего доводят значение водородного показателя рН среды до 6,0-7,5 с помощью насыщенного раствора хлористого натрия. Полученный раствор дважды встряхивают каждый раз с 100 мл бутанола, затем покрывают водную фазу 250 мл бутанола, охлаждают до 0°С и подкисляют хлористоводородной кислотой до значения показателя рН 2. После отделения фаз одна от другой дополнительно встряхивают водную фазу дважды каждый раз с 50 мл бутанола, промывают объедипенные бутанольные растворы 100 мл насыщеппого раствора хлористого натрия, затем высушивают отделенную бутапольную фазу сернокислым магнием, фильтруют раствор и доводят значение показателя
рН среды до 7,0-7,5 при температуре 0°С с помощью триэтиламина. Нагревая этот раствор при температуре 25°С с применепием хорощего вакуума, отгоняют из бутанольного раствора 150 мл бутанола с одновременным
удалением остаточного количества воды. После этого смещивают оставшийся раствор в количестве, примерно 200 мл по объему, с 200 мл ацетона и охлаждают смесь до температуры от О до 5°С. После добавления раствора 14 г диэтил-уксуснокислого натрия в 20 мл безводного этанола, при перемещивании дополнительно в течение полутора часов выделяется в виде осадка .кристаллическая натриевая соль а-карбокси-бензилпепициллпна, которую отфильтровывают, промывают 50 мл безводного ацетона и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора. Выход 80%. По данным йодометрического титрования продукт имеет 92%-ную степень чистоты. Продукт состоит из 17,5 г чистой а-(а-карбокспфенил) - ацетамидобензилпепициллиндвунатриевой соли.
Пример 8. Пользуясь способом, описанным в примере 7, получают после осаждения чистуюа-(а-карбокси-а-(о-хлорфенил)ацетамидопенициллин - двунатриевую соль с 78%-ным выходом. По данным йодометрического титрования, продукт имеет степень чистоты 92%.
Формула изобретен и я
Способ получения карбоксипроизводных 6аминопенициллановой кислоты общей формулы I
СН
сомн СНз
У
О
GOOH
где R - фенил, который может быть за мещен атомом галогена, серу - или кислородсодержащий пятичленный гетероциклический радикал, Y валентная связь или группа формулы -CONH-CH I R
в которой R - фенил;
я - целое число от 1 до 4;
или их солей,
ацилированием первичного амина, содержащего остаток пенициллановой кислоты, дигалогенидом дикарбоновой кислоты в присутствии слабого основания в среде растворителя, включая гидролиз реакционной массы, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, отличающийся тем, что, с целью повышения качества целевых продуктов, ацилирование соответствующего первичного амина, содержащего 6-аминопенициллановую кислоту, или 6аминопенициллановой кислоты дигалогенидом дикарбоновой кислоты общей формулы II
Сох
БСН
с 01 5
СНз
RCHC -У„ - СОЖСНз
III
СОХ
-N
О
соон
где R и X, Y, /г имеют вышеуказанные значения,
или его соль или его эфир, которое гидролизуют водой или водным раствором слабого основания.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят при температуре в пределах от +5 до -10°С.
3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что из реакционной массы удаляют непрореагировавшее соединение формулы II путем его
превращения в сложный эфир, например обработкой реакционной массы бензиловым спиртом. в которой R имеет вышеуказанные значения;X - атом водорода, проводят в безводной среде и получают соединение общей формулы III
