Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 222 534

(13)

(51)

МПК

C07D401/04(2000-01-01)

C07F7/10(2000-01-01)

A61K31/4439(2000-01-01)

A61K31/695(2000-01-01)

A61P19/02(2000-01-01)

(21) (22)

Заявка

99122164/04, 1998-04-17

(24)

Дата начала отсчета патента

1998-04-17

(22)

дата подачи заявки

1998-04-17

(45)

опубликовано

2004-01-27

(72)

авторы

Бирз Скотт А.Мэллой ЭлизабетУочтер Майкл П.Ву Вей

(73)

патентообладатели

Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

US 4503065 А, 05.03.1985WO 9314081 А1, 22.07.1993WO 9603387 А1, 08.02.1996.

ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЦИТОКИН-ОПОСРЕДОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2004 года по МПК C07D401/04 C07F7/10 A61K31/4439 A61K31/695 A61P19/02

Описание патента на изобретение RU2222534C2

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Иллюстрации к изобретению RU 2 222 534 C2

Реферат патента 2004 года ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЦИТОКИН-ОПОСРЕДОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Изобретение относится к производным имидазола формулы (I), где R₁ обозначает фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил; R₂ - фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил; R₃ - водород, СЭМ (2-(триметилсилил)этоксиметил), фенилС_1-5алкил; R₄ - -(A)-(CH₂)_q-X, где А обозначает винилен, этинилен или

где R₅ обозначает водород; q принимает значения от 0 до 5; Х выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, винила, замещенного винила (в котором один или более заместителей выбирают из группы, состоящей из фтора, брома, хлора и йода), этинила, замещенного этинила (в котором заместители выбирают из одного или более членов группы, состоящей из фтора, брома, хлора и йода), С_1-5алкила, С_3-7циклоалкила, С_1-5алкокси, фталимидоокси, фенила, фенила, замещенного С_1-5алкокси, нитрила, фенилкарбонилокси, C_1-5алкилтио. Также описана фармацевтическая композиция на основе этих соединений и способы лечения цитокин-опосредованных заболеваний. Технический результат - получены новые соединения, обладающие ценными биологическими свойствами. 6 с. и 26 з.п. ф-лы, 4 табл.

Формула изобретения RU 2 222 534 C2

1. Замещенный имидазол формулы I

где r₁ обозначает фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил;

r₂ обозначает фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил;

r₃ обозначает водород, СЭМ (2-(триметилсилил)этоксиметил), фенилС_1-5алкил;

R₄ обозначает -(A)-(CH₂)_q-X, где А обозначает винилен, этинилен или

где R⁵ обозначает водород;

q принимает значения от 0 до 5;

Х выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, винила, замещенного винила (в котором один или более заместителей выбирают из группы, состоящей из фтора, брома, хлора и йода), этинила, замещенного этинила (в котором заместители выбирают из одного или более членов группы, состоящей из фтора, брома, хлора и йода), С_1-5алкила, С_3-7циклоалкила, С_1-5алкокси, фталимидоокси, фенила, фенила, замещенного C_1-5алкокси, нитрила, фенилкарбонилокси, С_1-5алкилтио; при условии если А обозначает

q обозначает 0 и X обозначает Н, то R₃ не может обозначать СЭМ,

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором R₁ обозначает замещенный галогеном фенил и r₂ обозначает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил.

3. Соединение по п.2, в котором R₁ обозначает 4-фторфенил и R₂ обозначает пиридин-4-ил.

4. Соединение по п.3, в котором R₃ обозначает водород или фенилС_1-5алкил.

5. Соединение по п.4, в котором R₃ обозначает водород.

6. Соединение по п.5, в котором А обозначает этинилен.

7. Соединение по п.6, в котором Х обозначает гидрокси, метил, фенил, С_3-5циклоалкил, С_1-5алкокси, фенилкарбонилокси или нитрил.

8. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли по п.1, выбранные из группы, состоящей из 4-(4-фторфенил)-2-4-гидроксибутин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(3-гидроксипропин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(5-гидроксипентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола и 4-(4-фторфенил)-2-(6-гидроксигексин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола.

9. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(4-фторфенил)-2-(4-гидроксибутин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазол и его фармацевтически приемлемые соли.

10. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли по п.1, выбранные из группы, состоящей из 4-(4-фторфенил)-2-(5-цианопентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(4-(фенилкарбонилокси)бутин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)-имидазола и 4-(4-фторфенил)-2-(3-циклопентил-пропин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола.

11. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли по п.1, выбранные из группы, состоящей из 4-(4-фторфенил)-2-(октин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(5-бутилтио-пентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(5-фенилпентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(5-хлорпентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола и 4-(4-фторфенил)-2-(пентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола.

12. Соединение по п.1, в котором R₁ обозначает фенил и R₂ обозначает пиридил.

13. Соединение по п.12, в котором R₂ обозначает 3-пиридинил.

14. Фармацевтическая композиция для ингибирования образования воспалительных цитокинов TNF-α и IL-1β, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая соединение по п.7 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

16. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая соединение по п.8 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

17. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая соединение по п.9 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

18. Способ лечения цитокин-опосредованного заболевания, включающий введение млекопитающему эффективной дозы соединения по п.1.

19. Способ лечения цитокин-опосредованного заболевания, включающий введение млекопитающему эффективной дозы композиции по п.14.

20. Способ по п.18, в соответствии с которым указанное соединение вводят перорально и эффективная доза составляет 0,1-100 мг/кг в день.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанная доза составляет 0,1-50 мг/кг в день.

22. Способ по п.18, где цитокин-опосредованным заболеванием является артрит.

23. Замещенный имидазол формулы II

где r₁ обозначает замещенный галогеном фенил;

r₂ обозначает пиридил;

r₃ обозначает СЭМ (2-(триметилсилил)этоксиметил), фенилС_1-5алкил;

R₆ обозначает йод, хлор или бром,

и его фармацевтически приемлемые соли.

24. Соединение по п.23, в котором r₁ обозначает 4-фторфенил и R₂ обозначает 4-пиридил.

25. Соединение по п.24, в котором R₆ обозначает йод.

26. Соединение по п.25, в котором R₃ обозначает фенилС_1-5алкил.

27. Соединение по п.23, выбранное из группы, состоящей из 4-(4-фторфенил)-2-йод-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-бром-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола и 4-(4-фторфенил)-2-хлор-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола.

28. Способ получения соединения формулы I, который включает взаимодействие соединения формулы III

где r₁ обозначает фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил;

r₂ обозначает фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил;

R₃ обозначает водород, СЭМ, фенилС_1-5алкил;

R₆ обозначает йод, хлор или бром,

с соединением формулы IV

где С(С) обозначает этиниленовую группу;

q обозначает 0-5;

Х обозначает водород, С_1-5алкил, гидрокси, фенил, замещенный С_1-5алкокси фенил, нитрил, винил, этинил и фталимидоокси,

в присутствии палладийсодержащего связывающего агента, органического основания и подходящего растворителя при условиях реакции, приемлемых для получения соединения формулы I.

29. Способ по п.28, в котором палладийсодержащий связывающий реагент выбирают из группы, состоящей из бис(ацето)бис(трифенилфосфин)палладия (II), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия, бис(ацетонитрил)хлорнитропалладия (II), бис(ацетонитрил)дихлорнитропалладия (II) и бис(бензонитрил)дихлорпалладия (II).

30. Способ по п.28, в котором органическое основание представляет собой триэтиламин.

31. Способ по п.28, в котором соединение формулы III представляет собой 4-(4-фторфенил)-2-йод-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазол и соединение формулы IV представляет собой 3-бутин-1-ол.

32. Способ по п.28, в котором подходящий растворитель представляет собой метиленхлорид и условия реакции включают нагревание с метиленхлоридом при температуре кипения.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2222534C2

US 4503065 А, 05.03.1985
ИМИДАЗО-АННЕЛИРОВАННЫЕ ИЗО- И ГЕТЕРОЦИКЛЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ	1992	Хольгер Хайч[De] Адальберт Вагнер[De] Хайнц-Вернер Клееманн[De] Херманн Герхардс[De] Бернвард Шелькенс[De]	RU2076105C1
WO 9314081 А1, 22.07.1993
WO 9603387 А1, 08.02.1996.

RU 2 222 534 C2

Авторы

Бирз Скотт А.

Мэллой Элизабет

Уочтер Майкл П.

Ву Вей

Даты

2004-01-27—Публикация

1998-04-17—Подача

название	год	авторы	номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА И ИХ НОВЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ СТРУКТУРЫ	2002	Зхонг Хуа Дубберке Зильке Мюллер Штефан Росслер Армин Шультц Томас В. Кори Дэниел Дж. Оттен Томас Уолкер Дональд Г. Абдель-Магид Ахмед	RU2286342C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АРИЛ-3-(ГЕТЕРОАРИЛ) ИМИДАЗО [1,2-А] ПИРИМИДИНЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ	2000	Додд Джон Х. Генри Джеймс Р. Руперт Кеннет К.	RU2264403C2
2-ЗАМЕЩЕННЫЕ 4,5-ДИАРИЛИМИДАЗОЛЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ	1998	Ревес Ласло	RU2214408C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-ПИРИДИЛ-4-АРИЛПИРРОЛЫ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ	2000	Буллингтон Джеймс	RU2238940C2
ИМИДАЗОЛИЛ-ЦИКЛИЧЕСКИЕ АЦЕТАЛИ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ	1998	Бамбораф Пол Линдсэй Коллис Алан Джон Холли Фрэнк Льюис Ричард Алан Литгое Дэвид Джон Маккенна Джэффри Марк Маклэй Йэйн Макфарлейн Портер Барри Рэтклифф Эндрю Джэймс Уоллэйс Пол Эндрю	RU2221795C2
ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ МСН	2005	Секигути Йосинори Канума Косуке Омодера Кацунори Тран Туй-Анх Сэмпл Грэем Крамер Брайан А.	RU2373197C2
МОРФОЛИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ	1994	Дорн Конрад П. Финк Пол Е. Хейл Джеффри Дж. Маккос Малколм Миллс Сендер Дж. Шах Шреник К. Чемберз Марк Стюарт Гаррисон Тимоти Ладдвагетти Тамара Виллиамс Брайан Джон	RU2201924C2
ТРИ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ	1994	Джерри Лерой Адамс Питер Вильям Шелдрейк Тимоти Фрэнсиз Галлагер Рави Шанкер Гаригипати Пол Эллиот Бендер Джеффри Чарльз Боем	RU2140918C1
АЦИЛОКСИАЛКИЛКАРБАМАТНЫЕ ПРОЛЕКАРСТВА, СПОСОБЫ СИНТЕЗА И ПРИМЕНЕНИЕ	2004	Галлоп Марк А. Яо Фенмей Людвиков Мария Дж. Фан Ту Пенг Дже	RU2423347C2
НОВЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ с-MET	2013	Ху Шаоцзин Ван Фэй Сюй Чжиго Ван Иньсян Ван Яньпин	RU2619130C2