ПРОИЗВОДНЫЕ 7-АЦИЛАМИНО-3-ГЕТЕРОАРИЛТИО-3-ЦЕФЕМКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2004 года по МПК C07D501/59 A61K31/546 A61P31/04 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Изобретение относится к новой (7R)-7-ациламино-3-гетероарилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоте формулы

или ее фармацевтически приемлемой соли, в которой R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного тиазола и необязательно замещенного тиадиазола, и R³ представляет собой замещенный пиридил, а также к соединению формулы:

или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R′² выбирают из группы, состоящей из -C(O)-R⁸⁸, -C(O)-OR⁸⁹, -C(O)-CH(NHR′³)-alk₄ и ,

где R⁸⁸ представляет собой

;

R′³ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и -C(O)-CH(NH₂)-alk₄; alk₄ выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -C(O)-OR⁸⁹, -C(O)NH₂, -ОН, -NH₂ и , где R⁸⁹ выбирают из группы, состоящей из бензгидрила, трет-бутила, аллила, п-нитробензила, бензила, п- или o-нитробензила, 2,2,2-трихлорэтила, циннамила, 2-хлораллила, трет-амила, тритила, 4-метокситритила, 4,4′-диметокситритила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, β-(триметилсилил)этила, 4- или 2-метоксибензила, 2,4-диметоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 2,4,6-триметоксибензила, метоксиметила и 3,3-диметилаллила. Антибактериальная композиция для лечения метициллин-устойчивой стафилококковой бактериальной инфекции, содержащая терапевтически эффективное количество (7R)-7-ациламино-3-гетероарилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее соли в фармацевтически приемлемом носителе. Технический результат – получение новых соединений, которые демонстрируют антибиотическую активность в отношении широкого ряда организмов, включая организмы, устойчивые к β-лактамным антибиотикам. 4 с и 13 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль,

в котором R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного тиазола и необязательно замещенного тиадиазола, и

R³ представляет собой замещенный пиридил, выбранное из группы, состоящей из:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[2-(2-аминоэтилтиометил)пирид-3-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[2-(2-гуанидиноэтилтиометил)пирид-3-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[2-(2-гуанидиноэтилтиометил)пирид-3-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[2-(2-аминоэтилтиометил)пирид-3-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[4-(2-аминоэтилтиометил)пирид-3-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[4-(2-аминоэтилтиометил)пирид-3-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[3-(2-аминоэтилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[3-(2-гуанидиноэтилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

или его фармацевтически приемлемая соль,

в котором R′² представляет собой ацильную группу, которая отщепляется при воздействии фермента, найденного у млекопитающего,

один из А, В или L один представляет собой азот, а другие являются углеродом и

Q выбирают из группы, состоящей из азота и -СХ, где Х выбирают из группы, состоящей из водорода и хлора.

где R⁸⁸ представляет собой

R′³ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и -C(O)-CH(NH₂)-alk₄;

alk₄ выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -C(O)-OR⁸⁹, -C(O)NH₂, -ОН, -NH₂ и

где R⁸⁹ выбирают из группы, состоящей из бензгидрила, трет-бутила, аллила, п-нитробензила, бензила, п- или o-нитробензила, 2,2,2-трихлорэтила, циннамила, 2-хлораллила, трет-амила, тритила, 4-метокситритила, 4,4′-диметокситритила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, β-(триметилсилил)этила, 4- или 2-метоксибензила, 2,4-диметоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 2,4,6-триметоксибензила, метоксиметила и 3,3-диметилаллила.

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R′² представляет собой ацильную группу, которая отщепляется при воздействии фермента, найденного у млекопитающего.

где R⁸⁸ представляет собой

R′³ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, и -C(O)-CH(NH₂)-alk₄;

alk₄ выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -С(O)-OR⁸⁹, -C(O)NH₂, -ОН, -NH₂ и

где R⁸⁹ выбирают из группы, состоящей из бензгидрила, трет-бутила, аллила, п-нитробензила, бензила, п- или о-нитробензила, 2,2,2-трихлорэтила, циннамила, 2-хлораллила, тpeт-амила, тритила, 4-метокситритила, 4,4′-диметокситритила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, β-(триметилсилил)этила, 4- или 2-метоксибензила, 2,4-диметоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 2,4,6-триметоксибензила, метоксиметила и 3,3-диметилаллила.

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-орнитиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-пролиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-глициламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-acпapaгилaминoэтилтиoмeтил]пиpид-3-илтиo}-3-цeфeм-4-кapбoнoвyю кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-(Nα-метил)аланиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-гистидиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-валиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-аспарагиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-лизиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-сериламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-глутаминиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-aминo-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-((5-метил-1,3-диоксолан-4-ен-2-он-4-ил)метоксикарбонил)аминоэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту и

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-пироглутамиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту.

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R′² выбирают из группы, состоящей из -C(O)-R⁸⁸, -C(O)-OR⁸⁹,

-C(O)-CH(NHR′³)-alk₄ и

где R⁸⁸ представляет собой

R′³ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, и -C(O)-CH(NH₂)-alk₄;

где аlк₄ выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -C(O)-OR⁸⁹, -C(O)NH₂, -ОН, -NH₂ и

R⁸⁹ выбирают из группы, состоящей из бензгидрила, трет-бутила, аллила, п-нитробензила, бензила, п- или о-нитробензила, 2,2,2-трихлорэтила, циннамила, 2-хлораллила, трет-амила, тритила, 4-метокситритила, 4,4′-диметокситритила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, β-(триметилсилил)этила, 4- или 2-метоксибензила, 2,4-диметоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 2,4,6-триметоксибензила, метоксиметила и 3,3-диметилаллила.

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R′² представляет собой ацильную группу, которая отщепляется при воздействии фермента, найденного у млекопитающего.

где R⁸⁸ представляет собой

R′³ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, и -C(O)-CH(NH₂)-alk₄;

alk₄ выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -С(O)-OR⁸⁹, -C(O)NH₂, -ОН, -NH₂ и

где R⁸⁹ выбирают из группы, состоящей из бензгидрила, трет-бутила, аллила, п-нитробензила, бензила, п- или о-нитробензила, 2,2,2-трихлорэтила, циннамила, 2-хлораллила, трет-амила, тритила, 4-метокситритила, 4,4′-диметокситритила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, β-(триметилсилил)этила, 4- или 2-метоксибензила, 2,4-диметоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 2,4,6-триметоксибензила, метоксиметила и 3,3-диметилаллила.

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-орнитиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-37-{3-[2-N-(L)-пролиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-N-(L)-аланиламино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-аминоэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L,L)-аланилаланиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-глициламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-аспарагиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-аланиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-(Nα-мeтил)aлaнилaминoэтилтиoмeтил]пиpид-4-илтиo}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-гистидиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-валиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-аспарагиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-лизиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-сериламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-глутаминиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-глутамиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту и

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-((5-метил-1,3-диоксолан-4-ен-2-он-4-ил)метоксикарбонил)аминоэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту.