Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 669 367

(13)

(51)

МПК

C07D277/52(2006-01-01)

C07D285/08(2006-01-01)

C07D417/12(2006-01-01)

C07D487/04(2006-01-01)

A61K31/18(2006-01-01)

A61K31/433(2006-01-01)

A61P29/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2015133310, 2014-03-13

(24)

Дата начала отсчета патента

2014-03-13

(22)

дата подачи заявки

2014-03-13

(45)

опубликовано

2018-10-11

(72)

авторы

Бабич ОльгаЛуо Роберт З.Ван-Фишер ЯньлиньПоллинг Дэвид Дж.Венкатахалан Сринивасан П.

(73)

патентообладатели

Хромоселл Корпорейшн

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

WO 2010079443 A1 15.07.2010US 3905971 A A A 16.09.1975WO 2012004714 A2 12.01.2012WO 2012004743 A1 12.01.2012WO 2012004706 A2 12.01.2012RU 2006107211 A 20.09.2007.

МОДУЛЯТОРЫ НАТРИЕВОГО КАНАЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ Российский патент 2018 года по МПК C07D277/52 C07D285/08 C07D417/12 C07D487/04 A61K31/18 A61K31/433 A61P29/00

Описание патента на изобретение RU2669367C2

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США №61/787618, поданной 15 марта 2013 г., которая включена в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

1 ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Предложены соединения, модулирующие натриевые каналы, в частности соединения, модулирующие NaV1.7. В частности, предложены способы получения таких соединений, промежуточные соединения, используемые при их получении, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы лечения, включающие введение таких соединений. В частности, предложены соединения для лечения боли.

2 УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Потенциал-зависимые ионные каналы играют важную роль в электрической активности нейронов и мышечных клеток. Было обнаружено большие семейства потенциал-зависимых ионных каналов (например, натриевые каналы). Эти ионные каналы стали объектом значительных фармакологических исследований из-за их потенциальной роли при различных патологических состояниях. С помощью биофизических и фармакологических исследований было обнаружено, что изоформы натриевого канала NaV1.3, NaV1.7, NaV1.8 и NaV1.9 играют особенно важную роль в патофизиологии боли, в частности нейропатической боли. Недавно было показано, что мутации приобретения функции в SCN9A, в гене, который кодирует NaV1.7, связаны с двумя наследуемыми болевыми синдромами человека, наследственной эритромелалгией и пароксизмальным сильным болевым расстройством, в то время как мутации потери функции в SCN9A связаны с полной нечувствительностью к боли. Dib-Hajj et al, Pain Medicine 10 (7): 1260-1269 (2009) (реферат). Болевые состояния затрагивают приблизительно 100 млн взрослых американцев, при этом расходы на прямые затраты на лечение и потерю производительности составляют $ 560-635 млрд в год. Relieving Pain in America, National Academies Press, Washington, DC (2011), c. 2. К сожалению, в настоящее время варианты лечения, как правило, обеспечивают только частичное облегчение боли, и их применение ограничено неудобным введением дозы и побочными эффектами, такими как сонливость, атаксия, отек, дискомфорт в желудочно-кишечном тракте и угнетение дыхания. Таким образом, для устранения недостатков имеющихся в настоящее время вариантов лечения желательно появление новых соединений.

3 КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Предложены соединения формулы (I)

или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы, где:

Z представляет собой -О- или -S-;

Y представляет собой -X-C(=O)NR₄R₅, -(CH₂)₃-NR₉R₁₀ или 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил);

X представляет собой (С₆-С₁₀)арил или 5- или 6-членный гетероарил;

R₁ представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл;

R₂ независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl, -Br, -СН₃ или -CN;

R₃ независимо в каждом случае представляет собой -Н, -F, -Cl, -Br, -CF₃, -OCF₃, -CN, -(C₁-С₁₂)алкил или -(С₁-С₁₂)алкокси;

R₄ и R₅ каждый независимо представляет собой Н, (С₁-С₉)алкил, (С₄-С₁₂)циклоалкил, или R₄ и R₅ совместно образуют 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо; при условии, что:

R₄ и R₅ оба не являются Н; и,

по меньшей мере один из R₄ и R₅ независимо, или указанное гетероциклоалкильное кольцо, образованное совместно R₄ и R₅, замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CO₂H, -CO₂R₆, -CN, -ОН, -CONR₇R₈ и -NR₇R₈; при этом

R₆ обозначает (С₁-С₁₂)алкил;

R₇ и R₈ каждый независимо представляет собой Н, (С₁-С₁₂)алкил, или R₇ и R₈ совместно образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо;

R₉ представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, пиразолил или пиридинил; при этом R₉ необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR₁₁, -CONR₁₁R₁₂, -SO₂R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₂, -OH, -CN, -OR₁₁ и -NR₁₁R₁₂; где R₁₁ и R₁₂ могут образовывать 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;

R₁₀ представляет собой R₁₁, -COR₁₁, -COOR₁₁, -SO₂R₁₁, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил, -СОО-СН(СН₃)ОСОСН(СН₃)₂; или R₉ и R₁₀ совместно образуют пиперазинон или 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR₁₁, -CH₂-COOR₁₁, -ОН, -NH₂, -CN и (С₁-С₈)алкокси;

R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный 4-8-членным гетероциклоалкильным кольцом; и

m и n каждый независимо представляет собой 1,2, 3 или 4.

[0005] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой -(CH₂)₃-NR₉R₁₀.

[0006] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.

[0007] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой пиридил или пиримидинил.

[0008] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и необязательно 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁представляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.

[0009] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R₂ независимо в каждом случае представляет собой -F или -Cl.

[0010] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 2.

[0011] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О-.

[0012] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃ независимо в каждом случае представляет собой -Н, -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃ представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃ представляет собой -Cl.

[0013] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.

[0014] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₉ представляет собой (С₁-С₆)алкил; при этом R₉ необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -CONH₂ и -NH₂. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₉ представляет собой метил или этил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₉ дополнительно замещен -СООН.

[0015] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁₀ представляет собой -Н, -СОМе, -COOEt. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁₀ представляет собой -Н или -СОМе. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁₀ представляет собой -Н.

[0016] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₉ и R₁₀ совместно образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН₂-СООН и -NH₂. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₉ и R₁₀ вместе образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН₂-СООН и -NH₂.

[0017] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₉ и R₁₀ совместно образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН₂-СООН, -СН₂-СООМе, -CH₂-COOEt и -NH₂. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₉ и R₁₀ вместе образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН₂-СООН и -NH₂.

[0018] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет -X-C(=O)NR₄R₅.

[0019] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.

[0020] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой пиридил или пиримидинил.

[0021] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и необязательно 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁представляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.

[0022] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R₂ независимо в каждом случае представляет собой -F или -Cl.

[0023] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 2.

[0024] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О-.

[0025] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃ независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃ представляет собой -Н или -О. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃ представляет собой -Cl.

[0026] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.

[0027] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой пиридил или пиримидинил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой пиридил.

[0028] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₄ представляет собой Н, и R₅ представляет собой (С₁-С₉)алкил.

[0029] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₅ представляет собой метил или этил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CO₂H, -CO₂R₆ и -CONR₇R₈.

[0030] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₆ представляет собой (С₁-С₆)алкил.

[0031] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₅ представляет собой метил или этил, замещенный -CO₂H.

[0032] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил). В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -ил.

[0033] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.

[0034] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой пиридил или пиримидинил.

[0035] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и необязательно 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁представляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где R₁представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.

[0036] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R₂ обозначает независимо в каждом случае -F или -Cl.

[0037] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 2.

[0038] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О-.

[0039] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃ независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃ представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃ представляет собой -Cl.

[0040] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.

[0041] В определенном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединениями, которые представляют собой:

3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,

2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,

5-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пентановую кислоту,

4-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)бутановую кислоту,

2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,

(R)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,

2-(6-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,

(S)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,

3-(4-(2-(4-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-цианофенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,

3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2,5-дифторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,

2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,

3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,

2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил) амино)уксусную кислоту,

1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,

3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,

4-амино-1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,

2-амино-4-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)бутановую кислоту,

2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,

1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-3-карбоновую кислоту,

2-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,

2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,

3-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,

3-((3-(5-хлор-2-(2-циано-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,

метил-2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)ацетат,

3-((3-(2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-5-фторфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,

3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропанамид,

2-(N-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)ацетамидо)уксусную кислоту,

2-(1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту,

3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,

2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)-N-метилацетамид,

5-хлор-4-(4-хлор-2-(3-((2-(метилсульфонил)этил)амино)пропил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту или

5-хлор-4-(4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид; или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы.

[0042] В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединениями, которые представляют собой:

2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,

3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,

2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту или

3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановую кислоту; или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы.

[0043] Здесь представлены способы лечения нейропатической боли, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомерной формы.

[0044] Здесь представлены способы лечения боли, включающие применение соединения формулы (I) в качестве ингибиторов потенциал-зависимых натриевых каналов. В конкретном варианте осуществления изобретения способы являются теми, в которых боль является нейропатической, ноцицептивной или воспалительной болью. В конкретном варианте осуществления изобретения способы являются теми, в которых потенциал-зависимым натриевым каналом является NaV1.7.

[0045] Здесь представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. В конкретном варианте осуществления изобретения фармацевтическими композициями являются композиции, предназначенные для местного, перорального, подкожного или внутривенного введения.

[0046] Здесь представлены способы предотвращения или лечения боли у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком предотвращении или лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В конкретном варианте осуществления изобретения способами являются те, где терапевтически эффективное количество является эффективным для облегчения боли у субъекта, при этом соединение формулы (I) обеспечивает снижение болевого ответа в формалиновом тесте (в фазе 1 или 2, или обеих) (см раздел 5.1.2) в дозе от 0,1 мг/кг до 1000 мг/кг, в дозе от 0,5 мг/кг до 100 мг/кг, в дозе от 1 мг/кг до 50 мг/кг или в дозе 5 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), представленное в данном документе, обеспечивает снижение болевого ответа в формалиновом тесте (в фазе 1 или 2, или обеих), по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100%, или в каком-либо диапазоне между указанных процентов (например, 10-20%, 10-30%, 10-40%, 20-30% или 20-40%) по сравнению с контролем носителя. В конкретном варианте осуществления изобретения способами являются те, в которых боль представляет собой ноцицептивную боль, такую как боль, возникшую в результате физической травмы (например, пореза или ушиба кожи; или химического или термического ожога), остеоартрита, ревматоидного артрита или тендинита; миофасциальную боль; нейропатическую боль, такую как связанную с инсультом, диабетической нейропатией, люетической нейропатией, постгерпетической невралгией, невралгией тройничного нерва, фибромиалгией или болезненной нейропатией, вызванной ятрогенно лекарственными средствами; или смешанную боль (т.е. боль с ноцицептивным и нейропатическим компонентами); висцеральную боль; головную боль (например, головную боль, представляющую собой мигрень); CRPS; CRPS I типа; CRPS II типа; RSD; рефлекторную нейроваскулярную дистрофию; рефлекторную дистрофию; синдром симпатически поддерживаемой боли; каузалгию; атрофию костей Зудека; алгонейродистрофию; синдром плечо-кисть; посттравматическую дистрофию; вегетативную дисфункциюй; аутоиммунно-связанную боль; боль, связанную с воспалением; боль, связанную с раком; фантомную боль конечности; синдром хронической усталости; послеоперационную боль; боль при повреждении спинного мозга; центральную постинсультную боль; радикулопатию; чувствительность к температуре, легкому прикосновению или изменение цвета кожи (аллодинию); боль от условий гипертермии или гипотермии; и другие болезненные состояния (например, диабетическая нейропатия, люетическая нейропатия, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва); хроническую боль; или острую боль.

[0047] Здесь представлены способы модуляции активности потенциал-зависимого натриевого канала, включающие приведение клетки, экспрессирующей потенциал-зависимый натриевый канал, в контакт с соединением формулы (I). В конкретных вариантах осуществления изобретения способами являются те, в которых потенциал-зависимым натриевым каналом является NaV1.7. В конкретных вариантах способы таковы, что приводят к ингибированию потенциал-зависимых натриевых каналов.

4 ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

4.1 Определения

[0048] Используемые здесь термины «соединение» или «соединения» включают соединение формулы (I), соединение формулы (Ia), соединение формулы (Ib), соединение формулы (Ic), соединение формулы (Id), соединения, перечисленные в таблице 1, или соединения, перечисленные в таблице 2.

[0049] Термин «фармацевтически приемлемая соль (соли)» относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений-ингибиторов включают, но не ограничиваются ими, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, N, N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксичные кислоты включают, но не ограничиваются ими, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная кислота, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромистоводородная, хлористоводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислота и N-толуолсульфоновая кислота. Конкретные нетоксичные кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Другие кислоты хорошо известны в данной области, см. например, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).

[0050] «Стереоизомер» или «стереоизомерная форма» относится к одному стереоизомеру соединения, который является, по существу, свободным от других стереоизомеров этого соединения. Например, стереомерно чистым соединением, имеющим один хиральный центр, будет преимущественно свободное от противоположного энантиомера соединение. Стереомерно чистым соединением, имеющим два хиральных центра, будет существенно свободное от других диастереомеров соединение. Типичное стереомерно чистое соединение включает больше чем приблизительно 80% по весу одного стереоизомера соединения, и меньше чем приблизительно 20% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 90% по массе одного стереоизомера соединения, и меньше чем приблизительно 10% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 95%» по массе одного стереоизомера соединения, и меньше чем приблизительно 5% по массе других стереоизомеров соединения, или больше чем приблизительно 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 3% по массе других стереоизомеров соединения. Соединения могут иметь хиральные центры и могут существовать в виде рацематов, индивидуальных энантиомеров или диастереомеров и их смесей. Все такие изомерные формы включены в раскрытых здесь вариантах осуществления изобретения, в том числе их смеси. Использование чистых стереомерных форм таких соединений, а также использование смесей этих форм, охватываются вариантами осуществления изобретения, раскрытыми в данном документе. Например, смеси, содержащие равные или неравные количества энантиомеров конкретного соединения, могут быть использованы в способах и композициях, раскрытых здесь. Эти изомеры могут быть синтезированы асимметрично или разделены с помощью стандартных методов, таких как хиральные колонки или хиральные разделяющие агенты. См., например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

[0051] Термин «таутомеры» относится к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от окружения, в котором находится соединение, и могут отличаться в зависимости от того, например, является ли соединение твердым или находится в органическом или водном растворе. Например, в водном растворе пиразолам могут быть присущи следующие изомерные формы, которые представлены в виде таутомеров друг друга:

[0052] Как хорошо понятно специалисту в данной области, большое разнообразие функциональных групп и других структур могут демонстрировать таутомерию, и все таутомеры соединений, представленные здесь, находятся в пределах объема настоящего изобретения.

[0053] «Арильная» группа представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, имеющую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильные группы содержат 6-14 атомов углерода, а в других от 6 до 12 или даже от 6 до 10 атомов углерода в кольцевой части групп. Конкретные арилы включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил и тому подобное.

[0054] «Гетероарильная» группа представляет собой арильную кольцевую систему, имеющую от одного до четырех гетероатомов в качестве кольцевых атомов гетероароматической кольцевой системы, при этом остальные атомы являются атомами углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильные группы содержат от 5 до 6 атомов в кольце, а в других от 6 до 9 или даже от 6 до 10 атомов в кольцевой части групп. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. В некоторых вариантах осуществления изобретения система гетероарильного кольца является моноциклической или бициклической. Примеры включают, но не ограничиваются ими, такие группы, как пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил), пирролил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиофенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил, индолил, азаиндолил (например, пирролопиридил или 1Н-пирроло[2,3-b]пиридил), индазолил, бензимидазолил (например, 1Н-бензо[d]имидазолил), имидазопиридил, пиразолопиридил, триазолопиридил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, изоксазолопиридил, тианафталенил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, хиноксалинил и хиназолинил.

[0055] «Частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл» представляет собой частично ненасыщенную или ароматическую кольцевую систему, имеющую от одного до четырех гетероатомов в качестве кольцевых атомов гетероароматической кольцевой системы, при этом остальные атомы являются атомами углерода. Если «частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл» является ароматическим гетероциклом, то ароматический гетероцикл является «гетероарилом», как определено выше. В одном варианте осуществления изобретения частично ненасыщенным или ароматическим гетероциклом является частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл. Примеры частично ненасыщенных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, такие группы, как 2,5-дигидро-1Н-пирролил, 2,5-дигидрофуранил, 2,5-дигидротиофенил, 4,5-дигидрооксазолил, 4,5-дигидротиазолил, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, 4,5-дигидро-1Н-1,2,3-триазолил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил и 1,4,5,6-тетрагидропиримидинильные группы.

[0056] «Гетероциклоалкильная» группа представляет собой неароматический циклоалкил, в котором от одного до четырех атомов углерода в кольце независимо замещены гетероатомом из группы, состоящей из О, S и N. Примеры гетероциклоалкильной группы включают, но не ограничиваются ими, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, (1,4)-диоксанил и (1,3)-диоксоланил. Гетероциклоалкильные кольца также могут быть присоединены к любому кольцевому атому (т.е. к любому атому углерода или гетероатому гетероциклического кольца). В одном варианте осуществления изобретения гетероциклоалкил представляет собой 5- или 6-членный гетероциклоалкил.

[0057] «Алкильная» группа представляет собой насыщенный линейный или разветвленный нециклический углеводород, имеющий, например, от 1 до 12 атомов углерода, от 1 до 9 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода. Типичные алкильные группы включают -метил, -этил, -n-пропил, -n-бутил, -n-пентил и -n-гексил; при этом разветвленные алкилы включают -изопропил, -втор-бутил, -изо-бутил, -трет-бутил, -изо-пентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и тому подобное.

[0058] «Циклоалкильная» группа представляет собой насыщенную циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, имеющую одно циклическое кольцо или несколько конденсированных или соединенных мостиковыми связями колец. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 4 до 12 атомов в кольце, в то время как в других вариантах осуществления изобретения количество атомов углерода в кольце находится в диапазоне, например, от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 7. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, структуры с одним кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное, или структуры из нескольких колец или соединенных мостиковыми связями колец, такие как адамантил и тому подобное.

[0059] Термин «субъект, нуждающийся в» относится к млекопитающему (например, человек, собака, лошадь или кошка), нуждающемуся в лечении любым способом, предложенным здесь.

4.2 Соединения

[0060] Представленные здесь соединения являются соединениями формулы (I)

или их фармацевтически приемлемыми солями, или стереоизомерными или таутомерными формами, где:

Z представляет собой -О- или -S-;

Y представляет собой -X-C(=O)NR₄R₅, -(CH₂)₃-NR₉R₁₀ или 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил);

X представляет собой (С₆-С₁₀)-арил или 5- или 6-членный гетероарил;

R₁ представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл,;

R₂ представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl, -Br,-СН₃ или -CN;

R₃ представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl, -Br, -CF₃, -OCF₃, -CN, -(C₁-С₁₂)-алкил или -(С₁-С₁₂)-алкокси;

R₄ и R₅ представляют собой независимо друг от друга -Н, -(С₁-С₉)-алкил, -(С₄-С₁₂)-циклоалкил, или R₄ и R₅ вместе образуют 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо; при условии, что:

R₄ и R₅ оба не являются Н; и

R₆ обозначает -(C₁-C₁₂)-алкил;

R₇ и R₈ представляют собой независимо друг от друга -Н, (С₁-С₁₂)-алкил, или R₇ и R₈вместе образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо;

R₉ обозначает (С₁-С₆)-алкил, (C₃-С₈)-циклоалкил, пиразолил или пиридинил; где R₉необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из СООН, COOR₁₁, CONR₁₁R₁₂, SO₂R₁₁, SO₂NR₁₁R₁₂, OH, CN, OR₁₁, NR₁₁R₁₂; где R₁₁ и R₁₂ могут образовывать 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;

R₁₀ представляет собой R₁₁, COR₁₁, COOR₁₁, SO₂R₁₁, 5 метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил, COO-CH(CH₃)OCOCH(CH₃)₂; или R₉ и R₁₀ вместе образуют пиперазинон, или 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR₁₁, -CH₂-COOR₁₁, -ОН, -NH₂, -CN и -(С₁-С₈)-алкокси;

R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)-алкил, необязательно замещенный 4-8-членным гетероциклоалкильным кольцом; и

m и n независимо друг от друга равны 1,2, 3, или 4.

[0061] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой (CH₂)NR₉R₁₀.

[0062] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.

[0063] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой пиридил или пиримидинил.

[0064] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁представляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.

[0065] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R₂ обозначает независимо в каждом случае -F или -О.

[0066] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 2.

[0067] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О.

[0068] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃ представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl, или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃ представляет собой -Н или -О. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃представляет собой -Cl.

[0069] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.

[0070] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₉ представляет собой (C₁-С₆) алкил; где R₉ необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -CONH₂ и -NH₂. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₉ представляет собой метил или этил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₉ дополнительно замещен -СООН.

[0071] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁₀ представляет собой -Н, -СОМе, -COOEt. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁₀ представляет собой -Н или -СОМе. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁₀ представляет собой Н.

[0072] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₉ и R₁₀ вместе образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН₂-СООН и NH₂. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₉ и R₁₀ вместе образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное кольцо - гетероциклоалкильное кольцо, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН₂-СООН и -NH₂.

[0073] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₉ и R₁₀ вместе образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН₂-СООН, -СН₂-СООМе, -СН₂-COOEt и -NH₂. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₉ и R₁₀ вместе образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН₂-СООН и -NH₂.

[0074] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет XC(=O)NR₄R₅.

[0075] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.

[0076] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой пиридил или пиримидинил.

[0077] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁представляет собой тиазолил, изотиазолил, или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.

[0078] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R₂ обозначает независимо в каждом случае фтор или хлор.

[0079] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 2.

[0080] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О.

[0081] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃ представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃ представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃представляет собой -Cl.

[0082] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.

[0083] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой пиридил или пиримидинил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой пиридил.

[0084] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R₄ представляет собой Н, и R₅ представляет собой (С₁-С₉) алкил.

[0085] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₅ представляет собой метил или этил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из СО₂Н, CO₂R₆ и CONR₇R₈.

[0086] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₆ представляет собой (С₁-С₆)-алкил.

[0087] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₅ представляет собой метил или этил, замещенный СО₂Н.

[0088] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил). В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил.

[0089] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.

[0090] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой пиридил или пиримидинил.

[0091] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁представляет собой тиазолил, изотиазолил, или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где R 1 представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где R₁ представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.

[0092] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R₂ обозначает независимо в каждом случае фтор или хлор.

[0093] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 2.

[0094] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О.

[0095] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃ представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃ представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₃представляет собой -Cl.

[0096] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.

[0097] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из соединений из таблицы 1, или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомерных или таутомерных форм.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из соединений из таблицы 2, или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомерных или таутомерных форм.

[00101] Для целей данного описания таблица 1 и таблица 2 служат для определения того, как конкретная структура связана с конкретным названием. Любое конкретное название, приведенное в данном описании и в формуле изобретения, соответствует химической структуре, определенной в таблице 1 или таблице 2.

[00102] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, представляющие собой

2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,

3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту

2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту или

3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,

или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы.

[00103] Представленные здесь соединения являются соединения формулы (Ia):

или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы, где:

Z представляет собой -О- или -S-;

R₁ представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл;

R₂ представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl, -Br, -СН₃ или -CN;

R₃ представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl, -Br, -CF₃, -OCF₃, -CN, -(C₁-С₁₂)-алкил или -(С₁-С₁₂)-алкокси;

R₉ обозначает (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, пиразолил или пиридинил; где R₉ далее необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из СООН, COOR₁₁, CONR₁₁R₁₂, SO₂R₁₁, SO₂NR₁₁R₁₂, OH, CN, OR₁₁, NR₁₁R₁₂ и; где R₁₁ и R₁₂ могут образовывать 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;

R₁₀ представляет собой R₁₁, COR₁₁, COOR₁₁, SO₂R₁₁, 5 метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил, СОО-СН(СН₃)ОСОСН(СН₃)-2; или R₉ и R₁₀ вместе образуют пиперазинон, или 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR₁₁, -СН₂-ОН, -COOR₁₁, -NH₂, -CN и -(C₁-C₈)-алкокси;

m и n независимо друг от друга равны 1,2, 3, или 4.

[0104] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₁ представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.

[0105] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₁ представляет собой пиридил или пиримидинил.

[0106] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₁ представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₁представляет собой тиазолил, изотиазолил, или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₁представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₁ представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.

[0107] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются те, в которых R₂ обозначает независимо в каждом случае -F или -О.

[0108] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где n равно 2.

[0109] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где Z представляет собой -О.

[ОНО] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₃ представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₃ представляет собой -Н или -О. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₃представляет собой -Cl.

[0111] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.

[0112] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₉ представляет собой (C₁-С₆) алкил; где R₉ необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -CONH₂ и -NH₂. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₉ представляет собой метил или этил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₉ дополнительно замещен -СООН.

[0113] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₁₀ представляет собой -Н, -СОМе, -COOEt. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₁₀ представляет собой -Н или -СОМе. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₁₀ представляет собой Н.

[0114] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₉ и R₁₀ вместе образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН₂-СООН и- NH₂. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R₉ и R₁₀ вместе образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН₂-СООН и -NH₂.

[0115] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₉ и R₁₀ вместе образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН₂-СООН, -СН₂-СООМе, -СН₂-COOEt и -NH₂. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R₉ и R₁₀ вместе образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН₂-СООН и -NH₂.

[0116] В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (1а) выбраны из группы, содержащей:

2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,

3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,

2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,

1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,

3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,

4-амино-1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,

2-амино-4-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)бутановую кислоту

2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,

1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-3-карбоновую кислоту,

2-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту