СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗИЛАМИНА Российский патент 2004 года по МПК C07D295/185 

Область техники.

Настоящее изобретение относится к новому способу получения соединения бензиламина, имеющего значение как промежуточное соединение для следующего соединения пиридазинона (3), которое полезно в качестве лекарственного средства.

В WO 95/01343 и японской нерассмотренной патентной публикации JP-A-8-041033 описано соединение пиридазинона (3) в качестве полезного лекарственного средства, обладающего бронхорасширяющим действием, противоаллергическим действием и антитромбоцитным действием.

Соединение (2), важное промежуточное соединение для синтеза соединения пиридазинона (3), было получено из изованилина (4) по следующей реакционной схеме.

Приведенный выше процесс включает несколько стадий и предусматривает трудоемкие операции.

В особенности при использовании бензилоксикарбонила (Z) в качестве защитной группы необходимы не только две дополнительные стадии для ее введения и снятия, но также дорогостоящие реагенты, такие, как бензилоксикарбонилхлорид (ZCl). Поэтому с практической и экономической точек зрения необходимо разработать способ, в котором не используются защитные группы.

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения предложили в качестве решения упомянутых выше проблем прямой путь превращения соединения (1) в соединение бензиламина (2), и в результате их интенсивного исследования было найдено, что соединение (2) можно получить с высоким выходом при использовании в этой реакции различных аминокислот.

А именно, настоящее изобретение относится к способу получения соединения бензиламина, представленного формулой (2), который включает взаимодействие соединения бензальдегида, представленного формулой (1), с аминокислотой в присутствии кислоты.

Новый способ настоящего изобретения практически более выгоден, поскольку он позволяет исключить две стадии в обычном способе. Кроме того, он выгоден экономически, так как не требует дорогостоящего защитного реагента.

Наилучший способ воплощения изобретения

Согласно настоящему изобретению соединение бензальдегида (1) превращают в соединение бензиламина (2) при нагревании с различными аминокислотами.

Предпочтительные примеры способы настоящего изобретения приведены ниже.

(1)

Способ получения соединения бензиламина, представленного формулой (2), включающий взаимодействие соединения бензальдегида, представленного формулой (1), с аминокислотой в присутствии хлористо-водородной кислоты.

(2)

Способ по (1), в котором аминокислота представляет собой валин или 2-аминоизомасляную кислоту.

(3)

Способ получения соединения бензиламина по (1), в котором растворителем реакции является N,N-диметилацетамид.

(4)

Способ получения соединения бензиламина по (1) или (3), в котором количество хлористо-водородной кислоты составляет от двух до трех эквивалентов от количества соединения бензальдегида.

Далее способ будет описан детально.

Требуемое соединение бензиламина, представленное формулой (2), можно получить при нагревании соединения бензальдегида, представленного формулой (1), аминокислоты и кислоты в растворителе.

Если нагревание осуществляют таким образом, чтобы образующиеся в реакционной системе низкокипящие компоненты выпаривались, тот же результат (выход) можно получить с меньшим количеством аминокислоты, чем в том случае, когда низкокипящие компоненты не выпаривают.

Растворитель может представлять собой, хотя не существует никакого особого ограничения, спиртовой растворитель, такой как метанол или этанол, полярный растворитель, такой как N,N-диметилацетамид, или N,N-диметилформамид, или ароматический органический растворитель, такой как толуол или дихлорбензол. Наилучшим является N,N-диметилацетамид, но можно использовать любой другой растворитель без особых ограничений.

Несмотря на то что особых ограничений в отношении количества растворителя нет, слишком большое количество растворителя приводит к снижению выхода, тогда как излишне малое количество растворителя приводит к сложностям при операциях масштабного производства, поскольку перемешивание затрудняется и продукт выделяется в виде кристаллов низкой чистоты. Поэтому растворитель используют в количестве, превышающем массу соединения (1) в три - десять раз.

Несмотря на то что без особых ограничений можно использовать любую кислоту, имеющую высокую кислотность и не вызывающую побочных реакций, в качестве кислоты можно указать неорганическую кислоту, такую как хлористо-водородная кислота, или серную кислоту, или органическую кислоту, такую как метансульфокислота, трифторметансульфокислота или п-толуолсульфокислота, предпочтительно хлористо-водородная кислота.

Что касается количества кислоты, необходим, по меньшей мере, один эквивалент кислоты, из расчета на соединение бензиламина (1), однако особого верхнего предела количества кислоты нет. Однако количество кислоты предпочтительно составляет от 2 до 3 эквивалентов из расчета на соединение бензиламина (1), поскольку слишком большое количество кислоты приводит к экономическим и практическим трудностям и к возможности гидролиза соединения.

Поскольку указанное выше количество означает количество кислоты, присутствующее в реакционной системе, при использовании в качестве субстрата соли соединения бензиламина (1), например, предпочтительное количество внешней кислоты, которое необходимо добавить, составляет от 1 до 2 эквивалентов.

Что касается конкретных примеров кислоты, которую необходимо добавить в качестве предпочтительных примеров для хлористо-водородной кислоты, можно привести 1 моль/л раствора хлористо-водородная кислота/диоксан, 10% (мас./мас.) раствора хлористо-водородная кислота/этанол и 35%-ную концентрированную хлористо-водородную кислоту, хотя особого ограничения не существует.

Безо всякого особого ограничения можно использовать любую аминокислоту.

Конкретные примеры включают глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, фенилаланин и 2-аминоизомасляную кислоту. Валин и 2-аминоизомасляная кислота предпочтительны с точки зрения выхода и операций.

Несмотря на то, что особых ограничений относительно количества аминокислоты нет, если это количество составляет меньше 2 моль из расчета на соединение (1), выход, вероятно, будет невысоким. Однако нагревание реакционной системы с выпариванием образующихся в реакционной системе низкокипящих компонентов дает возможность снизить количество аминокислоты до 1,5 моль без потери в выходе. Верхний предел составляет предпочтительно от 1,5 моль до 3 моль с экономической и практической точки зрения, хотя особого ограничения не существует.

Что касается стерической конфигурации аминокислоты, безо всяких проблем можно использовать d-, l- или dl-аминокислоту.

Несмотря на то что реакцию можно проводить в любом интервале температур, который позволяет протекание реакции и не вызывает разложения, без особого ограничения интервал температур реакции составляет от 100 до 250°С, предпочтительно от 110 до 200°С.

Несмотря на то что продолжительность реакции сильно зависит от температуры реакции, продолжительность реакции от 0,5 до 10 часов, предпочтительно от 1 до 5 часов или больше является достаточной при температуре реакции 150°С.

Соединение бензиламина (2) получают в виде соли кислоты, находящейся в реакционной системе.

Если эта соль является кристаллической, соль соединения бензиламина (2) можно выделить с высокой чистотой непосредственно фильтрованием с последующим промыванием растворителем, таким, как диизопропиловый эфир.

Ниже настоящее изобретение будет описано в еще больших деталях со ссылкой на примеры. Однако представленные конкретные примеры не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение. Затравочные кристаллы, используемые в примерах, являются соединением (2).

Пример 1: Получение соединения (2) с использованием dl-валина в N,N-диметилацетамиде (без выпаривания низкокипящих компонентов).

В реактор на 20 мл загружали 1 г моногидрохлорида соединения (1), 0,58 г dl-валина, 6 г N,N-диметилацетамида и 2,5 мл 1 моль/л раствора хлористо-водородная кислота/диоксан и перемешивали при внутренней температуре 150°С в течение 2 часов.

Реакционную смесь охлаждали до 40°С, давали выпасть кристаллам путем внесения 20 г затравочных кристаллов, охлаждали снова до внутренней температуры 10°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа.

Кристаллы выделяли фильтрованием и промывали 1 г диизопропилового эфира, получая 0,74 г дигидрохлорида соединения бензиламина (2).

Т.пл.: 262°С (разложение).

Пример 2: Получение соединения (2) с использованием 2-аминоизомасляной кислоты в N,N-диметилацетамиде (без выпаривания низкокипящих компонентов).

В реактор на 20 мл загружали 200 мг моногидрохлорида соединения (1), 57 мг 2-аминоизомасляной кислоты, 1,2 г N,N-диметилацетамида и 0,2 г 10%-ного (мас./мас.) раствора хлористо-водородная кислота/этанол и перемешивали при внутренней температуре 150°С в течение 2 часов.

Реакционную смесь охлаждали до тех пор, пока в ней не выпадали кристаллы (примерно до 40°С), затем охлаждали далее до внутренней температуры 10°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа.

Кристаллы выделяли фильтрованием и промывали 1 г диизопропилового эфира, получая 0,16 г требуемого дигидрохлорида соединения бензиламина (2) (выход 73%).

Т.пл.: 262°С (разложение).

Пример 3: Получение соединения (2) с использованием dl-валина в N,N-диметилацетамиде (с выпариванием низкокипящих компонентов).

В реактор на 100 мл загружали 7 г моногидрохлорида соединения (1), 3,04 г dl-валина, 28,89 г N,N-диметилацетамида и 1 г 35%-ной концентрированной хлористо-водородной кислоты и перемешивали при внутренней температуре 110-120°С в течение 2 часов, в то время как низкокипящие компоненты выпаривались.

6,45 г N,N-диметилацетамида выпаривали при пониженном давлении и добавляли 10,5 г диизопропилового эфира. После этого смесь охлаждали до внутренней температуры 5°С и выдерживали при той же температуре в течение 1 часа.

Полученные кристаллы выделяли фильтрованием и промывали смесью растворителей из 3,3 г N,N-диметилацетамида и 3,3 г изопропилового эфира, получая 5 г требуемого дигидрохлорида соединения бензиламина (2).

Т.пл.: 262°С (разложение).

Промышленная применимость

В настоящем изобретении разработан практически и экономически выгодный способ получения соединения (3) без использования защитной группы.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения бензиламина, представленного формулой (2), путем взаимодействия соединения бензальдегида, представленного формулой (1), с аминокислотой в присутствии кислоты. В качестве кислоты обычно используют хлористоводородную кислоту, в качестве аминокислоты - валин или 2-аминоизомасляную кислоту и процесс ведут в

среде растворителя, например, N,N-диметилацетамида при соотношении хлористоводородная кислота/соединение бензальдегида 2-3:1. 4 з.п.ф-лы.

1. Способ получения соединения бензиламина, представленного формулой (2)

включающий взаимодействие соединения бензальдегида, представленного формулой (1)

с аминокислотой в присутствии кислоты.