Способ получения 4-(полиалкоксифенил)2-пирролидонов Советский патент 1979 года по МПК C07D207/26 A61K31/4015 

Изобретение относится к способу получения новых 4-(полиалкоксифенил)-2-пирролидонов, который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности. Известен способ получения производных пирролидонов, заключающийся в том, что алкиловый эфир 2-пирролидон-3-карбоновой кислоты подвергают омылению в щелочной среде с последующим «гО где и Rg одинаковы или различны и представляют собой водород, алкил С , алкенил С. -Cg , алкинил С -С , алкил С 4, замещенными окси-, нитрильными, алкоксильными, диалкилтермическим декарбоксилированием в инертном высококипящем растворителе l. Целью изобретения является разработка способа получения 4-(полиапкоксифенил)-2-пирролидонов, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Это достигается способом получения 4-(полиалкоксифенил)-2-пирролидонов общей формулы аминокарбонильными группами Ci- C в алкильной части, трифторметилом, фенилом, циклоалкилом Cg- С, фенил, возможно замещенный алкилом Cj- С, циклоалкил С,- С- , тетрагидрофурил

или тетрагидротиенил, R - водород или метоксигруппа, заключающимся в том, .что алкиловый эфир 2-пирролидон-3-карбоновой кислоты общей формулы

отг,

OOOR

(П)

л указаны выше, и Т где

4 низший алкил, подвергают омылению в щелочной среде и последующему термическому декарбоксилированию, или отщеплению карбоксиалкильной группы при температуре 16О-280 С в инертном высококипящем растворителе, лучше в диметилформамид или диметилсульфоксвде в присутствии каталитических количеств хлористого наурия, и в полученном соединении свободные гидроксильные группы в случае необходимости алкилируют или арилируют.

Соединения общей формулы I содержат асимметричский атом углерода и поэтому могут быть как в виде рацематов, так и в виде оптических антиподов.

В качестве углеводородных групп 1 и могут быть насыщенные и ненасыщенные, с прямой цепью и разветвленные алк1шьные группы С,- , циклоалкильные и циклоалкилалкильные группы предпочтительно Сг-С , а такж арильные и аралкильные группы предпочтительно С,- Cjg.

Пригодными алкильными группами являются, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет, бутил, пентил, 2-метилбутил, 2,2- иметилпропил,гексил,гептил,октил,нонил 1,2-диметилгептил, децил, ундецил, додецил и стеарил. Алкильные группы могут быть также ненасыщенными и означают, например, винил, 1-пропенил, . 2-пропенил, 2-пропинил, З-метил-2-пропенил.

Алкильные группы, предпочтительно , могут быть также однократно или многократно замещены, например, галогеном, в особенности фтором, хлором и бромом. Примерами галоидзаме- щенных алкильных групп являются: 2-хлорэтил, 3-хлорпропил, 4-боомбутил,

дифторметил, трифторметил, 1,1,2- грифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафгорпропил, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-41ропш1. В качестве заместителей алкильных групп могут быть оксигруппы, например, 2-оксиэтил или 3-оксипропил, карбоксигруппы, например карбоксиметил или карбоксиэтил, алкоксигруппы, причем каждая алкоксигруппа может содержать Cj - €5, например, этоксиметил, изопропоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-изопропоксиэтил, 2-бутоксиэтил, 2-изобутоксиэтил, 3-пентоксипропил.

Преимущественно в качестве концевых заместителей алкильных групп С.- С с могут быть алкоксикарбонильные группы алкоксиле и карбоксамидогруппы, в которых азот может быть моно- или дизамещен алкил ными группами,предпочтительно С.- С или является составной частью 4-7- членного кольца.

Примерами алкоксикарбонильных и карбоксамидогрупп являются: этоксикарбонилметил, 2 -бутоксикарбонилэтил, диэтиламинокарбонилметил, 2-диэтиламинокарбонилэтил, 2-пирролидинокарбонилэтил, пиперазинокарбонилметил.

G Алкильные группы

на концах могут быть замещены аминогрртпами, в которых азот при известных условиях может быть моно- или дизамещен апкильными группами,предпочтительно является составной частью 4-7 - членного кольца. Примерами N -замещенных алкильных групп являются: аминометил, 2-метиламино- этил, 2-диметиламиноэтил, 2-диэтиламнноэтил, 3-диметиламинопропил, 3-этилметиламин аир опил, лирролидино, П1шеридино, N -метилпиперазино, гексаметиленимино,

. В случае, если 1, и/или в сое- динениях общей формулы I означают

циклоалкильные или циклоалкилалкильные группы, то они содержат предпочтительно 3-7 атомов углерода. Предпочтительны циклопропильные, циклопропилметильные, циклопентильные и циклогексипьные группы.

В случае, если R и/илиТ 2-арильные или аралкильные группы, то принимают во внимание фенильные и бензильные группы.

Предпочтительны соединения общей формулы I, в которых метильная группа.

Омыление осуществляют с помощью водной щелочи, целесообразно в смешивающемся с водой растворителе, например, в спирте, таком каКуЭтанол, в тетрагирофуране или диоксане, при температурах от 60 до 15О С, предпочтително, при температуре кипения.

Декарбоксилирование осуществляют нагреванием карбоновой кислоты при 160-280 С. Предпочтительно вещество нагревают в вакууме. Отщепление СО, можно осуществлять в присутствии высококипящего инертного растворителя, например, в дифениловом эфире или хи- нолине.

Алкилирование осуществляют с помощью соответствующего R или галогенида или тозилата. В качестве галогенидов пригодны хлориды, бромидыи иодиды. Для алкилирования оксисоединение растворяют в полярном растворителе и в присутствии основания нагревают с алкилирующим средством при температурах от 30 до 150 С. В качестве оснований пригодны, например, гидрид натрия, карбонат калия, алкоголяты щелочных металлов, например, этила натрия, бутилат калия и трет, бутилат калия. В качестве полярных растворителей используют диметилформамид. диметилацетамид, тетрагидрофуран, диок- сан, кетоны, например ацетон или ме тилизобутилкетон, а также спирты, например, этанол, бутанол и трет.бутанол

Исходные соединения формулы II можно получать известным способом, например, следующим образом.

Исходя из замещенного бензальдегида с помощью алкилового эфира мало новой кислоты получают соответствующий диалкиловый эфир бензальмалоновой

кислоты. Замещенный диалкиловый эфир бензальмалоновой кислоты подвергают взаимодействию с нитрометаном в присутствии тетраметилгуанидина, обра- зующийся диалкиловый эфир 1-(замещенный фенил)- 2-Ш1троэтилмалоновой кислоты гидрируют под давлением в присутствии никеля Ренея,превращают в алкиловый эфир 4-(замещенный фенил)- -, 2-пирролидон 3-карбоновой кислоты общей формулы II .

Пример. Получение диэтило- вого эфира бензальмалоновой кислоты.

1 Моль замещенного бензальдегида со 160 г диэтилового эфира малоновой кислоты (1 моль), 30 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл пиперидина в 1 л бензола нагревают до отделения моля воды в водоотделителе. Бензольный раствор обрабатывают как обычно.

Получение З-изобутокси-4-метоксибензальдегида.

108 г З-окси-4-метоксибензальдегида (71О ммоль), 40,5 г гидроокси калия (723 ммоля) и 120 г изобутилбромида (875 ммоль) в 25О мл этанола кипятят 26 час при перемещивании. После отгонки спирта в вакууме остаток обрабатывают этилацетатом, промывают 2 н. раствором едкого натра, получают 3-изобутокси-4-метокси-бензальдегид, выход 80 г, т.пл. 7О С (гептан).

В табл. 1 приведены соединения формулы III, их выход, температуры кипения и плавления

,СООС2Н5

(Ш)

СООСгНз

Таблица

СН,

-сн

-сн.

-н

СН2СН(СН2)2

-ОНд

Н

-сн СНа -н

185-189

7О 53 88

-н

172 -н

227-289 95

19О-192

-н

86 78 77

213-215 -н 121 -н

649312

8 Продолжение табл. 1

Перекристаллизация

Получение диэтилового эфира 1-(замещенный фенил)2-нитроэтилмалоновой кислоты.

5ОО ммоль соответствующего диэ- тилового эфира бензальмалоновой кислоты растворяют в 250 мл нитр о метана и добавляют при перемешивании при О С и 12,7 мл тетраметилгуанидина. После затухания экзотермической реакции перемешивают еще 18 час при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают этилацетатом, дополнительно промывают 2 н. соляной кислотой.

Получение ацетоксиметоксибензальмалонового эфира,

15О г диэтилового эфира (3 окси-4-метоксибензаль)-малоновой кислоты (510 ммоль) растворяют в 45О мл пиридина и при охлаждении льдом прикапывают 57 мл уксусного ангидрида (6О4 ммоль), выстаивают 18 час при

диизопропиловом эфире.

комнатной температуре, пиридин удаляют в вакууме, затем обрабатывают этилацетатом, получают 163 г диэтилового эфира (З-адетокси-4-метоксибензаль)-малоновой кислоты (95% от

теории), т.пл. 75С (диизопропи- ловый эфир).

Аналогично ацетилируют (4-окси-З-метоксибензаль)-малонат в соответствующее 4-ацет(зкси-3-метоксисоединение. Выход 95%, т.пл, 51 С (смесь диизопропиловый эфир - петролейный эфир).

В табл, 2 приведены соединения формулы. IV , их выход и растворитель для их перекристаллизации

.оооСгН;

CHZ-CH; (ш) сооСгНз

итель в формуле

-СНз

-ссх:нэ -н

-сн-2ОСНд 65

-СН,

-6-ОСН 70 д

Получение этилового эфира 4-(замещенный фенил)- 2-пирролидон-3-карбоновой кислоты.

ЗОО ммоль соответствующего диэтилового эфира 1-фенил-2-нитр оэтил малоРастворитель для перекристаллизации

Метиленхлорид/диизопропиловый эфир

Циклогексан/этилацетат 1:1 Циклогексан/этилацетат 1:1

Циклогексан/этилацетат 1:1

новой кислоты растворяют в 7ОО мл метанола и гидрируют в присутствии Ю г никеля Ренея при атм до поглощения 3 молей водорода, отфильтровывают от катализатора, упари-

П р и м е р 2, 4-4 ; мещенный фе-. нил)- 2-пирролидон.

50 ммоль этилового эфира 4-(замещенный фенил) -2-пирр олид он-3-карб о- новой кислоты кипятят с 2ОО мл этанола и 60 мл 1 н. раствора едкого натра в течение часа. После отгонки растворителя в вакууме остаток растворяют в этилацетате, экстрагируют водой, добавляют незначительное количество раствора едкого натра. Из в одной фазы после насыщения поваренной солью осаждают 5 н. соляной кислотой 4-(за-СН,

-Н

-СН

-СНз -СНт

х) Очистка хроматографией на силикагеле (Бзл: уксусная кислота: :вода 0,10:10:1) при одновременном омылении 4-ацетокси-группы.,

метенный фенил)-2-пирролидон-3-карбоновую кислоту. Вьщерживают на холоду, отсасывают и промывают небольщим количеством ледяной воды. Декарбоксилирование пирролидонкарбоновой кислоты осуществляют нагреванием при 200 С в вакууме до прекращения выделения СО2. Остаток перекристаллизуют.

В табл. 4 приведены соединения формулы I . , их выход, температура кипения, растворитель для их перекристаллизации.

Таблица 4

Растворитель для перекристаллизации

120

вода

144 изопропанол

230°/0,б

93

этиладетат

ЮЗ этилацетат П р и м е р 3, 3,47 г (0,О1 моля этилового эфира -4-(3-циклопентилокси -4-метоксифенил)--2-пирролидон- 3 карбоновой кислоты нагревают при 22О С в 30 мл диметилсульфоксида с 0,36мл воды и 100 мл хлористого натрия до прекращения выделения углекислого газ Растворитель упаривают в вакууме, остаток перекристаллизуют из этилацетата. Получают 2,52 г 4-(3-циклопентил окси-4-мет оксифенил) -2-пирр олид она, т.пл. 132-134 С. П р и м е р 4. 3,35 г (0,01 моля этилового эфира 4-(3-изобутокси-4-метоксифенил)-2-пирролидон-3-карбоновой кислоты нагревают при 200 С в ЗО мл дифенилового эфира с 0,25мл воды и во мг хлористого натрия до прекращения выделения углекислого газа. Растворитель упаривают в вакууме, остаток перекристаллизуют из этилацетата. Получают 2,12 г 4-(3-изобутокс -4-метоксифенил) -2-пирролидона, т.пл. 148-150°С. П р и м е р 5. 4-( Алкокси-метокси фенил)- 2-пирролидон ( Т -Н) Способ А. 1О ммолей 4-{oкcиaлкoкcифeнил) - -2 -пирр олид она растворяют в 5 мл диметилформамида, смешивают при охлаждении льдом с 5ОО мг 50}о-ной суспензии гидрид натрия/парафиновое

в

А

-СН

СН,

у СНз

СН 2%

пиловый эфир

125

Диизопр опиловый эфир

119

Этилацетат/диизопропиловый эфир

123

105 масло (1О,5 ммоль) и медленно нагревают при перемешивании до 6О С. По окончании выделения водорода при О С добавляют 11 ммоль соответствующего галогенида и 100 мг иодида натрия в 3 мл диметилформамида и нагревают 3 час при перемещивании при 10О С. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом и экстрагируют 2 н. раствором едкого Способ Б. 10 ммоль 4-(окси-алкоксифенил)-2-пирролидона, 11-ммоль соответствующего галогенида и 1,45 г карбоната калия {1О,5 ммоль) кипятят в 30 мл ацетона 38 час при перемешивании . Остаток, оставшийся после отсасывания неорганической соли и упаривания в вакууме, обрабатывают как в способе А. Способ В. 10 ммоль 4-(окси-алкоксифенил)-2- -пирролидона растворяют в 22 мл 0,5 н. раствора бутилата натрия в бу- таноле и кипятят с 11 ммолями соот ветствующего галогенида 10 час при п&ремешивании и далее обрабатывают как описано в способе А. В табл. 5 приведены соединения формулы 1, где - СНа , способ получения, выход, температура плавления, растворитель для их перекристаллизации. Таблица 5 Получают действием в миде в течение ЗО мин при 13О С. В табл. 6 приведены соединения формулы 1, где СН, способ получе-СН2 -СН

CHj

- СН-СН -С

сн,

Продолжение табл. 5

150 Этил ацетат

104

Этилацетат/диизопропиловый

эфир

123 04

Диизопропиловый эфир 117

Этилацетат/пет- ролейный эфир

108

Этилацетат 110

132 132

14О

Этилацетат/диизопро166пиловый эфир присутствии в диметилформания, температура плавления, растворитель для их перекристаллизации. Таблица 6

15

.сн.

X

-СН2

сн.

Х1

649312

16 Продояжение табл. 6

139 Этилацетат

Этипадетат/д ииз опропиповый эфир

Этилацетат

Этилацетат/диизопропиловый эфир

Этилацетат/диизопропиловый эфир

Этилацетат

Диизопропиловый эфир

-CHj- (C,

-сн,- с сн

1

х) Применение триамида гексамегилфосфорной кислоты вместо ДМФ

хх) Вместо галогенида применяют тозилат

ххх) Хроматография на 5-i02 /эцетон (1:1)

В табл. 7 приведены соединения формулы 1, где RJ способ получе„J

Способ Af однако в качестве исходного вещества берут

4-( 3,4-диоксифенил) -2-.пирролидон.

Исходное вещество для получения соединений, приведенных в табл. 7 4-(3,4-диоксифенил)-2-пирролидон, а его получают из диметилового эфира следующгГм образом.

4,65 г 4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирролидона (20 моль) растворяют в 130 мл хлористого метилена и при -8 О С при отсутствии влаги и при перемешивании прибавляют по каплям 11,0 г трехбромистого бора (44 ммол растворенных в 4О мл хлористого метилена. Доводят в течение ночи до комнатной температуры, выливают в воду и отсасывают кристаллической осадок. Водную фазу после насыщения поваренной солью экстрагируют этилацетатом.

Органичесокий экстракт упаривают и

Продолжение табл. 6

Этклацетат

ния, температура плавления, растворитель для перекристаллизации.

Таблица 7

Растворитель для перекристаллизации

146-148 Этилацетат/диизопрошшо- вый эфир

остаток вместе с кристаллическим осадком перекристаллизуют из воды. Получают 3,35 г 4-(3,4-диоксифенил)-2-пирролидона, Т.ПЛ. 209-215 С.

П р и м .е р 6. А. (± ) 4-бензилоксикарб онил амин 0-3-(3,4-диметоксифенил)-масляная кислота.

27,5 г гидрохлорида (± ) -4-амино-( 3,4-диметокснфенил) -масляной кислоты (1ОО ммолей) растворяют в ЮОмл охлажденного льдом 2 н. раствора едког натра и при перемешивании при температуре О-5 С 30 мин одновременно прибавляют по каплям 10О мл 2 н. раствора едкого натра и 16 мл карбо- бензоксихлорида (115 ммолей). Медленно приводят к комнатной темпера-, туре, экстрагируют основной раствор этилацетатом и водную фазу при охлаждении льдом доводят 5н. соляной кислотой до рН 3. Затем экстрагируют этилацетатом и органическую фазу перерабатывают как обычно. Выход 23 г (62% от теории), Т.ПЛ, 128 С (этилаце тат). Б) ( - ) 4-бензилоксикарбониламино- -3-( 3,4-диметоксифенил)- масляная кислота. Раствор 18,67 г (±) -4-бензилокси карбониламино-3-( 3,4-диметоксифенил) -J 4acлянoй кислоты (50ммолей) в 200 мл нагретого этилацетата смешивают с 3,45 мл-(25 ммолей) триэтиламина и 3,18 мл (25 ммоль) (-.)-1-фенилэтиламина в 30 мл бутилацетата. Через 18 час кристаллы -отсасывают и перекристаллизовывают из бутилацетата до постоянного вращения. Выход 6,46 г (52% от теории) 1-фенилэтиламмониевой соли. Т.ПЛ. 157-16О С. -11.8° (С 1, МеОН), - 17,6 (С 1, пирридин). (-)-1-фенилэтиламмониевую соль взмучивают в этилацетате и разлагают 1 н. соляной кислотой (25 мл). Водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом и объединенные эфирные растворы перерабатывают как обычно. Выход 4,40 г (90% от теории) Т.ПЛ. 136-138 С (этилацетат). М5в9 4,83° (С 1, ) в)Метиловый эфир (-) -4-бензилоксикарб ониламино- ,4-йимет оксифенил -масляной КИСЛОТЫ;. 4,4О г (-)-4-бензилоксикарбонилам но- 3-(3,4-диметоксифенил)- масляной кислоты (11,8 ммолей) растворяют в25 мл тетрагидрофурана и смешивают с избытком эфирного раствора диазоме тана. После окончания выделения азот избыток диазометана разрушают ледяной уксусной кислотой и как обычно пе рерабатывают с этилацетатом и раст вором бикарбоната натрия. Выход 3,68 (81% от теории), Т.ПЛ. 79-80,5°С (этилацетат/петролейный эфир). -19,20° W23, -23,34° (, пиридин) И|Э6 -42,54° -74,89° г)Гидрохлорид метилового эфира (-4-амино-3-(3,4-диметоксифенил)-мас ляной кислоты. 3,55 г метилового эфира (-)ибензилксикарбониламино- 3-(3,4.иметоксиенил)- масляной кислоты (9,2 ммолей) идрируют в 90 мл метанола и 9,2 н. оляной кислоты над 1,5 г - чернью ри комнатной температуре и нормальом давлении до поглощения теоретичесого количества водорода. Катализатор тфильтровывают и остаток упаривают вакууме, выход 2,06 г (78% от теоии), Т.ПЛ. 191- С (метанол/эфир). 23 -17.28 578 WIJ, -19,42° (, пиридин) -34,19° М4Э6 M,,46° D)(+) -4-(3,4-диметоксифешш)-2-пирролидон. 1,45 г гидрохлорида метилового эфира (-) -4- амино- 3(3,4-диметоксифенил)- масляной кислоты (5 ммолей) нагревают в 40 мл ДМФ с 0,7 мл триэтиламина (5 ммолей) до исчезнования нингидринной реакции. Выход 0,83 г (75% от теории). Тлл. 130 (вода) W578 +37,22 И|| 4-42,97 (, метанол) МЙ6 -7911 ,78°J Е) (-)-4-(3,4-диметоксифешш)-2- -пирролидон. Маточный раствор кристаллизации (-)-1-фенилэтиламмониевой соли упа- ривают из него извлекают, как описано выше;, кислоту, которая расщепляется смесью триэтиламина и (+)-1-4)енилэтняамина в мольном соотношении 1:3 и перерабатывают как описано выше. Получают (-) -энантиизомер. H58V-35.94° 37,59° .96° (, метанол) ,99° ,54

Формула изобретения

О (.1)

где R2 и одинаковы или различны и представляют собой водород, алкил С)д,алкенил С, алкинил С2- С алкил С, замещенными окси-, нитрильными, алкоксильными, диалкиламинокарбонильными группами С - С в алкильной части, трифторметилом, фенилом, циклоалкилом Сл- Cj, фенил, возможно замещенный алкил ом Ci- Cj, циклоалкил Сд- Су, тетрагидрофурил или тетрагидротиенил, водород или метоксигруп- па, отличающийся тем, что алкиловый эфир 2 - пирролидон- 3-карбоковой кислоты общей формулы

1170

ооон

(Д)

н

где RI , и Rj - указаны выше и

Т - низщий алкил,

подвергают омылению в щелочной среде и последующему термическому декарбоксилированию, или осуществляют отщепление карбоксиалкильной группы при температуре 160-280 С в инертном высококипящем растворителе и в полученном соединении свободные гидроксильные группы в случае необходимости алкилируют или арилируют.

присутствии каталитических количеств хлористого натрия.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

т. 1, М., ИЛ, 1953, стр. 323.