СОЕДИНЕНИЯ N, N-ЗАМЕЩЕННОГО ЦИКЛИЧЕСКОГО АМИНА Российский патент 2004 года по МПК C07D295/08 C07D401/12 C07D403/12 A61K31/496 A61P25/28 

Промышленная область применения

Данное изобретение относится к новым соединениям N,N-замещенного циклического амина, которые можно использовать в качестве антагониста кальция, особенно в качестве селективного по отношению к нервам антагониста кальция, конкретно в качестве агента для лечения и улучшения состояния при заболеваниях, против которых эффективно ингибирующее действие на кальциевые каналы P/Q-типа или ингибирующее действие на кальциевые каналы N-типа, более конкретно в качестве агента для ингибирования гибели нервных клеток или для защиты церебральных нервных клеток и еще более конкретно в качестве агента для лечения и улучшения состояния при нервных заболеваниях и очень конкретно в качестве агента для профилактики, лечения или улучшения состояния при остром ишемическом ударе, церебральной апоплексии, церебральном инфаркте, травме головы, гибели церебральных нервных клеток, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, боковом амиотрофическом склерозе, болезни Гентингтона, нарушении церебрального циркуляторного метаболизма, нарушении церебральной функции, боли, спазмах, шизофрении, мигрени, эпилепсии, маниакально-депрессивном психозе, нервных дегенеративных заболеваниях, церебральной ишемии, осложнениях типа деменции при СПИДе, отеке, нарушении типа тревожного состояния (генерализованное нарушение типа тревожного состояния) и диабетической невропатии.

Известный уровень техники

В Японии число пациентов с церебральной апоплексией составляет приблизительно 1,4 миллиона или больше на год, и подсчитано, что медицинские расходы для этого составляют приблизительно два биллиона иен. Церебральная апоплексия является второй причиной смерти после злокачественной опухоли и представляет самую главную причину состояния прикованного к постели болезнью человека, часто страдающего серьезными повторными заболеваниями. Ключом к лечению церебральной апоплексии являются меры, принятые на острой стадии, и лечение при острой стадии оказывает влияние на жизнь пациента и функциональный прогноз для пациента и значительно влияет на повторные заболевания.

Для цели улучшения кровотока в настоящее время одобряются или не являются запрещенными несколько лекарственных средств, таких как озагрел-натрий (ингибитор тромбоксансинтазы), аргатробан (антитромботический агент) в качестве агента для лечения хронической артериальной окклюзии, t-PA (альтеплаза: активатор тканевого плазминогена, который следует использовать в пределах 3 часов после начала) в качестве тромболитического агента и т.д.

При лечении этими лекарственными средствами требуются следующие усложненные методики и осторожная оценка, основанная на адекватном знании и опыте медицинского специалиста.

(1) В случае церебрального инфаркта типа тромба сначала проводят респираторное регулирование, регулирование кровяного давления и регулирование переливания крови.

(2) Периодически измеряют содержание газа в крови и кровяное давление.

(3) При острой стадии следят за изменяющимся высоким кровяным давлением, но если не наблюдают осложнений в сердце и почках, лечение для снижения кровяного давления не проводят.

(4) Затем, в случае ранней острой стадии без низкого диапазона абсорбции, наблюдаемого СТ (компьютерной томографией), используют тромболитический агент “урокиназу”.

(5) В случае, в котором эти агенты не пригодны, или в случае, когда 24 часа или больше прошло после начала, вводят озагрел-натрий или вводят аргатробан. Однако аргатробан не пригоден для инфаркта лакуны.

(6) Чтобы предотвратить развитие церебрального отека при подходящей дозировке вводят “глицерин” или “маннит”.

Однако терапевтические действия лекарственных средств, используемых до сих пор, неудовлетворительны и, кроме того, имеется опасность того, что их фармакологическое действие часто может сопровождаться кровотечением.

В соответствии с этим существует проблема, заключающаяся в том, что трудно всем, за исключением специалистов в медицинской области, использовать эти лекарственные средства.

В патентах Японии JP 62-167762-А (ЕР 229623), JP 2-506694-А (WO 90/13539), патенте Германии DE 4404249, патенте Японии JP 10-95758-A (ЕР 805147) и т.д. описываются соединения, содержащие соединения пиперазина, которые полностью отличаются по структуре от соединений ряда N,N-замещенных циклических аминов настоящего изобретения.

Описание изобретения

Авторы данного изобретения обнаружили очень безопасное лекарственное средство, не вызывающее кровотечения и оказывающее превосходное действие при лечении и улучшении состояния при остром ишемическом ударе, против которого не были разработаны ценные лекарственные средства, и изобретатели сфокусировали свое внимание на селективном для нервов антагонисте потенциал-зависимых кальциевых каналов, который непосредственно действуют на нервные клетки, предотвращая развитие объема инфаркта, и после этого авторы изобретения проводили экстенсивные исследования с этим антагонистом.

В результате этого, они обнаружили, что новые соединения ряда N,N-замещенных циклических аминов, имеющих следующую формулу, или их фармакологически приемлемые соли обладают превосходным действием по ингибированию гибели нервных клеток и по защите церебральных нервных клеток, основанном на ингибирующем действии на кальциевые каналы типа P/Q или кальциевые каналы N-типа, превосходят по безопасности другие лекарственные средства и могут разрешить проблемы, описанные выше, и данное изобретение тем самым было завершено.

В дальнейшем данное изобретение описывается подробно. Соединения ряда N,N-замещенных циклических аминов (VIII) по данному изобретению представлены следующей формулой:

где А представляет арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, аралкильную группу, которая может быть замещена, или гетероарилалкильную группу, которая может быть замещена;

Е представляет группу, представленную формулой -СО-, или группу, представленную формулой -СНОН-;

G представляет атом кислорода, атом серы и группу, представленную формулой -NR¹⁰- (где R¹⁰ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую ацильную группу или низшую алкилсульфонильную группу), группу, представленную формулой -СО-, группу, представленную формулой -СОО-, группу, представленную формулой -ООС-, группу, представленную формулой -CONR¹¹- (где R¹¹ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR¹²CO- (где R¹² представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -SO-, группу, представленную формулой -SO₂-, группу, представленную формулой -SONR¹³- (где R¹³ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR¹⁴SO- (где R¹⁴ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -SO₂NR¹⁵ - (где R¹⁵ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR¹⁶SO₂- (где R¹⁶ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой >C=N-OR¹⁷-(где R¹⁷ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NHCONH-, группу, представленную формулой -NHCSNH-, группу, представленную формулой -C(=NH)NH-, группу, представленную формулой -NHC(=NH)-, группу, представленную формулой -OCOS-, группу, представленную формулой -SCOO-, группу, представленную формулой -ОСОО-, группу, представленную формулой -NHCOO-, группу, представленную формулой -OCONH-, группу, представленную формулой -CO(CH₂)_sO-, группу, представленную формулой -СНОН- или группу, представленную формулой -СНОН(СН₂)_sO- (где s равно 0 или целому числу от 1 до 6);

J представляет арильную группу, которая может быть замещена, или гетероарильную группу, которая может быть замещена;

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую алкоксиалкильную группу, низшую цианоалкильную группу, галогенированную низшую алкильную группу, необязательно N-замещенную низшую аминоалкильную группу, группу, представленную формулой -NR¹⁸R¹⁹ (где R¹⁸ и R¹⁹ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу), аралкильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, пиперидильную группу, пирролидинильную группу или пиперазинильную группу;

Alk представляет неразветвленную или разветвленную низшую алкиленовую группу и

n, v, w, x и у независимы друг от друга и каждый равен 0 или 1 и р равно 2 или 3.

Настоящее изобретение включает фармакологически приемлемую соль указанного соединения.

Конкретными примерами описанной здесь арильной группы, которая может быть замещена, являются фенильная группа, нафтильная группа и т.д. или эти группы, дополнительно замещенные по меньшей мере одним из, например, атома галогена, гидроксигруппы, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшей гидроксиалкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, гидроксииминоалкильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, необязательно N-замещенной аминогруппы, необязательно N-замещенной карбамоильной группы, необязательно N-замещенной сульфамоильной группы, низшей тиоалкоксигруппы, низшей ацильной группы, ароматической ацильной группы и т.д.

Конкретными примерами гетероарильной группы, которая может быть замещена, являются пиридильная группа, пиразинильная группа, пиримидинильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хиназолинильная группа, фталазинильная группа, хиноксалинильная группа, циннолинильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, тиазолильная группа и т.д. или эти группы, дополнительно замещенные.

Конкретными примерами аралкильной группы, которая может быть замещена, являются низшая алкильная группа, замещенная арильной группой, такая как бензильная группа, фенетильная группа, фенилпропильная группа, нафтилметильная группа, нафтилэтильная группа, нафтилпропильная группа и т.д., или такая группа, имеющая арильную группу, дополнительно замещенную.

Конкретными примерами гетероарилалкильной группы, которая может быть замещена, являются низшая алкильная группа, замещенная гетероарильной группой, например пиридилметильная группа, пиразинилметильная группа, пиримидинилметильная группа, пирролилметильная группа, имидазолилметильная группа, пиразолилметильная группа, хинолилметильная группа, изохинолилметильная группа, фурфурильная группа, тиенилметильная группа, тиазолилметильная группа и т.д., или такая группа, имеющая гетероарильную группу, дополнительно замещенную.

Конкретными примерами атома галогена являются атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Конкретными примерами низшей алкильной группы являются неразветвленные или разветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, трет-пентильная группа, неопентильная группа, гексильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей алкенильной группы являются группы, образованные из неразветвленных или разветвленных алкенов, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как винильная группа (СН₂=СН-), 1-пропенильная группа (СН₃-СН=СН-), аллильная группа (СH₂=СНСH₂-), изопропенильная (СН₂=С(СН₃)-) и т.д.

Конкретными примерами низшей алкинильной группы являются группы, образованные из неразветвленных или разветвленных алкинов, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как этинильная группа, 1-пропинильная группа, 2-пропинильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей циклоалкильной группы являются циклические алкильные группы, имеющие от 3 до 8 атомов углерода, такие как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей гидроксиалкильной группы являются группы, имеющие одну или несколько гидроксигрупп, связанных с вышеуказанной низшей алкильной группой, такие как гидроксиметильная группа, гидроксиэтильная группа, 2,3-дигидроксипропильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей цианоалкильной группы являются группы, имеющие одну или несколько цианогрупп, связанных с вышеуказанной низшей алкильной группой, такие как цианометильная группа, цианоэтильная группа, цианопропильная группа и т.д.

Конкретными примерами галогенированной низшей алкильной группы являются группы, имеющие один или несколько атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, связанных с вышеуказанной низшей алкильной группой, такая как фторметильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, хлорметильная группа, 1-фторэтильная группа, 2-фторэтильная группа, 1,1-дифторэтильная группа, 1,2-дифторэтильная группа, 2,2-дифторэтильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей алкоксигруппы являются группы, имеющие вышеуказанную алкильную группу, связанную с атомом кислорода, особенно неразветвленная или разветвленная алкоксигруппа, такая как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, гексилоксигруппа и т.д.

Конкретными примерами низшей ацильной группы являются неразветвленная или разветвленная ацильная группа, образованная из жирной кислоты, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такая как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа и т.д.

Конкретными примерами аминогруппы, которая может быть замещена, являются аминогруппа, которая может быть N-замещена низшей алкильной группой, низшей ацильной группой, низший алкилсульфонильной группой и т.д., причем включается случай, в котором атом азота является частью циклического амина. Особенно могут быть предложены аминогруппа (-NH₂), метиламиногруппа (-NНСН₃), диметиламиногруппа (-N(СН₃)₂), этиламиногруппа (-NHC₂H₅), диэтиламиногруппа (-N(C₂H₅)₂), метилэтиламиногруппа (-N(СН₃)C₂H₅), ацетамидогруппа (СН₃СОNН-), пропионамидогруппа (C₂H₅CONH-), метансульфонамидогруппа (СН₃SO₂NН-), этансульфонамидогруппа (C₂H₅SO₂NH-), пирролидинильная группа, пиразолинильная группа, пиперидильная группа, пиперазинильная группа, 4-морфолинильная группа, 4-тиоморфолинильная группа и т.д.

Конкретными примерами карбамоильной группы, которая может быть замещена, являются карбамоильная группа, которая может быть N-замещена низшей алкильной группой и т.д., причем включается случай, в котором атом азота являются частью циклического амина. Особенно могут быть предложены карбамоильная группа (-CONH₂), N-метилкарбамоильная группа (-СОNНСН₃), N,N-диметилкарбамоильная группа (-CON(СН₃) ₂), N-этилкарбамоильная группа (-CONHC₂H₅), N,N-диэтилкарбамоильная группа (-CON(C₂H₅)₂), N-метил-N-этилкарбамоильная группа (-CON(СН₃)С₂Н₅), 1-пирролидинилкарбонильная группа, 1-пира-золилкарбонильная группа, 1-пиперидилкарбонильная группа, 1-пиперазинилкарбонильная группа, 4-морфолинилкарбонильная группа, 4-тиоморфолинилкарбонильная группа и т.д.

Конкретными примерами сульфамоильной группы, которая может быть замещена, являются сульфамоильная группа, которая может быть N-замещена низшей алкильной группой и т.д., причем включается случай, в котором атом азота является частью циклического амина. Особенно могут быть предложены сульфамоильная группа (-SO₂NH₂), N-метилсульфамоильная группа (-SO₂NHCH₃), N,N-диметилсульфамоильная группа (-SO₂N(СН₃)₂), N-этилсульфамоильная группа (-SO₂NHC₂H₅), N,N-диэтилсульфамоильная группа (-SO₂N(C₂H₅)₂), N-метил-N-этилсульфамоильная группа (-SO₂N(СН₃)C₂H₅), 1-пирролидинилсуль-фонильная группа, 1-пиразолинилсульфонильная группа, 1-пи-перидилсульфонильная группа, 1-пиперазинилсульфонильная группа, 4-морфолинилсульфонильная группа, 4-тиоморфолинилсульфонильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей тиоалкоксигруппы являются группы, имеющие вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с атомом серы, такие как метилтиогруппа (-SСН₃), этилтиогруппа (-SC₂H₅) и т.д.

Конкретными примерами низшей алкиленовой группы являются двухвалентные группы, образованные из неразветвленного или разветвленного алкана, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, такие как метиленовая группа (-СН₂-), этиленовая группа (-СН₂СН₂-), этилиденовая группа (-СН(СН₃)-), триметиленовая группа (-СН₂СН₂СН₂-), изопропилиденовая группа (-С(СН₃)₂-), пропиленовая группа (-СН(СН₃)СН₂-), тетраметиленовая группа (-СН₂СН₂СН₂СН₂-), 1,2-бутиленовая группа (-СН(C₂H₅)CH₂-), 1,3-бутиленовая группа (-СН(СН₃)СН₂СН₂-), 2,3-бутиленовая группа (-СН(СН₃)СН(СН₃)-), изобутиленовая группа (-С(СН₃)₂СН₂-) и т.д. Кроме того, положение связывания (с правой стороны или левой стороны) несимметричной алкиленовой группы не ограничивается.

Конкретными примерами низшей алкоксикарбонильной группы являются карбонильные группы, замещенные вышеуказанной низшей алкоксигруппой, такие как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей тиоалкоксигруппы являются группы, имеющие вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с атомом серы, такие как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа и т.д.

Конкретными примерами низшей алкилсульфонильной группы являются группы, имеющие вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с сульфонильной группой, такие как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа и т.д.

Когда группы R²⁰ или группы R²¹ структурной формулы, приведенной ниже, соединяются друг с другом с образованием алициклического кольца, конкретными примерами этой группы являются алициклическая конденсированная фенильная группа, такая как инданильная группа, тетралинильная группа и т.д., или группа, в которой алициклическая группа или фенильная группа замещается дополнительно.

Когда группы R²⁰ или группы R²¹ соединяются друг с другом с образованием гетероцикла, конкретными примерами этого цикла являются гетероцикл, конденсированный с фенильной группой, такой как бензофуранильная группа, хроманильная группа, изохроманильная группа, индолинильная группа, изоиндолинильная группа, тетрагидрохинолильная группа, тетрагидроизохинолильная группа или группы, в которых гетероцикл или фенильная группа замещается дополнительно.

Когда группы R²⁰ или группы R²¹ связываются друг с другом с образованием алкилендиоксигруппы, конкретными примерами этой группы являются метилендиоксифенильная группа, этилендиоксифенильная группа или группы, в которых фенильная группа замещается дополнительно.

Здесь конкретными примерами арильной группы, которая может быть замещена, являются фенильная группа, нафтильная группа и т.д. или группы, имеющие эти группы, замещенные дополнительно.

Конкретными примерами гетероарильной группы, которая может быть замещена, являются пиридильная группа, пиразинильная группа, пиримидинильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хиназолинильная группа, фталазинильная группа, хиноксалинильная группа, циннолинильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, тиазолильная группа и т.д. или группы, имеющие эти группы, замещенные дополнительно.

Конкретными примерами аралкильной группы, которая может быть замещена, являются низшая алкильная группа, замещенная арильной группой, такая как бензильная группа, фенетильная группа, фенилпропильная группа, нафтилметильная группа, нафтилэтильная группа, нафтилпропильная группа и т.д. или группы, имеющие арильную группу, замещенную дополнительно.

Конкретными примерами гетероарилалкильной группы, которая может быть замещена, являются низшая алкильная группа, замещенная гетероарильной группой, например пиридилметильная группа, пиразинилметильная группа, пиримидинилметильная группа, пирролилметильная группа, имидазолилметильная группа, пиразолилметильная группа, хинолилметильная группа, изохинолилметильная группа, фурфурильная группа, тиенилметильная группа, тиазолилметильная группа и т.д., или группы, имеющие указанную гетероарильную группу, замещенную дополнительно.

Конкретными примерами низшей алкильной группы являются C₁-C₆-алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей циклоалкильной группы являются С₃-С₈-циклоалкильная группа, такая как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и т.д.

Конкретными примерами атома галогена здесь являются атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Конкретными примерами низшей алкоксигруппы является группа, имеющая вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с атомом кислорода, такая как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа и т.д.

Конкретными примерами аминогруппы, которая может быть замещена, являются аминогруппа или группа, в которой 1 или 2 атома водорода в аминогруппе замещены низшей алкильной группой и т.д., такая как метиламиногруппа, этиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилэтиламиногруппа и т.д.

Конкретными примерами низшей алкоксикарбонильной группы являются карбонильная группа, замещенная вышеуказанной низшей алкоксигруппой, такая как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей тиоалкоксигруппы являются группа, имеющая вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с атомом серы, такая как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа и т.д.

Конкретными примерами низшей алкилсульфонильной группы является группа, имеющая вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с сульфонильной группой, такая как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей ацильной группы является группа, имеющая вышеуказанную низшую алкильную группу, соединенную с карбонильной группой, такая как ацетильная группа, пропионильная группа, бутироильная группа и т.д.

Настоящее изобретение включает в качестве воплощения соединение ряда N,N-замещенного циклического амина (I), представленное следующей формулой (I):

где А представляет арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, аралкильную группу, которая может быть замещена, или гетероарилалкильную группу, которая может быть замещена;

Е представляет группу, представленную формулой -СО- или группу, представленную формулой -СНОН-;

G представляет атом кислорода, атом серы и группу, представленную формулой -NR¹⁰- (где R¹⁰ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую ацильную группу или низшую алкилсульфонильную группу), группу, представленную формулой -СО-, группу, представленную формулой -СОО-, группу, представленную формулой -ООС-, группу, представленную формулой -CONR¹¹- (где R¹¹ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR¹²СО- (где R¹² представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -SO-, группу, представленную формулой -SО₂-, группу, представленную формулой -SONR¹³- (где R¹³ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR¹⁴SO- (где R¹⁴ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -SO₂NR¹⁵- (где R¹⁵ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR¹⁶SO₂- (где R¹⁶ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой >C=N-OR¹⁷- (где R¹⁷ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NHCONH-, группу, представленную формулой -NHCSNH-, группу, представленную формулой -C(=NH)NH-, группу, представленную формулой -NHC(=NH)-, группу, представленную формулой -OCOS-, группу, представленную формулой -SCOO-, группу, представленную формулой -ОСОО-, группу, представленную формулой -NHCOO-, группу, представленную формулой -OCONH-, группу, представленную формулой -CO(CH₂)_sO-, группу, представленную формулой -СНОН- или группу, представленную формулой -СНОН(CH₂)_sO- (где s равно 0 или целому числу от 1 до 6);

J представляет арильную группу, которая может быть замещена, или гетероарильную группу, которая может быть замещена;

R¹ представляет низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, группу, представленную формулой -NR¹⁸R¹⁹ (где R¹⁸ и R¹⁹ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу), морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, пиперидильную группу, пирролидинильную группу или пиперазинильную группу;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу и

m, о, q и r могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый равен 0 или целому числу от 1 до 6, n равно 0 или 1 и р равно 2 или 3.

Затем изобретение включает в качестве воплощения соединение N,N-замещенного циклического амина (II), представленного следующей формулой (II):

где А, Е, G, J, R¹, m, n, о, р, q и r имеют такие же значения, как определено выше.

Затем изобретение включает в качестве воплощения соединение N,N-замещенного циклического амина (III), представленного следующей формулой (III):

где A, G, J, R¹, m, p и q имеют такие же значения, как определено выше.

Наконец, изобретение включает в качестве воплощения соединение N,N-замещенного циклического амина (IV), представленного следующей формулой (IV):

где R¹, m, р и q имеют такие же значения, как определено выше.

R²⁰ и R²¹ являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, меркаптогруппу, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, гидроксиметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, которая может быть замещена, цианогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую тиоалкоксигруппу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую ацильную группу, галогенированную низшую алкильную группу, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, арилоксигруппу, аралкилоксигруппу, низшую алкоксикарбонилалкоксигруппу или низшую гидроксиалкоксигруппу и группы R²⁰ или группы R²¹ могут образовать алициклическую группу, которая может быть замещена, или гетероциклическую группу или алкилендиоксигруппу, которая может быть замещена, и

j и t могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый равен 0 или целому числу от 1 до 5.

Соединения N,N-замещенных циклических аминов (VIII) и от (I) до (IV) по настоящему изобретению содержат 1 или несколько асимметрических атомов углерода в молекуле, так что могут существовать их оптические изомеры или мезо-формы, но данное изобретение не ограничивается ими и включает любой из оптических изомеров, мезо-формы и рацематы. Кроме того, они включают не только ангидриды, но также гидраты и полиморфы.

При получении оптически активных веществ для асимметрического синтеза можно использовать оптически активные исходные материалы или рацематы можно разделить на оптические изомеры колоночной хроматографией или кристаллизацией.

Фармакологически приемлемые соли в данном изобретении не ограничиваются, поскольку они образуются соединениями ряда N,N-замещенных циклических аминов (VIII) и от (I) до (IV) данного изобретения, конкретными примерами их являются неорганические кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, гидробромат, гидроиодат, перхлорат, фосфат и т.д., органические кислотно-аддитивные соли, такие как оксалат, малеат, фумарат, сукцинат и т.д., аддитивные соли с сульфоновыми кислотами, такие как метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, камфорасульфонат, и аддитивные соли с аминокислотами, среди этих солей предпочтительны гидрохлорид и оксалат.

Более конкретные примеры соединений N,N-замещенных аминов (VIII) и от (I) до (IV) по настоящему изобретению включают следующие соединения, которые не должны рассматриваться как ограничения данного изобретения:

(1) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(2) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин

(3) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]гомопиперазин

(4) 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]гомопиперазин

(5) 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин

(6) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(4-феноксибутил)пиперазин

(7) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-феноксиэтил)пиперазин

(8) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперазин

(9) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-метилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(10) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-хлорфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(11) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-метоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(12) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-карбометоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(13) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксиметилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(14) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксииминометилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(15) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-цианофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(16) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-нитрофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(17) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-аминофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(18) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-ацетамидофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(19) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-диметиламинофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(20) 1-{[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси) этил]пиперазин

(21) 1-{[4-циано-5-метил-4-(3-пиридил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(22) 1-{[4-циано-5-метил-4-(2-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(23) 1-{[4-циано-5-метил-4-(3-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(24) 1-{[4-циано-5-метил-4-(4-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(25) 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(26) 1-[(4-циано-4-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(27) 1-[(4-циано-4-фенил)гептил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(28) 1-[(4-циано-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(29) 1-[(4-циано-4-фенил)октил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(30) 1-[(4-циано-6-метил-4-фенил)гептил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(31) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-фторфенокси)этил]пиперазин

(32) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин

(33) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-(4-фторфенокси)пентил]пиперазин

(34) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гептил]-4-[3-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(35) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3,4-дифторфенокси)этил]пиперазин

(36) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-хлорфенокси)этил]пиперазин

(37) 1-{[(4-циано-5-метил-4-(3,4-дихлорфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(38) 1-[(4-циано-4-циклогексил-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(39) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-метоксифенокси)этил]пиперазин

(40) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2,3-диметоксифенокси)этил]пиперазин

(41) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3,4-диметоксифенокси)этил]пиперазин

(42) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-аминофенокси)этил]пиперазин

(43) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-диметиламинофенокси)этил]пиперазин

(44) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-ацетамиамидофенокси)этил]пиперазин

(45) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-метилтиофенокси)этил]пиперазин

(46) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-цианофенокси)этил]пиперазин

(47) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-цианофенокси)этил]пиперазин

(48) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензилокси)этил]пиперазин

(49) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенилтио)этил]пиперазин

(50) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенилсульфонил)этил]пиперазин

(51) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазин

(52) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метиламино]этил}пиперазин

(53) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-ацетиламино]этил}пиперазин

(54) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метансульфониламино]этил}пиперазин

(55) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензиламино)этил]пиперазин

(56) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-ацетил-N-бензиламино)этил]пиперазин

(57) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-метансульфонил-N-бензиламино)этил]пиперазин

(58) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-бензил-N-изопропиламино)этил]пиперазин

(59) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензоил)этил]пиперазин

(60) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-гидрокси-3-(4-фторфенил)пропил]пиперазин

(61) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)ацетил]пиперазин

(62) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин

(63) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламинокарбонил)этил]пиперазин

(64) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензоиламино)этил]пиперазин

(65) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[N-(4-фторфенил)карбамоилметил] пиперазин

(66) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензолсульфониламино)этил]пиперазин

(67) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)сульфамоил]этил}пиперазин

(68) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метилсульфамоил]этил}пиперазин

(69) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-[N-метил-4-фторбензолсульфониламино)этил]пиперазин

(70) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[(4-фторфенилтио)карбонилокси]этил}пиперазин

(71) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-пиридилокси]этил]пиперазин

(72) 1-(3-циклогексил-3-циано-3-фенил)пропионил-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(73) 1-(2-гидрокси-4-циано-5-метил-4-фенил)гексил-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(74) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бензилфенокси)этил]пиперазин

(75) 1-[(4-циано-5-гидрокси-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(76) 1-[5-(4-циано-5-метил-4-фенил)гексенил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(77) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(78) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-гидрокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин

(79) 1-[(4-циано-4-фтор-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(80) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-этоксикарбонилметокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин

(81) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-гидроксиэтокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин

(82) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-метокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин

(83) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-изопропиланилино)этил]пиперазин

(84) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-циклогексиланилино)этил]пиперазин

(85) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(4-изопропиланилино)этил]}пиперазин

(86) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(3-изопропиланилино)этил]}пиперазин

(87) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(2-изопропиланилино)этил]}пиперазин

(88) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]этил}пиперазин

(89) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(6-хинолилокси)этил]пиперазин

(90) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(5-изохинолилокси)этил]пиперазин

(91) 1-[{2-(5-циано-6-метил-5-фенил)гептил}]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(92) 1-{[4-(7-циано-8-метил-7-фенил)нонил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(93) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-пиридилокси)этил]пиперазин

(94) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-пиридилокси)этил]пиперазин

(95) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(5-хинолилокси)этил]пиперазин

(96) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-трифторметилфенокси)этил]пиперазин

(97) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(1-нафтилокси)этил]пиперазин

(98) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-этил-2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(99) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-хиназолинилокси)этил]пиперазин

(100) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[4-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин

(101) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин

(102) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-бромфенокси)этил]пиперазин

(103) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-бромфенокси)этил]пиперазин

(104) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бромфенокси)этил]пиперазин

(105) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[4-(имидазол-1-ил)фенокси]этил}пиперазин

(106) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-пиримидинилокси)этил]пиперазин

(107) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[2-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин

(108) 1-[4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(109) 1-[4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин

(110) 1-[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси) этил]пиперазин

(111) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(3-тиенил)фенокси]этил}пиперазин

(112) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[2-(6-метил-2-пиридил)винилфенокси]этил}пиперазин

(113) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин

(114) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-фенилфенокси)этил]пиперазин

(115) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(2-циановинил)фенокси]этил}пиперазин

(116) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексаноил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин и

(117) 1-[(4-циано-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин.

Соединения настоящего изобретения имеют очень высокие значения LD₅₀ и очень высокую безопасность.

Среди вышеуказанных соединений данного изобретения, например, соединения (1), (9), (10), (11), (20), (22), (23), (24), (36), (52), (75), (76), (79), (86), (88), (92), (95), (104), (107) (109) и (116) предпочтительны с точки зрения фармакологической активности и безопасности.

Далее, способ получения N,N-замещенных циклических аминов по настоящему изобретению не ограничивается и его, например, можно проводить следующим образом.

(1) Получение N,N-замещенного циклического амина (VIII), где w>2 и левой боковой цепью является метиленовая группа

В этом случае альдегидное соединение (IX) и циклический амин (X) подвергают реакции в присутствии восстанавливающего агента в соответствии с общепринятым восстановительным аминированием, например, способом, описанным у Shin Jikken Kagaku Koza 14-III, page 1373, published by Maruzen K.K. Эта реакция проводится по следующей химической схеме:

где А, Е, G, J, Alk, R¹, v, n, w, х, у и р имеют такие же значения, как указаны выше.

Восстанавливающий агент здесь не ограничивается, поскольку его обычно используют для восстановительного N-алкилирования, предпочтительные примеры его включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия, литийалюминийгидрид и т.д.

(2) Получение N,N-замещенного циклического амина (VIII), где w>2 и левой концевой группой является метиленовая группа

В способе, отличном от (1), целевое соединение может быть синтезировано добавлением активного алкилсоединения (XII) к циклическому амину (XI) в присутствии основания. Эта реакция проводится по следующей схеме реакции:

где A, E, G, J, Alk, R¹, v, n, w, x, у и р имеют такие же значения, как указаны выше. L представляет уходящую группу, такую как атом галогена, метансульфонилоксигруппа и т.д.

(3) Получение N,N-замещенного циклического амина (I), где о>2 и концевой R⁴=R⁵=Н

В этом случае альдегидное соединение (V) и циклический амин (VI) подвергают реакции в присутствии восстанавливающего агента в соответствии с общепринятым восстановительным аминированием, например, способом, описанным у Shin Jikken Kagaku Koza 14-III, page 1373, published by Maruzen K.K. Эта реакция проводится по следующей химической схеме:

где А, Е, G, J, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, о, р, q и r имеют такие же значения, как указаны выше.

Восстанавливающий агент здесь не ограничивают, поскольку его обычно используют для восстановительного N-алкилирования, предпочтительные примеры его включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия, литийалюминийгидрид и т.д.

(4) Получение N,N-замещенного циклического амина (I), где о>2 и концевой R⁴=R⁵=Н

В способе, отличном от (3), целевое соединение синтезируют добавлением активного алкилсоединения (VII) к циклическому амину (VI) в присутствии основания. Эта реакция проводится по следующей химической схеме:

где А, E, G, J, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ R⁹, m, n, o, p, q и r имеют такие же значения, как указаны выше. L представляет уходящую группу, такую как атом галогена, метансульфонилоксигруппа и т.д.

Форма введения соединений данного изобретения включает, например, пероральные фармацевтические препараты, такие как порошок, мелкие гранулы, гранулы, таблетки, таблетки с покрытием и капсулы, препараты для наружного применения, такие как мази, пластырь и суппозиторий, а также инъекция. Для изготовления фармацевтической композиции можно использовать общепринятую методику и общепринятые фармацевтические носители.

То есть для получения пероральной фармацевтической композиции N,N-замещенные циклические амины или их фармакологически приемлемые соли и наполнители и, если необходимо, связующие, дезинтеграторы, смазывающие вещества, красящие агенты, исправляющие вкус и запах агенты и т.д. смешивают и формуют обычным способом с образованием порошка, мелких гранул, гранул, таблеток, таблеток с покрытием, капсул и т.д.

Наполнители включают, например, молочный сахар, кукурузный крахмал, белый сахар, глюкозу, маннит, сорбит, кристаллическую целлюлозу, диоксид кремния и т.д.; связующие включают, например, поливиниловый спирт, поливиниловый простой эфир, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, блок-сополимеры полипропиленгликоль-полиоксиэтилен, меглумин и т.д.; дезинтеграторы включают, например, крахмал, агар, порошок желатина, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, бикарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы и т.д.; смазывающие вещества включают, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния, отвержденное растительное масло; окрашивающие агенты включают агенты, которые приняты для добавления к фармацевтической композиции, и исправляющие вкус и запах агенты включают порошок какао, ментол, ароматический порошок, мятное масло, камфару, порошок корицы. Эти таблетки и гранулы могут быть покрыты сахарсодержащими покрытиями или любыми другими материалами, если необходимо.

Для получения фармацевтической композиции для инъекции общепринятым способом к соединениям N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемым солям добавляют агенты для регулирования рН, агенты для растворения, агенты, придающие изотоничность и т.д. и, если необходимо, агенты, помогающие растворению, стабилизаторы и т.д.

Способ получения фармацевтической композиции для наружного применения не ограничивается, и ее можно получить обычным способом. То есть основными исходными материалами, используемыми при фармацевтическом изготовлении, могут быть различные исходные материалы, обычно используемые в фармацевтических композициях, нефармацевтических композициях, косметических средствах и т.д.

В частности, базовые исходные материалы включают, например, такие исходные материалы, как животное и растительное масло, минеральное масло, эфирное масло, воски, высшие спирты, жирные кислоты, силиконовое масло, поверхностно-активные вещества, фосфолипиды, спирты, полиолы, водорастворимые полимеры, глины и минералы, очищенную воду и т.д. и, если необходимо, регуляторы рН, антиоксиданты, хелатирующие агенты, консерванты, антигрибковые агенты, окрашивающие агенты, отдушки и т.д., но базовые исходные материалы для наружного применения по настоящему изобретению не ограничиваются этими материалами, перечисленными выше. Кроме того, можно также ввести компоненты, обладающие индуцирующим действием на дифференциацию, активаторы кровотока, дезинфицирующие средства, противовоспалительные агенты, активаторы клеток, витамины, аминокислоты, увлажнители, кератинлитирующие агенты и т.д. Количество этих базовых исходных материалов обычно определяют как количество, используемое при получении препаратов для наружного применения.

В настоящем изобретении клиническая доза соединений N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемых солей не ограничивается, и дозировка варьируется в зависимости от состояний, тяжести заболевания, возраста пациента, осложнений и т.д. и от типа соли и пути введения. Эта доза обычно находится в диапазоне от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно от 0,1 до 500 мг и более предпочтительно от 0,5 до 100 мг в день для взрослого человека, ее вводят перорально, внутривенно, в виде суппозитория или подкожно.

В дальнейшем превосходное фармакологическое действие соединений настоящего изобретения указывается как действие настоящего изобретения.

Например в нижеуказанных литературных источниках описывается, что соединения, оказывающие ингибирующее действие на кальциевые каналы N-типа или P/Q-типа, могут служить в качестве агента для ингибирования гибели нервных клеток или для защиты церебральных нервных клеток, агента для лечения и улучшения состояния при нервных заболеваниях, агента для лечения или улучшения состояния при остром ишемическом ударе, травме головы, гибели нервных клеток, болезни Альцгеймера, нарушении церебрального циркуляторного метаболизма, нарушении церебральной функции или боли, антиспастического агента, агента для лечения или улучшения состояния при шизофрении и агента для профилактики, лечения или улучшения состояния при мигрени, эпилепсии, маниакально-депрессивном психозе, нервных дегенеративных заболеваниях (болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, боковом амиотрофическом склерозе, болезни Хунтингтона), церебральной ишемии, эпилепсии, травме головы, осложнениях СПИДа типа деменции, отеке, нарушении типа тревожного состояния (генерализованное нарушение типа тревожного состояния) и диабетической невропатии.

(1) Острый ишемический удар: Annj. Rev. Physiol., 52, 543-559, 1990.

(2) Травма головы: SCRIP, No. 2203, 24, 1997.

(3) Ишемия - гибель церебральных нервных клеток: Advances in Pharmacology, 22, 271-297, 1991.

(4) Болезнь Альцгеймера: Trends in Neuroscience, 16, 409, 1993.

(5) Нарушение церебрального циркуляторного метаболизма: Nichiyakurishi, 85, 323-328, 1985.

(6) Нарушение церебральной функции: Acta Neurol. Scand., 78:2, 14-200, 1998.

(7) Аналгезирующе средство: Drug of Future, 23(2), 152-160, 1998.

(8) Церебральная ишемия, мигрень, эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз: Casopis Lekau Ceskych., 130 (22-23), 625-630, 1991.

(9) Нервные дегенеративные заболевания (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентигтона), церебральная ишемия, эпилепсия, травма головы и осложнения СПИДа типа деменции: Revista de Neurologia., 24 (134), 1199-1209, 1996.

Кроме того, например, в следующих литературных источниках описывается, что соединения, обладающие ингибирующим действием на кальциевые каналы N-типа или P/Q-типа, могут служить в качестве агента для профилактики, лечения или улучшения состояния при отеке, нарушении типа тревожного состояния (генерализованное нарушение типа тревожного состояния), шизофрении, диабетической невропатии и мигрени.

(10) Отек: Brain Research, 776, 140-145, 1997.

(11) Нарушение типа тревожного состояния (генерализованное нарушение типа тревожного состояния), шизофрения: Jyunkan-seigyo (Circulation Control), 14(2), 139-145, 1993.

(12) Диабетическая нейропатия: Shinkeinaika (Neurological Medicine), 50, 423-428, 1999.

(13) Мигрень: Neurology, 50(4), 1105-1110, 1998.

В соответствии с этим настоящее изобретение предлагает антагонист кальция, включающий соединения N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемые соли; селективный для нервов антагонист кальция, включающий соединения N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемые соли; агент для профилактики, лечения или улучшения состояния при заболеваниях, против которых эффективно ингибирующее действие на кальциевые каналы P/Q-типа, включающий соединения N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемые соли; агент для профилактики, лечения или улучшения состояния при заболеваниях, против которых эффективно ингибирующее действие на кальциевые каналы N-типа, включающий соединения N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемые соли; агент для ингибирования гибели нервных клеток или для защиты нервных клеток головного мозга, включающий соединения N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемые соли; агент для профилактики, лечения или улучшения состояния при нервных заболеваниях, включающий соединения N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемые соли, где заболевание нервных клеток может быть заболеванием, выбранным из группы, состоящей из острого ишемического удара, церебральной апоплексии, церебрального инфаркта, травмы головы, гибели церебральных нервных клеток, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Хунтингтона, нарушения церебрального циркуляторного метаболизма, нарушения церебральной функции, боли, спазм, шизофрении, мигрени, эпилепсии, маниакально-депрессивного психоза, нервных дегенеративных заболеваний, церебральной ишемии, осложнений СПИДа типа деменции, отека, нарушения типа тревожного состояния (генерализованное нарушение типа тревожного состояния) и диабетической невропатии, и являющуюся антагонистом кальция композицию, включающую фармакологически эффективное количество соединений N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемых солей и фармакологически приемлемый носитель.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ лечения заболевания, против которого эффективен антагонизм кальция, который включает введение фармакологически эффективного количества соединений N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемых солей пациенту, страдающему указанным заболеванием, и использование соединений N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемых солей для изготовления кальциевого антагониста.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет график, показывающий действие снижающего объем инфаркта соединения настоящего изобретения (внутривенное введение) на модели крысы с окклюзией в средней церебральной артерии (представлено средним значением ± СО (стандартная ошибка)).

Фиг.2 представляет график, показывающий действие снижающего объем инфаркта соединения настоящего изобретения (внутривенное введение) на модели крысы с окклюзией в средней церебральной артерии (представлено средним значением ± СО (стандартная ошибка)).

Фиг.3 представляет график, показывающий действие снижающего объем инфаркта контрольного соединения (внутривенное введение) на модели крысы с окклюзией в средней церебральной артерии (представлено средним значением ± СО (стандартная ошибка)).

Фиг.4 представляет график, показывающий болеутоляющее действие соединения настоящего изобретения (внутривенное введение) на мышах в формалиновом испытании (представлено средним значением ± СО (стандартная ошибка)).

Фиг.5 представляет график, показывающий болеутоляющее действие соединения настоящего изобретения (внутривенное введение) на мышах в формалиновом испытании (представлено средним значением ± СО (стандартная ошибка)).

Фиг.6 представляет график, показывающий болеутоляющее действие морфина (пероральное введение) на мышах в формалиновом испытании (представлено средним значением ± СО (стандартная ошибка)).

Фиг.7 представляет график, показывающий болеутоляющее действие индометацина (пероральное введение) на мышах в формалиновом испытании (представлено средним значением ± СО (стандартная ошибка)).

Фиг.8 представляет диаграмму ВЭЖХ, показывающую, что соединение, полученное в примере 1, было разделено на оптические изомеры при помощи оптически активной колонки ВЭЖХ (ранее выходящий (первый из двух) основной пик показывает соединение примера 75 и позже выходящий (последний из двух) основной пик показывает соединение примера 76).

Фармакологический экспериментальный пример 1. Измерение активности потенциал-зависимого кальциевого канала путем использования флуоресцентного пигмента (фура 2)

(1) Связь между моделью и заболеванием

В настоящее время “гипотезу глутаминовая кислота-Са” рассматривают как наиболее важную в качестве механизма инфаркта головного мозга (гибель нервных клеток из-за ишемии). То есть, если церебральный кровоток снижается, имеет место анаэробный гликолиз, и содержание АТФ в церебральных тканях истощается. Вследствие этого истощения энергии градиент концентрации внутриклеточного и внеклеточного иона не может поддерживаться, чтобы генерировать деполяризацию. В пресинапсах потенциал-зависимые кальциевые каналы активируются вследствие деполяризации, и индуцируется чрезмерное высвобождение глутаминовой кислоты. В постсинапсах потенциал-зависимые кальциевые каналы активируются вследствие деполяризации, и внутриклеточные уровни Са²⁺ повышаются, тогда как высвобожденная в избыточном количестве глутаминовая кислота стимулирует рецепторы глутаминовой кислоты, повышая уровни внутриклеточного Са²⁺. В результате этого активируется большое число Са²⁺-зависимых ферментов, таких как калпаин и фосфолипаза, индуцируя гибель нервных клеток. Из этого графического представления в данной экспериментальной системе можно оценить приток Са²⁺ в пресинапсах.

(2) Получение синаптосомы коры головного мозга

Синаптсому коры головного мозга получают следующим способом в соответствии с Neuropharmacology, 32(11), 1195-1202, 1993.

Кору головного мозга удаляли из срезов тканей головного мозга крыс и грубо разрезали ножницами. Продукт вводили в гомогенизатор, гомогенизировали в 0,3 М сахарозе и центрифугировали при 4°С (1500 g × 10 мин). Получаемый супернатант далее центрифугировали при 4°С (10000 g × 20 мин). Получаемые осадки суспендировали в 0,3 М сахарозе. Суспензию выкладывали слоем на 0,8 М сахарозу и центрифугировали (10000 g х 30 мин). Получаемые осадки суспендировали в растворе А (118 мМ NaCl, 4,6 мМ КСl, 1 мМ CaCl₂, 1 мМ MgCl₂, 1,2 мМ Na₂HPO₄, 10 мМ D-глюкоза, 20 мМ HEPES-NaOH, pH 7,4, 0,1% BSA), получая синаптосому коры головного мозга.

(3) Ингибирующее действие на кальциевые каналы

4 мкМ фура2/АМ (Dojin Ltd) суспендировали в растворе А для получения раствора для загрузки. К раствору синаптосомы, полученному способом, указанным выше, добавляли равный объем раствора для загрузки и смесь инкубировали в течение 40 минут при комнатной температуре. После инкубации раствор для загрузки удаляли центрифугированием и образец далее промывали два раза раствором А. К нему добавляли раствор А, содержащий соединение данного изобретения, и смесь инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. К смеси добавляли 1/10 объема раствора В (122,6 мМ КСl, 1 мМ CaCl₂, 1 мМ MgCl₂, 1,2 мМ Na₂HPO₄, 10 мМ D-глюкоза, 20 мМ HEPES-NaOH, pH 7,4, 0,1% BSA) для стимуляции кальциевых каналов. Уровни внутриклеточного иона кальция определяли измерением при 2 длинах волны 340 и 380 нм при помощи ARUGUS-FDSS (Hamamatsu Photonics Co., Ltd) и определяли IС₅₀ каждого соединения.

В качестве сравнительного и контрольного соединения использовали гидрохлорид верапамила.

(4) Результаты

Пример 2 фармакологического испытания. Ингибирующее действие на высвобождение глутаминовой кислоты

(1) Связь между моделью и заболеванием

Считается, что эта экспериментальная система является экспериментальной системой, в которой высвобождение глутаминовой кислоты в пресинапсах можно оценить в графическом представлении “гипотезы глутаминовая кислота-Са”.

(2) Получение срезов ткани коры головного мозга

Ткани коры головного мозга выделяли у самцов крыс штамма SD (возраст 8 недель) и использовали для получения срезов 300 мкм × 300 мкм с использованием ножа для получения срезов. Полученные срезы инкубировали при 37°С в течение 30 минут в растворе С (120 мМ NaCl, 4 мМ КСl, 10 мМ МgSO₄, 16 мМ NаНСО₃, 10 мМ глюкоза, 1 мМ NaH₂PO₄, 10 мМ HEPES-NaOH, pH 7,4) в присутствии 95% O₂/5% СO₂. После этого раствор С заменяли на свежий раствор С с последующим дальнейшим инкубированием в течение 30 минут.

(3) Высвобождение глутаминовой кислоты путем стимуляции сильно концентрированным КСl

Срезы коры головного мозга инкубировали в планшете на 24 лунки для клеточной культуры по многолуночному методу (Brain Res., 402, 255-263, 1987) и высвобождение глутаминовой кислоты индуцировали при помощи 50 мМ КСl. Раствор D (120 мМ NaCl, 4 мМ КСl, 1,2 мМ CaCl₂, 1 мМ МgSO₄, 16 мМ NаНСО₃, 10 мМ глюкоза, 1 мМ NaH₂PO₄, 10 мМ HEPES-NaOH, pH 7,4) аэрировали в атмосфере 95% O₂/5% СО₂ и выдерживали при 37°С и использовали в этом эксперименте. Получали 50 мМ КСl, содержащий такое же общее количество К⁺ и Na⁺. Срезы ткани, соответствующие от 1 до 2 мг белка, помещали на верхнюю чашку, снабженную на дне отверстием (меш), в нижнюю лунку вводили 1,3 мл раствора С или 50 мМ раствор КСl и верхнюю чашку переносили в новую лунку. За 20 минут до и через 5 минут после того, как реакция была индуцирована, к раствору D или 50 мМ КСl добавляли испытуемое соединение.

(4) Количественное определение глутаминовой кислоты

Глутаминовую кислоту количественно определяли ВЭЖХ с использованием флуоресцентного детектора (Ex. 330 нм, Em 450 нм). Используемый элюирующий растворитель получали разведением 150 мл буфера цитрата натрия для автоматического аминокислотного анализатора (Wako Pure Chemical Industries) в 10 раз дистиллированной водой, затем добавлением к продукту разведения MgCl₂ при конечной концентрации 50 мМ и затем далее разводили два раза ацетонитрилом. Скорость потока была 2,0 мл/мин. Использовали колонку Asahipak (ES-502N, Showa Denko, К.К.). Глутаминовую кислоту превращали в производное добавлением к 50 мкл образцу 50 мкм превращающего ее в производное агента (10 мг о-фталевого альдегида/500 мкл МеОН, 10 мкл β-меркаптопропионовой кислоты, 0,15 М буфер борат натрия, рН 9,5, 100 мкл) с последующим перемешиванием (Neuroscience Lett., 96, 202-206, 1989).

(5) Результаты

В дальнейшем уменьшение объема инфаркта в модели крысы с окклюзией в средней церебральной артерии и обезболивающее действие на мышей в формалиновом испытании определяли с использованием соединения настоящего изобретения для демонстрации действия соединения изобретения in vivo.

Фармакологический экспериментальный пример 3. Влияние (I) на снижение объема инфаркта в модели крысы с окклюзией в средней церебральной артерии

(1) Предпосылка

Внутриклеточный кальциевый ион играет важную роль в проявлении различных клеточных функций. Однако, если уровни внутриклеточного кальциевого иона повышаются избыточным образом, индуцируется клеточное нарушение (ссылки и так далее, 1 и 2). Например, нарушение нервных клеток, индуцированное возбуждающими аминокислотами, генерированными при церебральной ишемии, вызывает чрезмерное повышение уровня внутриклеточного кальциевого иона (3, 4). При появлении локальной церебральной ишемии механизм поддержания мембранного потенциала нарушается из-за повышенного содержания возбуждающих аминокислот (3), и посредством этого индуцируется деполяризация мембраны (5) и приток кальциевого иона в клетки через потенциал-зависимые кальциевые каналы повышается (6, 7). На основе вышеуказанного предполагается, что гипотеза о том, что гибель нервных клеток основывается на возбуждающей токсичности возбуждающих аминокислот, коррелирует с гипотезой о том, что гибель нервных клеток основывается на повышении внутриклеточного кальциевого иона и что активация потенциал-зависимого кальциевого канала способствует индуцированию гибели нервных клеток (8).

На основании электрофизиологических и фармакологических исследований, потенциал-зависимые кальциевые каналы, присутствующие в нервных клетках, классифицируют на 6 подтипов (типы Т, L, N, Р, Q и R) (9). Среди них типы N, Р и Q играют важную роль в высвобождении глутаминовой кислоты из синаптосом в коре головного мозга крысы (10, 11).

В соответствии с этим оценивали защитное действие типичного соединения настоящего изобретения на нервные клетки против нарушения, индуцированного при появлении локальной церебральной ишемии в модели крысы с окклюзией в средней церебральной артерии.

(2) Экспериментальный способ

2-1) Получение образца

Соединение в примере 1 выбирали в качестве типичного примера соединения настоящего изобретения, этот образец растворяли в 5,28% манните, чтобы установить дозу 5 или 10 мг/кг/час непосредственно перед использованием. Концентрацию образца вычисляли на основании среднего веса животных, как показано в последующем примере. Средний вес определяли измерением веса всех животных, которых нужно было использовать в эксперименте.

Пример, в случае 10 мг/кг/час

Концентрация образца=10 мг × средний вес (кг)/объем (0,616 мл), введенный за час.

2-2) Получение нейлонового эмбола

Для окклюзии в средней церебральной артерии использовали эмбол, полученный из нейлоновой пряжи 4-0 элементарных нитей (Ethicon, Inc., Somerville, NJ, USA). Конец нейлонового эмбола был предварительно закруглен пламенем и эмбол был разрезан на фрагменты длиной 25 мм, каждый фрагмент был отмечен в положении на расстоянии 17 мм от конца ручкой с пишущим войлочным узлом на основе масла.

2-3) Имплантация катетера для внутривенного введения

Имплантацию катетера для внутривенного введения (Atom venous catheter 3Fr, Atom Medical Co., Ltd., Tokyo) проводили при анестезии смесью 70% веселящего газа/2% галотана. Катетер, заполненный физиологическим раствором, вставляли через бедренную вену в левой лапе.

2-4) Окклюзия в средней церебральной артерии

Окклюзию в средней церебральной артерии проводили по способу Longa et al. (12). Непосредственно после того, как катетер был имплантирован, операцию проводили при анестезии смесью 70% веселящего газа/2% галотана. Крысу оставляли лежать на спине, и цервикальная область ее была открыта надрезом под стереоскопическим микроскопом для операции, часть, где общая сонная артерия с правой стороны разделялась на внешнюю сонную артерию и внутреннюю сонную артерию, была закреплена. Внешнюю сонную артерию надрезали у периферической стороны и нейлоновый эмбол вставляли через конец надрезанной внешней сонной артерии во внутреннюю сонную артерию. Эмбол вставляли до тех пор, пока положение на расстоянии 17 мм от конца эмбола не достигало точки, где внешняя сонная артерия соединялась с внутренней сонной артерией, и эмбол фиксировали. Для инициирования кровотока снова нейлоновый эмбол удаляли через 2 часа после того, как средняя церебральная артерия была окклюдирована.

2-5) Выбор животных с симптомами ишемии

Через тридцать минут после того, как средняя церебральная артерия была окклюдирована, каждую крысу поднимали удерживанием за хвост и крысу, явно имеющую гемиплегию в передней лапе (паралич в передней лапе на обратной стороне от полученной окклюзии), отбирали как образец, где средняя церебральная артерия была окклюдирована, чтобы удачно вызвать состояния ишемии, и это выбранное животное подвергали эксперименту.

2-6) Введение среды и образца

Крысу, проявляющую гемиплегию через 30 минут после того, как средняя церебральная артерия была окклюдирована, помещали в клетку с элементом для регулирования температуры тела, и крыса имела зонд для контроля за температурой тела, фиксированный на прямой кишке. Затем шприц, содержащий среду или образец, присоединяли к катетеру для внутривенного введения и половину (0,31 мл) дозы, которую нужно было ввести инфузией в течение 1 часа, вводили внутривенно в течение 1 минуты. После этого среду или образец вводили непрерывно в течение 6 часов при скорости 0,616 мл/час путем использования шприца-насоса для инфузии (Razel Scientific Instruments, Inc., Stamford, CT, USA). Во время введения и в течение 2 часов после того, как введение было закончено, температуру прямой кишки поддерживали в интервале от 37,0 до 38,5°С в системе для регулирования температуры тела. После окончания регулирования температуры тела животное возвращали в клетку и содержали в течение 1 дня в комнате для выведения.

2-7) Измерение объема инфаркта

Окрашивание срезов тканей головного мозга при помощи ТТС

Через двадцать пять часов после того, как средняя церебральная артерия была окклюдирована, голову крысы отрезали и головной мозг вынимали. Кровь, прилипшую к нему, смывали в охлажденном льдом физиологическом растворе. Головной мозг, из которого обонятельная луковица была удалена, срезали с интервалами 2 мм от конца (всего 6 срезов) и каждый срез помещали в 2% раствор ТТС, так чтобы задняя сторона головного мозга была обращена кверху. При использовании ТТС растворяли в физиологическом растворе. Образец оставляли при комнатной температуре в течение по меньшей мере 1 часа в растворе ТТС и затем измеряли область инфаркта.

Вычисление объема инфаркта

Верхнюю сторону (заднюю сторону головного мозга) каждого среза использовали для вычисления области инфаркта. Изображение церебрального среза вводили в компьютер (РМ7500/100, Apple Japan, Tokyo) путем использования сканирующего изображение устройства (цветная камера CCD, Sankei, Tokyo). Область инфаркта коры головного мозга в изображении определяли с использованием программного обеспечения для анализа изображения (NIH image ver.1.60, National Institutes of Health, USA). Объем инфаркта для одного животного вычисляли как общий (мм³) для 6 срезов путем умножения области инфаркта (мм²) в каждом срезе на величину 2 (мм), которая представляет толщину среза.

(2-8) Анализ данных

Объем инфаркта (мм³) в коре головного мозга выражали как среднее значение ± стандартная ошибка. Статистическую значимость между средней контрольной группой и каждой группой образцов определяли методом множественных сравнений Dunnett, и 5% обеих из сторон рассматривали как уровень значимости. Реактивность дозы анализировали регрессионным анализом, и 5% одной стороны рассматривали как уровень значимости (достоверности).

(3) Результаты

После того как средняя церебральная артерия была окклюдирована в течение 2 часов нейлоновым эмболом, нейлоновый эмбол удаляли для инициирования снова кровотока, и через 24 часа после того, как среднюю церебральную артерию окклюдировали, измеряли объем инфаркта. Результаты показаны в приведенной ниже таблице 3 и на фиг.1 (*:р<0,05, **:р<0,01). Объем инфаркта (мм³) в коре головного мозга через 24 часа после того, как была окклюдирована средняя церебральная артерия

Объем инфаркта в коре головного мозга в контрольной группе был 224,1±14,4 мм³. При внутривенном введении соединения данного изобретения при дозе 5 или 10 мг/кг/час через 30 минут после того, как окклюдировали среднюю церебральную артерию, объем инфаркта в коре головного мозга был снижен на величину до 28% (162,2±16,3 мм³; р<0,05) и 40% (135,5±26,2 мм³; р<0,01) соответственно. В результате регрессионного анализа было обнаружено, что действие соединения настоящего изобретения по восстановлению объема инфаркта зависит от дозы.

(4) Резюме

Как описано выше, соединение данного изобретения ингибирует приток индуцированного высокими уровнями КСl кальциевого иона в синаптосомы в коре головного мозга крысы и ингибирует высвобождение глутаминовой кислоты из срезов коры головного мозга крыс. Кроме того, в настоящем эксперименте соединение настоящего изобретения оказывает защитное действие на нервные клетки против нарушения, вызванного локальной церебральной ишемией, и при введении через 30 минут после генерации ишемии соединение настоящего изобретения проявляет значительное действие по снижению объема инфаркта, таким образом проясняя эффективность данного соединения против церебральной апоплексии человека после лечения.

Эти результаты также подтверждаются сообщениями (13, 14), что SNX-111 (CAS registration №107452-89-1), т.е. пептидный ингибитор для кальциевых каналов N-типа служит для защиты против выделения глутаминовой кислоты из коры головного мозга и против последующего нарушения нервных клеток на модели крысы с локальной церебральной ишемией, а также сообщением (15), что ω-агатоксин IVA, т.е. пептидный ингибитор каналов P/Q-типа, обладает защитным действием на нервные клетки на модели крысы с локальной церебральной ишемией.

(5) Ссылки

(1) Schanne, F.A.X., Kane, А.В., Young, E.E., Farber, J.L. Calcium dependence of toxic cell death: a final common pathway. Science 206: 700-702 (1979).

(2) Kristian, Т., Siesjo, В.К. Calcium in ischemic cell death. Stroke 29: 705-718 (1998).

(3) Graham, S.H., Shiraisi, К., Panter, S.S., Simon, R.P., Faden, A.I. Changes in extracellular amino acid neurotransmitters produced by focal cerebral ischemia. Neurosci. Lett. 110: 124-130 (1990).

(4) Rothman, S.M., Olney, J.W. Glutamate and the pathophysiology of hypoxic-ischemic brain damage. Ann. Neurol. 19: 105-111 (1986).

(5) Siesjo, В.К., Bengtsson, F. Calcium influxes, calcium antagonists, and calcium-related pathology in brain ischemia, hypoglycemia, and spreading depression: A unifying hypothesis., J. Cereb. Blood Flow Metab. 9: 127-140 (1989).

(6) Mayer, M.L., Miller, R.J. Excitatory amino acid receptors, second messengers and regulation of intracellular Ca²⁺ in mammalian neurons. Trends Pharmacol. Sci. 11: 254-260 (1990).

(7) Osuga, H., Hakim, A.M. Relationship between extracellular glutamate concentration and voltage-sensitive calcium channel function in focal cerebral ischemia in the rat. J. Cereb. Blood Flow Metab. 16: 629-636 (1996).

(8) Choi, D.W. Calcium-mediated neurotoxicity: Relationship to specific channel types and role in ischemic damage. Trends Neurosci., 11: 465-469 (1988).

(9) Randall, A.D., Tsien, R.W. Pharmacological dessection of multiple types of Ca²⁺ channel currents in rat cerebellar granule neurons. J. Neurosci. 15: 2995-3012 (1995).

(10) Turner, T.J., Dunlap, К. Pharmacological characterization of presynaptic calcium channels using subsecond biochemical measurements of synaptosomal neurosecretion. Neuropharmacology 34: 1469-1478 (1995).

(11) Maubecin, V.A., Sanchez, V.N., Rosato Siri, M.D., Cherksey, B.D., Sugimori, K., Llinas, R., Uchitel, O.D. Pharmacological characterization of the voltage-dependent Ca²⁺ channels present in synaptosomes from rat and chicken central nervous system. J. Neurochem. 64: 2544-2551 (1995).

(12) Longa, E.Z., Weinstein, P.R., Carlson, S., Cummins, R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 20: 84-91 (1989).

(13) Bowersox, S.S., Singh, Т., Luther, R.R. Selective blockade of N-type voltage-sensitive calcium channels protects against brain injury after transient focal ischemia in rats, Brain Res. 747: 343-347 (1997).

(14) Takizawa, S., Matsushima, K., Fujita, H., Nanri, К., Ogawa, S., Shinohara, Y. A selective N-type calcium channel antagonist reduces extracellular glutamate release and infarct volume in focal cerebral ischemia. J. Cereb. Blood flow Metab. 15: 611-618 (1995).

(15) Asakura, К., Matsuo, Y., Kanemasa, Т., Ninomiya, M. P/Q - type Ca²⁺ channel blocker ω-agatoxin IVA protect against brain injury after focal ischemia in rats. Brain Res. 7760: 140-145 (1997).

Фармакологический экспериментальный пример 4. Влияние (II) на снижение объема инфаркта на модели крысы с окклюзией в средней церебральной артерии

В качестве типичного примера соединение настоящего изобретения (соединение в примере 1) сравнивали с соединениями, описанными в JP 8-508037-A (WO 94/25469, US-A-5750525), которые имеют сродство к рецепторам АМРА и эффективны против клеточного некроза после ишемии при гипоксии и гипокальциемии.

Ниже описываются только несходные характерные особенности в экспериментальном способе

(2) Экспериментальный способ

2-1) Получение образца

a) Типичный пример соединения настоящего изобретения (соединение в примере 1)

Соединение настоящего изобретения растворяли в физиологическом растворе, чтобы установить дозу 10 или 20 мг/кг/час, непосредственно перед использованием.

b) Контрольное соединение (JP 8-508037-A, пример 6)

Химическое название: {[3,4-дигидро-7-(4-морфолинил)-2,3-диоксо-6-(трифторметил)-1-(2Н)-хиноксалинил]метил}фосфоновая кислота (номер регистрации CAS: 161605-73-8)

Обычное название: MPQX, ZK200775

Контрольное соединение растворяли в физиологическом растворе до установления дозы 3 мг/кг/час непосредственно перед использованием.

2-4) Окклюзия в средней церебральной артерии

Окклюзию в средней церебральной артерии создавали по способу, описанному выше. Однако среднюю церебральную артерию постоянно окклюдировали без удаления нейлонового эмбола.

2-6) Введение среды и образца

a) Соединение настоящего изобретения

Через два часа после того, как средняя церебральная артерия была окклюдирована, к катетеру для внутривенного введения присоединяли шприц, содержащий среду или образец (10 или 20 мг/кг/час), и половину дозы (0,31 мл), которую нужно было инфузировать в течение 1 часа, внутривенно вводили в течение 1 минуты. После этого среду или образец вводили непрерывно в течение 6 часов при скорости 0,616 мл/час путем использования шприца-насоса для инфузии. Во время введения и в течение 2 часов после того, как введение было закончено, температуру толстой кишки поддерживали в диапазоне от 37,0 до 38,5°С в системе для регулирования температуры тела. После того как регулирование температуры тела было закончено, животное возвращали в клетку и содержали в течение 1 дня в комнате для выведения.

b) Контрольное соединение

Через два часа после того, как средняя церебральная артерия была окклюдирована, к катетеру для внутривенного введения присоединяли шприц, содержащий среду или образец (3 мг/кг/час), и среду или образец вводили непрерывно в течение 6 часов при скорости 0,616 мл/час при помощи шприца-насоса для инфузии. Во время введения и в течение 2 часов после того, как введение было закончено, температуру толстой кишки поддерживали в диапазоне от 37,0 до 38,5°С в системе для поддержания температуры тела. После того, как регулирование температуры тела было закончено, животное возвращали в клетку и содержали в течение 1 дня в комнате для выведения.

(3) Результаты

Среднюю церебральную артерию непрерывно окклюдировали нейлоновой эмболой и объем инфаркта измеряли 24 часа после того, как была проведена окклюзия.

а) Соединение данного изобретения

Объем инфаркта в коре головного мозга контрольной группы был 307,2±13,3 мм³ (n=7). В результате внутривенного введения соединения настоящего изобретения при дозе 10 или 20 мг/кг/час через два часа после того, как средняя церебральная артерия была окклюдирована, объем инфаркта в коре головного мозга был снижен до 260,7±13,1 мм³ (n=8) и 215,4±21,3 мм³ (n=7) соответственно доза-зависимым способом и объем инфаркта в группе с введением 20 мг/кг/час был статистически значимо ниже (р<0,01), чем объем инфаркта у контрольной группы. Степени снижения объема инфаркта соединением данного изобретения при дозах 10 и 20 мг/кг/час были 15 и 30% соответственно.

Результаты показаны в приведенной ниже таблице 4 и на фиг.2. Объем инфаркта (мм³) в коре головного мозга через 24 часа после того, как была окклюдирована средняя церебральная артерия

b) Контрольная группа

Объем инфаркта в коре головного мозга в контрольной группе был 294,9±12,6 мм³ (n=9). Хотя контрольное соединение вводили внутривенно при дозе 3 мг/кг/час через два часа после того, как была окклюдирована средняя церебральная артерия, объем инфаркта в коре головного мозга был 284,9±10,9 мм³ (n=11), так что не было отличия от контрольной группы.

Результаты показаны в приведенной ниже таблице 5 и на фиг.3. Объем инфаркта (мм³) в коре головного мозга через 24 часа после того, как была окклюдирована средняя церебральная артерия

Из результатов, описанных выше, очевидно, что соединение настоящего изобретения обладает превосходящим действием по сравнению с действием контрольного соединения.

Фармакологический экспериментальный пример 5. Обезболивающее действие (I) на мышей в формалиновом испытании

(1) Предпосылка

Кальциевый канал N-типа, который является одним из специфичных для нервов кальциевых каналов, селективно ингибируется пептидом SNX-111 с низкой молекулярной массой. Сообщается, что в формалиновом испытании, как одном из испытаний на аналгезию, SNX-111 обладает обезболивающим действием при введении в спинной мозг (1, 2).

Обезболивающее действие типичного примера соединения настоящего изобретения (пример 1) при внутривенном введении исследовали в формалиновом испытании с использованием мышей (3).

(2) Способ

2-1) Экспериментальные животные

В данном эксперименте использовали мышей ddy (самцы, возраст 4 недели), купленных у Nippon SLC Ltd.

Мышей предварительно выдерживали в течение 4 дней (условия: комнатная температура, 23±1°С; влажность 55±5%; цикл светлых и темных условий с интервалами 12 часов). Группу приблизительно из 20 животных аккомодировали и выдерживали в поликарбонатной клетке на 20 мышей, в которую помещали подстилку из деревянных стружек (белые хлопья) (Charles River Co., Ltd., Tokyo). Утром того дня, в который проводили эксперимент, клетку переносили в лабораторию (комнатная температура, 23°С; влажность 35%).

Мыши были накормлены до насыщения MR (Oriental Yeast Co., Ltd.) и напоены без ограничения водой из крана.

2-2) Испытуемое соединение

В качестве типичного примера соединения настоящего изобретения соединение примера 1 использовали в качестве испытуемого соединения.

2-3) Получение образца

Отвешивали 20,4 мг испытуемого соединения и к нему добавляли 10,2 мл 5,28% маннита для получения раствора 2 мг/мл (20 мг/кг). Затем к 3,8 мл раствора 2 мг/мл добавляли 3,8 мл 5,28% маннита для получения раствора 1 мг/мл (10 мг/кг). Наконец, к 2,5 мл раствора 1 мг/мл добавляли 2,5 мл 5,28% маннита для получения раствора 0,5 мг/мл (5 мг/кг). Данное испытуемое соединение взвешивали и приготовляли в день, когда проводили эксперимент.

2-4) Получение реагента

30 мкл от 35,0 до 38,0% коммерческого формальдегида добавляли к 970 мкл физиологического раствора. Получаемый раствор использовали как 3% формалин. Поскольку указанная чистота данного коммерческого формальдегида составляет от 35,0 до 38,0%, 3% формалин, получаемый и используемый в данное время, представляет собой формалин с точной концентрацией от 2,84 до 3,08%.

2-5) Группирование, число животных и дозировка

Группа обработки в этом испытании состояла всего из 4 групп, то есть контрольной группы, группы для введения 5 мг/кг испытуемого соединения, группы для введения 10 мг/кг и группы для введения 20 мг/кг, и каждая группа состояла из 5 животных.

Контрольной группе давали 0,1 мл 5,28% маннита на 10 г массы тела. Испытуемое соединение вводили при каждой концентрации (0,5 мг/мл, 1 мг/мл и 2 мг/мл) в объеме 0,1 мл на 10 г массы тела в группе для 5 мг/кг, группе для 10 мг/кг и группе для 20 мг/кг соответственно.

2-6) Способ испытания

5,28% маннит вводили через хвостовую вену каждой группе, которой давали соединение настоящего изобретения, или контрольной группе, и животных помещали в прозрачную пластиковую клетку для наблюдения. Через 5 минут в подошву левой задней лапы каждой мыши подкожно вводили 20 мкл 3% формалина. Продолжительность поведения мыши, облизывающей левую заднюю лапу после введения формалина, измеряли в течение 5 минут и использовали в качестве показателя боли. Продолжительность выражали в секундах.

2-7) Статистический анализ

Для анализа значимости проводили параметрический однофакторный дисперсионный анализ схемы анализа и затем проводили сравнение методом множественных сравнений типа Dunnet (*0,01<р<0,05, **р<0,01, по сравнению с контрольной группой). Для данного анализа использовали вспомогательную систему статистического анализа с интегрированным в нее SAS 6.12 (SAS Institute Japan Ltd., Tokyo).

(3) Результаты

Действие соединения данного изобретения в формалиновом испытании выражали в терминах среднего времени облизывания левой задней лапы (сек) и стандартной ошибки (см. фиг.4).

Как очевидно из вышеуказанных результатов, группы, которым давали соединение настоящего изобретения при дозах 5 мг/кг, 10 мг/кг и 20 мг/кг, обнаруживали статистически значимое уменьшение времени облизывания по сравнению с временем облизывания контрольной группы.

Подобно ингибитору кальциевых каналов N-типа, SNX-111, соединение настоящего изобретения, т.е. специфичный для нервов ингибитор кальциевых каналов, проявляет обезболивающее действие в формалиновом испытании, так что очевидно, что соединение настоящего изобретения можно использовать в качестве агента для лечения и ослабления острой боли.

(4) Ссылки

(1) Annika B. Malmberg, and Tony L. Yaksh (1994). Voltage-Sensitive Calcium Channels in Spinal Nociceptive Processing: Blockade of N- and P- Type Channels Inhibits Formalin-Induced Nociception. The Journal of Neuroscience 14 (8): 4882-4890.

(2) S. Scott Bowersox, Theresa Gadbois, Tejinder Singh, Mark Pettus, Yong-Xiang Wang and Robert R. Luther (1996). Selective N-type Neuronal Voltage-Sensitive Calcium Channel Blocker, SNX-111, Produces Spinal Antinociception in Rat Models of Acute, Persistent and Neuropathic Pain. The Journal of pharmacology and Experimental Therapeutics 279(3): 1243-1249.

(3) Hunskaar S., Fasmer OB and Hole К. (1985). Formalin test in mice, a useful technique for evaluating mild analgesics. Journal of Neuroscience Methods 14(1): 69-76.

Фармакологический экспериментальный пример 6. Обезболивающее действие (II) на мышей в формалиновом испытании.

Типичный пример соединения настоящего изобретения (соединение в примере 1) сравнивали с морфином и индометацином таким же способом, как в вышеуказанном фармакологическом экспериментальном примере 5.

Ниже описываются только несходные характерные особенности экспериментального способа.

(2) Экспериментальный способ

2-1) Получение образца

а) Типичный пример соединения настоящего изобретения (соединение в примере 1)

Отвешивали 20,4 мг соединения настоящего изобретения и к нему добавляли 10,2 мл 5,28% маннита для получения раствора 2 мг/мл (20 мг/кг). Затем к 3,8 мл раствора 2 мг/мл добавляли 3,8 мл 5,28% маннита для получения раствора 1 мг/мл (10 мг/кг). Наконец, к 2,5 мл раствора 1 мг/мл добавляли 2,5 мл 5,28% маннита для получения раствора 0,5 мг/мл (5 мг/кг). Данное испытуемое соединение было взвешено и получено в день, когда проводили эксперимент.

b) Контрольные соединения

b-1) Морфин

Взвешивали 17,0 мг морфина, купленного как реагент, и к нему добавляли 5,67 мл физиологического раствора с образованием раствора 3 мг/мл (30 мг/кг). Затем к 1,3 мл раствора 3 мг/мл добавляли 2,6 мл физиологического раствора для получения раствора 1 мг/мл (10 мг/кг). Наконец, к 0,9 мл раствора 1 мг/мл добавляли 2,1 мл физиологического раствора для получения раствора 0,3 мг/мл (3 мг/кг). Данное испытуемое соединение взвешивали и получали в день, когда проводили эксперимент.

b-2) Индометацин

Взвешивали 12,9 мг индометацина, купленного как реагент, и к нему добавляли 12,9 мл 0,5% метилцеллюлозы (МС) с образованием суспензии 1 мг/мл (10 мг/кг). Затем к 0,96 мл суспензии 1 мг/мл добавляли 2,24 мл 0,5% МС для получения суспензии 0,3 мг/мл (3 мг/кг). Наконец, к 0,8 мл суспензии 0,3 мг/мл добавляли 1,6 мл 0,5% МС для получения суспензии 0,1 мг/мл (1 мг/кг). Это испытуемое соединение взвешивали и получали в день, когда проводили эксперимент.

2-5) Группирование, число животных и дозировка

а) Соединение настоящего изобретения

Группа, обрабатываемая соединением настоящего изобретения, в этом испытании состояла всего из 4 групп, то есть контрольной группы, группы для введения 5 мг/кг испытуемого соединения, группы для введения 10 мг/кг и группы для введения 20 мг/кг, и каждая группа состояла из 5 животных.

Контрольной группе давали 0,1 мл 5,28% маннит на 10 г веса тела через хвостовую вену. Соединение настоящего изобретения вводили через хвостовую вену при каждой концентрации (0,5 мг/мл, 1 мг/мл и 2 мг/мл) в объеме 0,1 мл на 10 г веса тела в группе для введения 5 мг/кг, группе для введения 10 мг/кг и группе для введения 20 мг/кг соответственно.

b-1) Морфин

Группа, обрабатываемая морфином, состояла всего из 4 групп, то есть контрольной группы, группы введения 3 мг/кг морфина, группы введения 10 мг/кг морфина и группы введения 30 мг/кг морфина, и каждая группа состояла из 5 животных.

Контрольной группе перорально давали 0,1 мл физиологического раствора на 10 г веса тела. Морфин перорально вводили при каждой концентрации (0,3 мг/мл, 1 мг/мл и 3 мг/мл) в объеме 0,1 мл на 10 г веса тела в группе для введения 3 мг/кг, в группе для введения 10 мг/кг и в группе для введения 30 мг/кг соответственно.

b-2) Индометацин

Группа обработки индометацином состояла всего из 4 групп, то есть контрольной группы, группы введения 1 мг/кг индометацина, группы введения 3 мг/кг индометацина и группы введения 10 мг/кг индометацина, и каждая группа состояла из 5 животных.

Контрольной группе перорально давали 0,1 мл 0,5% МС на 10 г веса тела. Индометацин перорально вводили при каждой концентрации (0,1 мг/мл, 0,3 мг/мл и 1 мг/мл) в объеме 0,1 мл на 10 г веса тела в группе для введения 1 мг/кг, в группе для введения 3 мг/кг и в группе для введения 10 мг/кг соответственно.

2-6) Способ испытания

а) Соединение настоящего изобретения

5,28% маннит вводили через хвостовую вену каждой группе, которой давали соединение настоящего изобретения, или контрольной группе, и животных помещали в прозрачную пластиковую клетку для наблюдения. Через 5 минут в подошву левой задней лапы каждой мыши подкожно вводили 20 мкл 3% формалина. Продолжительность поведения мыши, облизывающей левую заднюю лапу после введения формалина, измеряли в течение 5 минут и использовали в качестве показателя боли. Продолжительность выражали в секундах.

b-1) Морфин

Физиологический раствор перорально вводили животным каждой морфиновой группы или контрольной группы и животных помещали в прозрачную пластиковую клетку для наблюдения. Через 30 минут в подошву левой задней лапы каждой мыши подкожно вводили 20 мкл 3% формалина. Следующие стадии были такие же, как в способе испытания соединения настоящего изобретения.

b-2) Индометацин

0,5% МС перорально вводили животным каждой индометациновой группы или контрольной группы и животных помещали в прозрачную пластиковую клетку для наблюдения. Через 90 минут в подошву левой задней лапы каждой мыши подкожно вводили 20 мкл 3% формалина. Следующие стадии были такие же, как в способе испытания соединения настоящего изобретения.

(3) Результаты

Действие соединения настоящего изобретения в формалиновом испытании выражали в терминах среднего времени облизывания левой задней лапы (сек) и стандартной ошибки следующим образом.

А) Действие соединения настоящего изобретения в формалиновом испытании (см. фиг.5).

Из вышеприведенных экспериментальных результатов очевидно, что индометацин не обладает никаким действием, тогда как соединение настоящего изобретения обладает превосходным действием, сходным с действием морфина.

В дальнейшем конкретно описываются подготовительные примеры получения исходных материалов настоящего изобретения, но альдегидное соединение и соединение пиперазина, такое как 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрил и т.д., можно синтезировать в соответствии со следующей литературой:

(1) Compt. Rend., 256, 702 (1963).

(2) Compt. Rend., 256, 2632 (1963).

(3) Collect. Czech. Chem. Commun., 57, 1967 (1992).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ

Подготовительный пример 1. Синтез 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

1-Бензилпиперазин (8,3 г) и 2-(4-фторфенокси)этилбромид (10,3 г) растворяют в ацетонитриле (100 мл) и к раствору добавляют карбонат калия (6,51 г), смесь перемешивают в течение ночи при температуре от 70 до 80°С. Органический слой распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата, промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), получая бесцветное масло (12,3 г). Получаемое бесцветное масло (12,3 г) растворяют в метаноле (120 мл) и к раствору добавляют 10% гидроксид палладия/уголь с последующим перемешиванием в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют и выпаривают, посредством чего получают указанное в заголовке соединение (7,7 г, 73%) в виде бледно-желтого масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 2,55 (шир., 4Н), 2,78 (т, J=6 Гц, 2Н), 2,92 (шир.т, J=4,8 Гц, 4Н), 4,07 (т, J=6 Гц, 2Н), 6,81-6,88 (м, 2Н), 6,93-7,00 (м, 2Н).

Подготовительный пример 2. Синтез 1-(2-феноксиэтил)пиперазина

Пиперазин (2,15 г) и 2-феноксиэтилбромид (1,00 г) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), и смесь перемешивают при температуре от 40 до 60°С в течение 36 часов. Реакционный раствор выпаривают, к остатку добавляют водный насыщенный бикарбонат натрия и диэтиловый эфир и водный слой распределяют. К водному слою добавляют метиленхлорид и органический слой распределяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают, посредством чего получают указанное в заголовке соединение (664 мг, 65%).

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 2,56 (шир., 4Н), 2,80 (т, J=6 Гц, 2Н), 2,92 (шир.т, J=4,8 Гц, 4Н), 4,12 (т, J=6 Гц, 2Н), 6,88-6,98 (м, 3Н), 7,26-7,32 (м, 2Н).

Подготовительный пример 3. Синтез 1-[2-(4-фторфенокси)пропил]пиперазина

1-Формилпиперазин (2,8 г) и 2-(4-фторфенокси)пропилхлорид (4,7 г) растворяют в диметилформамиде (60 мл) и в раствор добавляют иодид натрия (3,2 г) и триэтиламин (4,4 мл), смесь перемешивают в течение ночи при температуре от 50 до 70°С. Органический слой распределяют добавлением воды и этилацетата, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (этилацетат). Получаемое желтое масло (12,3 г) растворяют в метаноле (20 мл) и к раствору добавляют 5 н. водный гидроксид натрия (10 мл) и затем перемешивают в течение 1 часа при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают, затем органический слой распределяют добавлением воды и этилацетата, промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный выпариванием, очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система этилацетат/метанол), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (2,2 г, 38%) в виде бледно-желтого масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,93 (квинтет, 7,2 Гц, 2Н), 2,41 (шир., 4Н), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,87 (шир.т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,94 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 6,90-6,97 (м, 2Н).

Подготовительный пример 4. Синтез 1-(4-феноксибутил)пиперазина

трет-Бутил-1-пиперазинкарбоксилат (1,0 г) и 4-феноксибутилхлорид (991 мг) растворяют в ацетонитриле (50 мл) и к раствору добавляют триэтиламин (1,5 мл) и иодид натрия (160 мг), смесь перемешивают в течение ночи при температуре от 50 до 70°С. После концентрирования органический слой распределяют добавлением воды и этилацетата, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая бесцветное масло (222 мг). Это бесцветное масло (222 мг) растворяют в дихлорметане (10 мл) и к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл), смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и дихлорметана к реакционной смеси и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток выпаривают, посредством чего получают указанное в заголовке соединение (190 мг, 15%) в виде бледно-желтого масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,63-1,72 (м, 2Н), 1,76-1,86 (м, 2Н), 2,38-2,43 (м, 2Н), 2,43-2,52 (шир., 4Н), 2,92-2,98 (м, 4Н), 3,96-4,00 (м, 2Н), 6,87-6,96 (м, 3Н), 7,25-7,30 (м, 2Н).

Далее следующие соединения были синтезированы в соответствии с подготовительными примерами 1-4.

Подготовительный пример 5. 1-[2-(4-Фторфенокси)этил]гомопиперазин

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 1,70-1,82 (м, 3Н), 2,78-2,88 (м, 4Н), 2,90-3,00 (м, 6Н), 4,03 (т, J=6 Гц), 6,81-6,87 (м, 2Н), 6,93-7,00 (м, 2Н).

Подготовительный пример 6. 1-[2-(4-Нитрофенокси)этил]пипеpазин

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 2,35 (шир. с, 4Н), 2,62 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,65-2,75 (м, 4Н), 4,00 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,76 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 7,95 (д, J=9,2 Гц, 2Н).

Аналогично получают также 1-[4-(фенокси)бутил]пиперазин.

В дальнейшем настоящее изобретение описывается более подробно ссылкой на примеры, которые, однако, не предназначаются для ограничения настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

2-(1-Метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрил (100 мг), 1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин (104 мг) и уксусную кислоту (0,13 мл) растворяют в дихлорметане (8,0 мл) и к смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (196 мг), смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой распределяют добавлением водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и дихлорметана, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученный выпариванием остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (168 мг, 86%) в виде бесцветного масла. К раствору в метаноле, содержащему указанное свободное соединение (168 мг), добавляют раствор 4 н. хлористого водорода/этилацетата. После перемешивания в течение 10 минут растворитель выпаривают, посредством чего получают гидрохлорид (190 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,17 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,06-2,19 (м, 2Н), 2,24-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,43 (м, 4Н), 2,46-2,62 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 6,91-6,99 (м, 2Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,40 (м, 4Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,68 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,22-1,34 (м, 1Н), 1,58-1,62 (м, 1Н), 2,06-2,30 (м, 3Н), 3,00-3,25 (м, 2Н), 3,30-3,80 (м, 10Н), 4,36 (шир. с, 2Н), 6,98-7,07 (м, 2Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 7,32-7,40 (м, 1Н), 7,40-7,50 (м, 4Н).

ESI-Macc: 424 (МН+).

Пример 2. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (196 мг, 99%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (100 мг) и 1-[3-(4-фторфенил)пропил]пиперазина (111 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (194 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (196 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,19 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,84-2,00 (м, 3Н), 2,07-2,18 (м, 2Н), 2,23-2,55 (м, 13Н), 3,92-3,99 (м, 2Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 6,91-6,99 (м, 2Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,40 (м, 4Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₃) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,22-1,34 (м, 1Н), 1,56-1,72 (м, 1Н), 2,06-2,28 (м, 5Н), 3,00-3,95 (м, 12Н), 4,00-4,10 (м, 2Н), 6,92-7,01 (м, 2Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,33-7,42 (м, 1Н), 7,42-7,48 (м, 4Н).

ESI-Macc: 438 (МН+).

Пример 3. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (166 мг, 82%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (100 мг) и 1-[2-(4-фторфенил)этил]гомопиперазина (111 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (166 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (169 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,02-1,16 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,46-1,57 (м, 1Н), 1,70-1,77 (м, 2Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,06-2,19 (м, 2Н), 2,33-2,45 (м, 2Н), 2,53-2,57 (м, 4Н), 2,74-2,81 (м, 4Н), 2,92 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,00 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-7,00 (м, 2Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 7,33-7,40 (м, 4Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,18-1,22 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 2,06-2,28 (м, 5Н), 3,00-3,20 (м, 2Н), 3,20-3,70 (м, 8Н), 3,70-3,96 (м, 2Н), 4,30-4,40 (м, 2Н), 6,98-7,05 (м, 2Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,40-7,50 (м, 4Н).

ESI-Macc: 438 (МН+).

Пример 4. Синтез 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]гомопиперазина

Указанное в заголовке соединение (85 мг, 57%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-4-оксо-2-фенилбутиронитрила (70 мг) и 1-[2-(4-фторфенил)этил]гомопиперазина (83 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (85 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (88 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,70-1,77 (м, 2Н), 1,99-2,15 (м, 3Н), 2,30-2,37 (м, 1Н), 2,45-2,90 (м, 9Н), 2,90 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,99 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,93-7,00 (м, 2Н), 7,28-7,33 (м, 1Н), 7,33-7,40 (м, 4Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,68 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,26 (м, 1Н), 2,10-2,34 (м, 3Н), 2,51-2,25 (м, 2Н), 3,00-3,45 (м, 6Н), 3,45-3,67 (м, 3Н), 3,67-3,39 (м, 2Н), 4,30-4,43 (м, 2Н), 7,00-7,07 (м, 2Н), 7,12-7,20 (м, 2Н), 7,36-7,44 (м, 1Н), 7,44-7,51 (м, 4Н).

ESI-Macc: 424 (МН+).

Пример 5. Синтез 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (95 мг, 64%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-4-оксо-2-фенилбутиронитрила (70 мг) и 1-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазина (83 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (94 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (97 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,88-2,16 (м, 5Н), 2,30-2,57 (м, 12Н), 3,92-4,00 (м, 2Н), 6,78-6,85 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 1Н), 7,36-7,40 (м, 4Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,68 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 2,10-2,28 (м, 4Н), 2,57-2,70 (м, 2Н), 3,00-3,90 (м, 11Н), 4,00-4,10 (м, 2Н), 6,93-7,00 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,37-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,50 (м, 4Н).

ESI-Macc: 424 (МН+).

Пример 6. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(4-феноксибутил)пиперазина

Указанное в заголовке соединение (135 мг, 96%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (70 мг) и 1-(4-феноксипропил)пиперазина (76 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (135 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (140 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,05-1,17 (м, 2Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,24-1,28 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,61-1,69 (м, 1Н), 1,73-1,82 (м, 2Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,05-2,18 (м, 2Н), 2,20-2,50 (м, 11Н), 3,96 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 6,92 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,23-7,40 (м, 3Н), 7,44-7,49 (м, 4Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,33 (м, 1Н), 1,55-1,95 (м, 4Н), 2,00-2,30 (м, 3Н), 2,95-3,25 (м, 4Н), 3,25-3,85 (м, 9Н), 3,98 (т, J=6 Гц, 2Н), 6,85-6,97 (м, 3Н), 7,28 (шир. т, J=8 Гц, 2Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,40-7,48 (м, 4Н).

ESI-Macc: 434 (МН+).

Пример 7. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-феноксиэтил)пиперазина

Указанное в заголовке соединение (520 мг, 64%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (429 мг) и 1-(2-феноксиэтил)пиперазина (644 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (510 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (600 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,02-1,16 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,61 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,27 (шир. т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,30-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,70 (м, 4Н), 2,78 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,08 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,88-6,95 (м, 3Н), 7,24-7,30 (м, 3Н), 7,32-7,38 (м, 4Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,16-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,65 (м, 1Н), 2,05-2,25 (м, 3Н), 2,90-3,65 (м, 12Н), 4,20-4,40 (м, 2Н), 6,69-6,99 (м, 3Н), 7,29-7,33 (м, 2Н), 7,36-7,40 (м, 1Н), 7,41-7,48 (м, 4Н).

ESI-Macc: 406 (МН+).

Пример 8. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (1,19 г, 71%) получают в виде желтого масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (800 мг) и 1-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперазина (1,40 г) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (225 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (255 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,45-1,60 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=5,0, 13,0 Гц, 1Н), 2,08-2,20 (м, 2Н), 2,28 (шир. т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,50-2,62 (м, 4Н), 2,82 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,17 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,94-6,96 (м, 2Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,36-7,37 (м, 4Н), 8,18-8,20 (м, 2Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,33 (м, 1Н), 1,56-1,70 (м, 1Н), 2,05-2,25 (м, 3Н), 3,00-3,80 (м, 12Н), 4,45-4,60 (м, 2Н), 7,18-7,24 (м, 2Н), 7,34-7,41 (м, 1Н), 7,43-7,49 (м, 4Н), 8,22-8,28 (м, 2Н).

ESI-Macc: 451 (МН+).

Пример 9. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-метилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (376 мг, 59%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(4-метилфенил)пентаннитрила (334 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (360 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (42 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (49 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,17 (м, 1Н), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,61 (м, 1Н), 1,85 (дт, J=4,4, 12,5 Гц, 1Н), 2,03-2,16 (м, 2Н), 2,27 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ (м.д.): 0,60 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,18-1,32 (м, 1Н), 1,52-1,65 (м, 1Н), 1,86-1,96 (м, 1Н), 2,06-2,17 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,90-3,00 (м, 1Н), 3,04-3,13 (м, 1Н), 3,22-3,48 (м, 10Н), 4,18 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,2 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 438 (МН+).

Пример 10. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-хлорфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (599 мг, 63%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(4-хлорфенил)пентаннитрила (496 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (490 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (46 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (53 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,13-1,16 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,61 (м, 1Н), 1,84 (дт, J=4,4, 12,5 Гц, 1Н), 2,03-2,19 (м, 2Н), 2,28 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,30-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,64 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 7,30 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ (м.д.): 0,60 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,02 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,18-1,30 (м, 1Н), 1,54-1,67 (м, 1Н), 1,87-1,96 (м, 1Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 2,95-3,05 (м, 1Н), 3,08-3,17 (м, 1Н), 3,32-3,58 (м, 10Н), 4,20 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 458 (МН+).

Пример 11. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-метоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (404 мг, 63%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(4-метоксифенил)пентаннитрила (345 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (350 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (59 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (68 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,07-1,19 (м, 1Н),1,18 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,61 (м, 1Н), 1,77-1,87 (м, 1Н), 2,03-2,15 (м, 2Н), 2,28 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,30-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,65 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,93-6,97 (м, 2Н), 7,26 (д, J=9,0 Гц, 2Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ (м.д.): 0,60 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,00 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,21-1,35 (м, 1Н), 1,54-1,68 (м, 1Н), 1,83-1,96 (м, 1H), 2,02-2,19 (м, 2Н), 2,97-3,09 (м, 1Н), 3,12-3,21 (м, 1H), 3,35-3,67 (м, 10Н), 3,70 (с, 3Н), 4,23 (шир. т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 6,90-6,99 (м, 3Н), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 454 (МН+).

Пример 12. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-карбометоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (74 мг, 71%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(4-карбометоксифенил)пентаннитрила (59 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (53 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (10 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (11 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,76 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,10-1,13 (м, 1Н),1,22 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,62 (м, 1H), 1,91 (дт, J=4,4, 12,5 Гц, 1H), 2,09-2,24 (м, 2Н), 2,27 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,27-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,70 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 8,04 (д, J=8,2 Гц, 2Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ (м.д.): 0,60 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,18-1,29 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 1,94-2,04 (м, 1Н), 2,12-2,25 (м, 2Н), 2,99-3,10 (м, 1Н), 3,11-3,22 (м, 1Н), 3,35-3,68 (м, 10Н), 3,80 (с, 3Н), 4,22 (шир. т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 482 (МН+).

Пример 13. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксиметилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Боргидрид лития (3 мг) добавляют к раствору в тетрагидрофуране (2 мл), содержащему 1-[4-циано-5-метил-4-(4-карбометоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (64 мг), полученный в примере 12, и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем к ней добавляют 1 н. хлористовородную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Органический слой распределяют добавлением водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и этилацетата, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный выпариванием, очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (57 мг, 95%) в виде бесцветного масла. К раствору данного свободного соединения (27 мг) в метаноле при комнатной температуре добавляют раствор 4 н. хлористый водород/этилацетат. Раствор перемешивают в течение 10 минут и затем растворитель выпаривают, посредством чего получают гидрохлорид (31 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,62 (м, 1Н), 1,87 (дт, J=4,4, 12,5 Гц, 1Н), 2,07-2,20 (м, 2Н), 2,27 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,29-2,44 (м, 4Н), 2,46-2,61 (м, 4Н), 2,76 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,03 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,70-4,72 (м, 1Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,33-7,40 (шир. с, 4Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ (м.д.): 0,60 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,03 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,17-1,31 (м, 1Н), 1,53-1,68 (м, 1Н), 1,89-1,99 (м, 1Н), 2,09-2,20 (м, 2Н), 2,93-3,02 (м, 1Н), 3,06-3,15 (м, 1Н), 3,24-3,54 (м, 10Н), 4,19 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 454 (МН+).

Пример 14. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксииминоме-тилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

ДМСО (0,5 мл), триэтиламин (0,5 мл) и комплекс триоксид серы-пиридин (31 мг) добавляют к 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксиметилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазину, полученному в примере 13, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют рассол и простой эфир, органический слой распределяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Полученный остаток растворяют в этаноле (2 мл), затем к раствору добавляют гидрохлорид гидроксиламина (7 мг) и ацетат натрия (9 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляют водный насыщенный бикарбонат натрия и этилацетат, органический слой распределяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система толуол/ацетон), получая указанное в заголовке соединение (23 мг, 74%) в виде бесцветного масла. К раствору данного свободного соединения (8 мг) в метаноле при комнатной температуре добавляют раствор 4 н. хлористый водород/этилацетат. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут и затем растворитель выпаривают, посредством чего получают гидрохлорид (9 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6, 8 Гц, 3Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,31 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 1,92 (дт, J=4,4, 12,5 Гц, 1Н), 2,04-2,20 (м, 2Н), 2,38-2,45 (м, 2Н), 2,48-2,66 (м, 4Н), 2,66-2,82 (м, 4Н), 2,85 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,08 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,79-6,84 (м, 2Н), 6,92-6,97 (м, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,06 (с, 1Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ (м.д.): 0,61 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,17-1,31 (м, 1Н), 1,53-1,68 (м, 1Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 2,10-2,23 (м, 2Н), 2,91-3,01 (м, 1Н), 3,04-3,14 (м, 1Н), 3,22-3,46 (м, 10Н), 4,18 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 8,13 (с, 1Н).

ESI-Macc: 467 (МН+).

Пример 15. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-цианофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Карбонилдиимидазол (26 мг) добавляют к раствору 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксииминометилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (15 мг), полученного в примере 14, в тетрагидрофуране (2 мл) и затем раствор перемешивают при 50°С в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляют рассол и этилацетат и органический слой распределяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система толуол/ацетон), получая указанное в заголовке соединение (9 мг, 63%) в виде бесцветного масла. К раствору данного свободного соединения (9 мг) в метаноле при комнатной температуре добавляют раствор 4 н. хлористый водород/этилацетат. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут и затем растворитель выпаривают, посредством чего получают гидрохлорид (10 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,96-1,10 (м, 1Н), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,63 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4, 12,5 Гц, 1Н), 2,07-2,25 (м, 2Н), 2,30 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,32-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,65 (м, 4Н), 2,78 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,05 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,69 (д, J=8,6 Гц, 2Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ (м.д.): 0,59 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11-1,26 (м, 1Н), 1,54-1,69 (м, 1Н), 1,93-2,03 (м, 1Н), 2,10-2,24 (м, 2Н), 2,98-3,08 (м, 1Н), 3,09-3,20 (м, 1Н), 3,31-3,60 (м, 10Н), 4,21 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 449 (МН+).

Пример 16. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-нитрофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (356 мг, 90%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(4-нитрофенил)пентаннитрила (219 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (210 мг) таким же способом, как в примере 1. Данное свободное соединение (44 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (50 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,96-1,10 (м, 1Н), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,92 (дт, J=4,4, 12,5 Гц, 1Н), 2,11-2,26 (м, 2Н), 2,28 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,30-2,44 (м, 4Н), 2,46-2,66 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 7,58 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 8,25 (д, J=9,0 Гц, 2Н).

Гидрохлорид

 ¹Н ЯМР (400 МГц, D₂O) δ (м.д.): 0,61 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,15-1,30 (м, 1Н), 1,57-1,72 (м, 1Н), 1,96-2,06 (м, 1Н), 2,17-2,28 (м, 2Н), 3,03-3,12 (м, 1Н), 3,13-3,24 (м, 1H), 3,35-3,65 (м, 10Н), 4,22 (шир.т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 469 (МН+).

Пример 17. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-аминофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Катализатор 10% палладий/уголь (10 мг) добавляют к раствору в этилацетате (5 мл), содержащему 1-[4-циано-5-метил-4-(4-нитрофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (312 мг), полученный в примере 16, и затем смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре в потоке газообразного водорода. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), тем самым получая указанное в заголовке соединение (87 мг, 30%) в виде бесцветного масла. К раствору данного свободного соединения (26 мг) в метаноле добавляют раствор 4 н. хлористый водород/этилацетат. После перемешивания реакционной смеси в течение 10 минут растворитель выпаривают, посредством чего получают гидрохлорид (32 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,47-1,61 (м, 1Н), 1,77-1,85 (м, 2Н), 1,99-2,14 (м, 2Н), 2,28 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,46-2,67 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,68 (шир.с, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,66 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 2Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ (м.д.): 0,59 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,02 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,19-1,31 (м, 1Н), 1,56-1,69 (м, 1Н), 1,93-2,04 (м, 1Н), 2,09-2,23 (м, 2Н), 3,04-3,14 (м, 1Н), 3,15-3,24 (м, 1Н), 3,39-3,72 (м, 10Н), 4,24 (шир.т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,83-6,87 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,35 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,6 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 439 (МН+).

Пример 18. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-ацетамидофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Ангидрид уксусной кислоты (1 мл) добавляют к раствору в пиридине (2 мл), содержащему 1-[4-циано-5-метил-4-(4-аминофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (15 мг), полученный в примере 17, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система толуол/ацетон), тем самым получая указанное в заголовке соединение (15 мг, 91%) в виде бесцветного масла. К раствору данного свободного соединения (15 мг) в метаноле добавляют раствор 4 н. хлористый водород/этилацетат. После перемешивания реакционной смеси в течение 10 минут растворитель выпаривают, посредством чего получают гидрохлорид (17 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,10-1,22 (м, 1Н), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,63 (м, 1Н), 1,87 (дт, J=4,0, 12,8 Гц, 1Н), 2,03-2,17 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,35 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,38-2,54 (м, 4Н), 2,55-2,75 (м, 4Н), 2,81 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,06 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,29 (шир. с, 1Н), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ (м.д.): 0,61 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,03 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 1Н), 1,54-1,69 (м, 1Н), 1,86-1,99 (м, 1Н), 2,03 (с, 3Н), 2,05-2,22 (м, 2Н), 2,96-3,06 (м, 1Н), 3,08-3,20 (м, 1Н), 3,33-3,59 (м, 10Н), 4,21 (шир. т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,83-6,88 (м, 2Н), 6,94-7,00 (м, 2Н), 7,33 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 481 (МН+).

Пример 19. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-диметиламинофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Параформальдегид (30 мг) и цианоборгидрид натрия (30 мг) добавляют к раствору в уксусной кислоте (2 мл), содержащему 1-[4-циано-5-метил-4-(4-аминофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (21 мг), полученный в примере 17, и смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь выпаривают и органический слой распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), тем самым получая указанное в заголовке соединение (12 мг, 56%) в виде бесцветного масла. К раствору данного свободного соединения (12 мг) в метаноле добавляют раствор 4 н. хлористый водород/этилацетат. После перемешивания реакционной смеси в течение 10 минут растворитель выпаривают, посредством чего получают гидрохлорид (14 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,79 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,17-1,24 (м, 1Н), 1,49-1,62 (м, 1Н), 1,82 (дт, J=4,0, 12,8 Гц, 1Н), 1,99-2,14 (м, 2Н), 2,28 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,30-2,47 (м, 4Н), 2,47-2,65 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,95 (с, 6Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,68 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,19 (д, J=9,0 Гц, 2Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ (м.д.): 0,59 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,03 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,17-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 1,94-2,05 (м, 1Н), 2,10-2,25 (м, 2Н), 3,01-3,22 (м, 2Н), 3,17 (с, 3Н), 3,34-3,60 (м, 10Н), 4,22 (шир.т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,83-6,88 (м, 2Н), 6,94-6,99 (м, 2Н), 7,55 (шир.с, 4Н).

ESI-Macc: 467 (МН+).

Пример 20. Синтез 1-{[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (293 мг, 50%) получают в виде желтого масла таким же способом, как в примере 1, из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(2-тиенил)пентаннитрила (300 мг), синтезированного из 2-тиофенацетонитрила, и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (305 мг). Это свободное соединение (293 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (220 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,90 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,23-1,38 (м, 1Н), 1,57-1,70 (м, 1Н), 1,77 (дт, J=4,0 Гц, 12,0 Гц, 2Н), 2,00-2,10 (м, 1Н), 2,11-2,20 (м, 1Н), 2,26-2,35 (м, 2Н), 2,35-2,49 (м, 4Н), 2,49-2,66 (м, 4Н), 2,78 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 3Н), 7,11 (дд, J=1,2 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 7,24-7,27 (м, 1Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,80 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,07 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 1,66-1,82 (м, 1Н), 1,87-1,99 (м, 1Н), 2,06-2,30 (м, 2Н), 3,00-4,0 (м, 12Н), 4,34 (шир.с, 2Н), 6,98-7,08 (м, 3Н), 7,10-7,18 (м, 3Н), 7,57 (дд, J=1,2 Гц, 4,8 Гц, 1Н).

ESI-Macc: 430 (МН+).

Пример 21. Синтез 1-{[4-циано-5-метил-4-(3-пиридил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (325 мг, 54%) получают в виде бесцветного масла таким же способом, как в примере 1, из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(3-пиридил)пентаннитрила (300 мг), синтезированного из 3-пиридилацетонитрила, и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (311 мг). Данное свободное соединение (325 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (300 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,81 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,52-1,65 (м, 1Н), 1,89-1,99 (м, 1Н), 2,10-2,24 (м, 2Н), 2,25-2,32 (м, 2Н), 2,32-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,64 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,30-7,36 (м, 1Н), 7,70-7,75 (м, 1Н), 8,55-8,59 (м, 1Н), 8,63-8,67 (м, 1Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,69 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22-1,39 (м, 1Н), 1,60-1,73 (м, 1Н), 2,17-2,40 (м, 3Н), 2,95-3,85 (м, 12Н), 4,31-4,42 (м, 2Н), 6,97-7,06 (м, 2Н), 7,09-7,18 (м, 2Н), 7,84-7,92 (м, 1Н), 8,28-8,36 (м, 1Н), 8,78-8,88 (м, 2Н).

ESI-Macc: 425 (МН+).

Пример 22. Синтез 1-{[4-циано-5-метил-4-(2-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (67 мг, 12%) получают в виде бесцветного масла таким же способом, как в примере 1, из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(2-фторфенил)пентаннитрила (290 мг), синтезированного из 2-фторфенилацетонитрила, и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (278 мг). Данное свободное соединение (67 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (60 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,80 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,18 (м, 1Н), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,51-1,64 (м, 1Н), 2,02-2,13 (м, 1Н), 2,15-2,66 (м, 12Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,79-6,86 (м, 2Н), 6,91-6,99 (м, 2Н), 6,99-7,06 (м, 1Н), 7,12-7,18 (м, 1Н), 7,26-7,34 (м, 1Н), 7,55-7,62 (м, 1Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,73 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,39 (м, 1Н), 1,57-1,73 (м, 1Н), 2,08-2,20 (м, 2Н), 2,30-2,42 (м, 1Н), 3,30-3,75 (м, 12Н), 4,29 (шир.с, 2Н), 6,97-7,03 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,24-7,32 (м, 2Н), 7,42-7,53 (м, 2Н).

ESI-Macc: 424 (МН+).

Пример 23. Синтез 1-{[4-циано-5-метил-4-(3-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (258 мг, 45%) получают в виде бесцветного масла таким же способом, как в примере 1, из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(3-фторфенил)пентаннитрила (300 мг), синтезированного из 3-фторфенилацетонитрила, и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (289 мг). Данное свободное соединение (258 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (80 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,79 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,17 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,85 (дт, J=4,4 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,03-2,20 (м, 2Н), 2,22-2,31 (м, 2Н), 2,31-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,66 (м, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 6,92-7,04 (м, 3Н), 7,05-7,10 (м, 1Н), 7,16-7,20 (м, 1Н), 7,30-7,37 (м, 1Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,66 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,10 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,15-1,30 (м, 1Н), 1,52-1,68 (м, 1Н), 2,0-2,27 (м, 3Н), 3,30-3,75 (м, 12Н), 4,28 (шир. с, 2Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,17-7,24 (м, 1Н), 7,24-7,32 (м, 2Н), 7,46-7,53 (м, 1Н).

ESI-Macc: 424 (МН+).

Пример 24. Синтез 1-{[4-циано-5-метил-4-(4-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (78 мг, 17%) получают в виде бесцветного масла таким же способом, как в примере 1, из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(4-фторфенил)пентаннитрила (242 мг), синтезированного из 4-фторфенилацетонитрила, и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (233 мг). Данное свободное соединение (78 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (62 мг) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,02-1,18 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,62 (м, 1Н), 1,80-1,89 (м, 1Н), 2,02-2,19 (м, 2Н), 2,23-2,31 (м, 2Н), 2,31-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,66 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,79-6,86 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,31-7,37 (м, 2Н).

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,66 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,15-1,30 (м, 1Н), 1,50-1,67 (м, 1Н), 2,00-2,22 (м, 3Н), 2,95-3,80 (м, 12Н), 4,30 (шир.с, 2Н), 6,97-7,03 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,24-7,31 (м, 2Н), 7,43-7,49 (м, 2Н).

ESI-Macc: 424 (МН+).

Пример 25. Синтез 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Свободное соединение (0,17 г, 78%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-4-оксо-2-фенилбутиронитрила (0,12 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (0,12 г) таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,95-2,16 (м, 3Н), 2,32-2,48 (м, 6Н), 2,48-2,62 (м, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,03 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,26-7,34 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (0,17 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,18 г) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,66 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 2,18-2,26 (м, 1Н), 2,54-2,68 (м, 2Н), 3,40-3,80 (м, 12Н), 4,32 (шир.с, 2Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,34-7,42 (м, 1Н), 7,42-7,48 (м, 4Н).

ESI-Macc: 410 (МН+).

Пример 26. Синтез 1-[(4-циано-4-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Свободное соединение (0,35 г, 83%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-метил-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (0,22 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (0,24 г) таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹Н ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,33-1,45 (м, 1Н), 1,60-1,70 (м, 1Н), 1,72 (с, 3Н), 1,91-2,00 (м, 2Н), 2,30 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 2,41 (шир.с, 4Н), 2,57 (шир.с, 4Н), 2,78 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,33-7,45 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (0,35 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,37 г) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,48-1,50 (м, 1Н), 1,68 (с, 3Н), 1,72-1,86 (м, 1Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 3,04-3,18 (м, 1Н), 3,20-3,80 (м, 11Н), 4,33 (шир.с, 2Н), 6,97-7,04 (м, 2Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,40-7,51 (м, 4Н).

ESI-Macc: 396 (МН+).

Пример 27. Синтез 1-[(4-циано-4-фенил)гептил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Свободное соединение (0,35 г, 83%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 5-оксо-2-фенил-2-пропилпентаннитрила (0,22 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (0,24 г) таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,06-1,20 (м, 1Н), 1,22-1,33 (м, 1Н), 1,42-1,54 (м, 1Н), 1,60-1,72 (м, 1Н), 1,80-2,05 (м, 4Н), 2,28 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,39 (шир.с, 4Н), 2,56 (шир.с, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (0,35 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,37 г) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,82 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,92-1,05 (м, 1Н), 1,24-1,37 (м, 1Н), 1,37-1,50 (м, 1Н), 1,70-1,85 (м, 1Н), 1,85-1,98 (м, 2Н), 1,98-2,10 (м, 2Н), 3,00-3,18 (м, 2Н), 3,20-3,80 (м, 10Н), 4,33 (шир.с, 2Н), 6,97-7,04 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,39-7,47 (м, 4Н).

ESI-Macc: 424 (МН+).

Пример 28. Синтез 1-[(4-циано-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Свободное соединение (0,20 г, 83%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 5-оксо-2-этил-2-фенилпентаннитрила (0,13 г) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (0,13 г) таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,23-1,34 (м, 1Н), 1,59-1,71 (м, 1Н), 1,88-2,09 (м, 4Н), 2,28 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,39 (шир.с, 4Н), 2,56 (шир.с, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (0,20 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,14 г) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,77 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,38-1,52 (м, 1Н), 1,70-1,84 (м, 1Н), 1,90-2,10 (м, 4Н), 3,00-3,24 (м, 2Н), 3,24-3,80 (м, 10Н), 4,35 (шир.с, 2Н), 6,98-7,04 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,32-7,38 (м, 1Н), 7,39-7,47 (м, 4Н).

ESI-Macc: 410 (МН+).

Пример 29. Синтез 1-[(4-циано-4-фенил)октил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Свободное соединение (0,22 г, 81%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-бутил-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (0,16 г) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (0,14 г) таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,84 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,03-1,14 (м, 1Н), 1,20-1,36 (м, 3Н), 1,37-1,50 (м, 1Н), 1,58-1,62 (м, 1Н), 1,83-2,06 (м, 4Н), 2,28 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,39 (шир.с, 4Н), 2,56 (шир.с, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,34-7,41 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (0,22 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,22 г) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,78 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,88-1,00 (м, 1Н), 1,17-1,34 (м, 3Н), 1,35-1,49 (м, 1Н), 1,70-1,83 (м, 1Н), 1,90-2,08 (м, 4Н), 2,98-3,20 (м, 2Н), 3,20-3,80 (м, 10Н), 4,32 (шир. с, 2Н), 6,97-7,03 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,40-7,47 (м, 4Н).

ESI-Macc: 438 (МН+).

Пример 30. Синтез 1-[(4-циано-6-метил-4-фенил)гептил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Свободное соединение (0,23 г, 85%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(2-метилпропил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (0,15 г) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (0,14 г) таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,87-0,94 (м, 1Н), 0,98 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,14-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,72 (м, 2Н), 1,84-2,05 (м, 3Н), 2,26 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,38 (шир.с, 4Н), 2,56 (шир.с, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,34-7,43 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (0,23 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,21 г) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,62 (т, J=6,4 Гц, 3Н), 0,90 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,33-1,48 (м, 2Н), 1,33-2,10 (м, 5Н), 2,97-3,18 (м, 2Н), 3,20-3,80 (м, 10Н), 4,38 (шир.с, 2Н), 6,97-7,04 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,31-7,37 (м, 1Н), 7,40-7,50 (м, 4Н).

ESI-Macc: 438 (МН+).

Пример 31. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-фторфенокси)этил]пиперазина

Свободное соединение (100 мг, 26%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (300 мг), 2-фторфенола (408 мг), трифенилфосфина (263 мг) и раствора 40% диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты/толуол (480 мг) таким же способом, как в примере 36-2).

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,61 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4, 13,6 Гц, 1Н), 2,06-2,19 (м, 2Н), 2,24-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,66 (м, 4Н), 2,82 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,15 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,86-6,92 (м, 1Н), 6,92-6,98 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,33-7,38 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (100 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (117 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,16-1,30 (м, 1Н), 1,54-1,68 (м, 1Н), 2,03-2,28 (м, 3Н), 2,90-3,70 (м, 12Н), 4,30-4,44 (м, 2Н), 6,95-7,03 (м, 1Н), 7,12-7,27 (м, 3Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,41-7,49 (м, 4Н).

ESI-Macc: 424 (МН+).

Пример 32. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазина

Свободное соединение (204 мг, 53%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (300 мг), 3-фторфенола (408 мг), трифенилфосфина (263 мг) и раствора 40% диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты/толуол (480 мг) таким же способом, как в примере 36-2).

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,61 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4, 12,4 Гц, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,23-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,78 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,06 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,58-6,70 (м, 3Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,33-7,38 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (204 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (234 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,16-1,30 (м, 1Н), 1,52-1,68 (м, 1Н), 2,00-2,30 (м, 3Н), 3,00-3,70 (м, 12Н), 4,20-4,40 (м, 2Н), 6,78-6,90 (м, 3Н), 7,30-7,39 (м, 2Н), 7,42-7,48 (м, 4Н).

ESI-Macc: 424 (МН+).

Пример 33. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-(4-фторфенокси)пентил]пиперазина

33-1) 1-[5-(4-Фторфенокси)пентил]пиперазин

Свободное соединение (1,94 г, 92%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (1,07 г) и 4-фторфеноксипентилиодида (1,61 г) таким же способом, как в подготовительном примере 4.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,50-1,90 (м, 10Н), 2,34-2,50 (м, 4Н), 2,90-2,96 (м, 2Н), 3,88-3,96 (м, 2Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 2Н).

33-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-(4-фторфенокси)пентил]пиперазин

Свободное соединение (177 мг, 89%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (92 мг) и 1-[3-(4-фторфенил)пентил]пиперазина (114 мг) таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,40-1,90 (м, 10Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,50 (м, 10Н), 3,85-3,40 (м, 2Н), 6,75-6,85 (м, 2Н), 6,90-7,00 (м, 2Н), 7,25-7,40 (м, 5Н).

Вышеуказанное свободное соединение (175 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (160 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,65 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 1H), 1,40-1,60 (м, 2Н), 1,60-1,80 (м, 6Н), 2,00-2,25 (м, 2Н), 3,00-3,20 (м, 2Н), 3,20-3,80 (м, 10Н), 3,90-4,00 (м, 2Н), 6,86-6,96 (м, 2Н), 7,00-7,11 (м, 2Н), 7,30-7,46 (м, 5Н).

ESI-Macc: 466 (МН+).

Пример 34. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гептил]-4-[3-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Свободное соединение (54 мг, 2,9%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилгексаннитрила (928 мг) и 1-[3-(4-фторфенил)этил]пиперазина (104 мг) таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,90-1,00 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,32-1,42 (м, 1Н), 1,45-1,52 (м, 1Н), 1,80-1,90 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,27 (м, 2Н), 2,30-2,50 (м, 4Н), 2,50-2,65 (м, 4Н), 2,78 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,05 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 6,90-7,00 (м, 2Н), 7,28-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,40 (м, 4Н).

Данное свободное соединение (54 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (40 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ^lH ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,66 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,83 (м, 1Н), 1,13 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,15-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,75 (м, 1Н), 2,00-2,30 (м, 3Н), 2,95-3,10 (м, 1Н), 3,30-3,80 (м, 4Н), 4,34 (м, 2Н), 6,95-7,05 (м, 2Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,50 (м, 4Н).

ESI-Macc: 438 (МН+).

Пример 35. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3,4-дифторфенокси)этил]пиперазина

Свободное соединение (96 мг, 24%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (300 мг), 3,4-дифторфенола (360 мг), трифенилфосфина (290 мг) и раствора 40% диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты/толуол (440 мг) таким же способом, как в примере 36-2).

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,61 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,27 (шир.т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,30-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,62 (м, 4Н), 2,76 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,01 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,55-6,60 (м, 1Н), 6,68-6,74 (м, 1Н), 7,00-7,07 (м, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (96 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (110 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,17-1,33 (м, 1Н), 1,54-1,70 (м, 1Н), 2,05-2,25 (м, 3Н), 3,00-3,80 (м, 12Н), 4,25-4,40 (м, 2Н), 6,81-6,87 (м, 1Н), 7,12-7,20 (м, 1Н), 7,34-7,42 (м, 2Н), 7,42-7,49 (м, 4Н).

ESI-Macc: 422 (МН+).

Пример 36. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-хлорфенокси)этил]пиперазина

36-1) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин

Свободное соединение (1,06 г, 75%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (1,00 г) и 1-пиперазинэтанола (1,21 г) таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,63 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 12,8 Гц, 1Н), 2,08-2,19 (м, 2Н), 2,22-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,41 (м, 4Н), 2,41-2,55 (м, 4Н), 2,52 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,57 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,34-7,39 (м, 4Н).

ESI-Macc: 330 (МН+).

36-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-хлорфенокси)этил]пиперазин

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин (500 мг), 4-хлорфенол (390 мг) и трифенилфосфин (796 мг) растворяют в тетрагидрофуране (15,0 мл), затем к раствору добавляют раствор 40% диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты/толуол (529 мг) в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), посредством чего свободное соединение (47 мг, 7%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,19 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,65 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4, 12,8 Гц, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,27 (шир.т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,30-2,43 (м, 4Н), 2,50-2,62 (м, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,84 (м, 2Н), 7,19-7,23 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,33-7,38 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (47 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (54 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,30-1,45 (м, 1Н), 1,59-1,72 (м, 1Н), 2,08-2,25 (м, 3Н), 3,00-4,35 (м, 12Н), 4,38-4,49 (м, 2Н), 7,07-7,34 (м, 2Н), 7,34-7,40 (м, 3Н), 7,42-7,48 (м, 4Н).

ESI-Macc: 440 (МН+).

Пример 37. Синтез 1-{[4-циано-5-метил-4-(3,4-дихлорфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (390 мг, 68%) получают в виде бесцветного масла таким же способом, как в примере 1, из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(3,4-дихлорфенил)пентаннитрила (330 мг), синтезированного из 3,4-дихлорфенилацетонитрила, и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (312 мг).

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,79 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,02-1,15 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,65 (м, 1Н), 1,78-1,89 (м, 1Н), 2,02-2,20 (м, 2Н), 2,22-2,48 (м, 6Н), 2,48-2,66 (м, 4Н), 2,78 (т, J= 5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,23 (дд, J=2 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,43-7,48 (м, 2Н).

Вышеуказанное свободное соединение (390 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (348 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,66 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,16-1,30 (м, 1Н), 1,531-1,68 (м, 1Н), 2,02-2,30 (м, 3Н), 2,97-3,74 (м, 12Н), 4,24-4,38 (шир.с, 2Н), 6,97-7,03 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,41-7,46 (м, 1Н), 7,66 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,42 Гц, 1Н).

ESI-Macc: 492 (МН+).

Пример 38. Синтез 1-[(4-циано-4-циклогексил-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Свободное соединение (0,17 г, 67%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-циклогексил-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (0,16 г), 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (0,12 г) таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,99-1,18 (м, 4Н), 1,18-1,34 (м, 3Н), 1,48-1,77 (м, 4Н), 1,82-1,92 (м, 2Н), 2,05-2,23 (м, 2Н), 2,27 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,36 (шир.с, 4Н), 2,55 (шир.с, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,79-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,33-7,39 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (0,17 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,19 г) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,80-0,92 (м, 1Н), 0,96-1,34 (м, 6Н), 1,52-1,68 (м, 3Н), 1,72-1,87 (м, 2Н), 2,00-2,23 (м, 3Н), 2,97-3,23 (м, 2Н), 3,24-3,80 (м, 10Н), 4,34 (шир.с, 2Н), 6,97-7,04 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,39-7,47 (м, 4Н).

ESI-Macc: 464 (МН+).

Пример 39. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-метоксифенокси)этил]пиперазина

Свободное соединение (877 мг, 85%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (780 мг), 4-метоксифенола (1,18 г), трифенилфосфина (680 мг) и раствора 40% диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты/толуол (1,24 г) таким же способом, как в примере 36-2).

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,65 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4, 13,6 Гц, 1Н), 2,07-2,20 (м, 2Н), 2,27 (шир.т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,30-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,65 (м, 4Н), 2,76 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 4,03 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,79-6,86 (м, 4Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (877 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (995 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,15-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,67 (м, 1Н), 2,03-2,27 (м, 3Н), 2,96-3,85 (м, 12Н), 3,70 (с, 3Н), 4,16-4,33 (м, 2Н), 6,85-6,96 (м, 4Н), 7,34-7,41 (м, 1Н), 7,42-7,49 (м, 4Н).

ESI-Macc: 436 (МН+).

Пример 40. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2,3-диметоксифенокси)этил]пиперазина

Свободное соединение (112 мг, 26%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (300 мг), 2,3-диметоксифенола (720 мг), трифенилфосфина (290 мг) и раствора 40% диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты/толуол (440 мг) таким же способом, как в примере 36-2).

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,61 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,24-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,44 (м, 4Н), 2,48-2,68 (м, 4Н), 2,81 (т, J= 6,0 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 4,10-4,15 (м, 2Н), 6,56 (дд, J=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 6,57 (дд, J=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 6,95 (дд, J=8,4 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (112 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (129 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,32 (м, 1Н), 1,57-1,71 (м, 1Н), 2,05-2,26 (м, 3Н), 3,00-3,90 (м, 12Н), 3,68 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 4,26-4,42 (м, 2Н), 6,68-6,74 (м, 2Н), 7,01 (т, J= 8,4 Гц, 1Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,43-7,49 (м, 4Н).

ESI-Macc: 466 (МН+).

Пример 41. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3,4-диметоксифенокси)этил]пиперазина

Свободное соединение (104 мг, 25%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (300 мг), 3,4-диметоксифенола (720 мг), трифенилфосфина (290 мг) и 40% раствора диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты/толуол (440 мг) таким же способом, как в примере 36-2).

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,61 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,19 (м, 2Н), 2,28 (шир.т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,30-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,65 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 4,03 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,38 (дд, J=2,8 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 6,53 (д, J=2,8, 1Н), 6,76 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,32-7,38 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (104 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (119 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,15-1,32 (м, 1Н), 1,55-1,68 (м, 1Н), 2,03-2,27 (м, 3Н), 3,00-3,85 (м, 12Н), 3,69 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,20-4,35 (м, 2Н), 6,48 (шир.дд, J=2,8 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 6,63 (шир.д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,42-7,50 (м, 4Н).

ESI-Macc: 466 (МН+).

Пример 42. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-аминофенокси)этил]пиперазина

В атмосфере водорода 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперазин (925 мг) растворяют в метаноле (20 мл), затем к раствору добавляют 10% Pd/C (90 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления 10% Pd/C фильтрованием фильтрат выпаривают, посредством чего свободное соединение (840 мг, 97%) указанного в заголовке соединения получают в виде желтого масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 12,8 Гц, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,27 (шир.т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,74 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,42 (шир.с, 2Н), 4,01 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,61-6,65 (м, 2Н), 6,71-6,76 (м, 2Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,33-7,39 (м, 4Н).

Указанное свободное соединение (272 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (332 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,15-1,32 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 2,06-2,25 (м, 3Н), 2,97-3,75 (м, 14Н), 4,30-4,42 (м, 2Н), 7,07-7,13 (м, 2Н), 7,32-7,40 (м, 3Н), 7,43-7,48 (м, 4Н).

ESI-Macc: 421 (МН+).

Пример 43. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-диметиламинофенокси)этил]пиперазина

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-аминофенокси)этил]пиперазин (243 мг) растворяют в ацетонитриле (5,0 мл) и 37% водном формальдегиде (1,0 мл), к раствору добавляют цианоборгидрид натрия (153 мг) и ледяную уксусную кислоту (0,2 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, после удаления осушающего агента фильтрованием фильтрат выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (210 мг, 81%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,03-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,65 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,06-2,19 (м, 2Н), 2,19-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,75 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,03 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,70-6,75 (м, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,32-7,38 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (210 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (260 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,18-1,35 (м, 1Н), 1,55-1,72 (м, 1Н), 2,02-2,26 (м, 3Н), 3,07 (с, 6Н), 3,00-3,90 (м, 12Н), 4,30-4,50 (м, 2Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,32-7,48 (м, 5Н), 7,62-7,84 (м, 2Н).

ESI-Macc: 449 (МН+).

Пример 44. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-ацетамидофенокси)этил]пиперазина

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-аминофенокси)этил]пиперазин (261 мг) растворяют в ангидриде уксусной кислоты (2 мл) и пиридине (2 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой распределяют добавлением воды и этилацетата, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и после того, как осушающий агент удаляют фильтрованием, фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (2 мг, 1%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,19 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,07-2,21 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,28 (шир.т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,30-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,65 (м, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,06 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,82-6,88 (м, 2Н), 7,09 (шир.с, 1Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,41 (м, 6Н).

Вышеуказанное свободное соединение (2 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (2 мг) указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ (м.д.): 0,74 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,30-1,50 (м, 1Н), 1,70-1,90 (м, 1Н), 2,05-2,35 (м, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 3,10-4,15 (м, 12Н), 4,30-4,50 (м, 2Н), 6,97 (шир. д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,30-7,38 (м, 1Н), 7,39-7,50 (м, 7Н).

ESI-Macc: 463 (МН+).

Пример 45. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-метилтиофенокси)этил]пиперазина

Свободное соединение (122 мг, 30%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (300 мг), 4-метилтиофенола (430 мг), трифенилфосфина (290 мг) и 40% раствора диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты/толуол (440 мг) таким же способом, как в примере 36-2).

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,61 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,24-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,43 (м, 4Н), 2,44 (с, 3Н), 2,46-2,65 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,06 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,82-6,86 (м, 2Н), 7,23-7,31 (м, 3Н), 7,33-7,39 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (122 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (141 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,16-1,30 (м, 1Н), 1,54-1,67 (м, 1Н), 2,03-2,26 (м, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,95-3,80 (м, 12Н), 4,20-4,36 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,23-7,28 (м, 2Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,41-7,48 (м, 4Н).

ESI-Macc: 452 (МН+).

Пример 46. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-цианофенокси)этил]пиперазина

46-1) 2-(2-Цианофенокси)этилпиперазин

1-Формил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин (4,95 г) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), затем к раствору добавляют трифенилфосфин (10,14 г) и 2-цианофенол (3,57 г) и по каплям к смеси добавляют раствор 40% диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты/толуол (13,5 мл), указанное в заголовке соединение (1,60 г) получают таким же способом, как в примере 47-1).

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 2,48-2,67 (м, 4Н), 2,86-2,97 (м, 6Н), 4,22 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,94-7,04 (м, 2Н), 7,49-7,57 (м, 2Н).

46-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-цианофе-нокси)этил]пиперазин

2-(1-Метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрил (150 мг), 1-[2-(4-цианофенокси)этил]пиперазин (200 мг) и уксусную кислоту (0,10 мл) растворяют в дихлорметане (15 мл), затем к раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (200 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой и рассолом, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение указанного в заголовке соединения в виде масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,25-1,27 (м, 1Н), 1,90-2,26 (м, 4Н), 2,26-3,01 (м, 12Н), 4,20-4,30 (м, 2Н), 6,93-7,05 (м, 2Н), 7,25-7,34 (м, 1Н), 7,36-7,40 (м, 4Н), 7,49-7,58 (м, 2Н).

Вышеуказанное свободное соединение растворяют в метаноле и к раствору добавляют раствор 4 н. хлористого водорода/этилацетат. Растворитель и избыток хлористого водорода выпаривают и продукт перекристаллизовывают из смеси метанол/простой эфир, получая гидрохлорид (168 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,68 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,16-1,32 (м, 1Н), 1,57-1,60 (м, 1Н), 2,06-2,30 (м, 3Н), 3,00-3,70 (м, 14Н), 4,51 (шир. с, 2Н), 7,12-7,18 (м, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,43-7,48 (м, 4Н), 7,67-7,73 (м, 1Н), 7,75-7,79 (м, 1Н).

ESI-Macc: 431 (МН+).

Пример 47. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-цианофенокси)этил]пиперазина

47-1) 2-(4-Цианофенокси)этилпиперазин

1-Формил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин (1,65 г), синтезированный в соответствии с Tetrahedron Letters, 26(31), 3703-3706, растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), затем к раствору добавляют трифенилфосфин (3,38 г) и 4-цианофенол (1,19 г) и по каплям при комнатной температуре к смеси добавляют 40% раствор диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты/толуол (4,5 мл). После перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют последовательно этилацетатом и затем разбавленной хлористовородной кислотой. Экстракт подщелачивают 2 н. раствором гидроксида натрия, затем экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Его растворяют в метаноле, к раствору добавляют 4 н. раствор хлористого водорода/этилацетат и смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют простой эфир и получаемые кристаллы отделяют фильтрованием, получая гидрохлорид (1,72 г) указанного в заголовке соединения. Этот продукт растворяют в метаноле, затем подщелачивают водным раствором гидроксида натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (0,92 г).

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 2,45-2,60 (м, 4Н), 2,81 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,91 (т, J=5,8 Гц, 4Н), 4,17 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,96 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 7,59 (д, J=7,7 Гц, 2Н).

47-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексид]-4-[2-(4-цианофе-нокси)этил]пиперазин

2-(1-Метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрил (150 мг), 1-[2-(4-цианофенокси)этил]пиперазин (200 мг) и уксусную кислоту (0,10 мл) растворяют в дихлорметане (15 мл), затем к раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (200 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой и рассолом и сушат. После выпаривания остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение указанного в заголовке соединения в виде масла.

Свободное соединение

 ^lH ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,25-1,27 (м, 1Н), 1,90-2,26 (м, 4Н), 2,26-3,01 (м, 12Н), 4,08-4,23 (м, 2Н), 6,91-6,96 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 1Н), 7,35-7,40 (м, 4Н), 7,56-7,61 (м, 2Н).

Вышеуказанное свободное соединение растворяют в метаноле и к раствору добавляют раствор 4 н. хлористый водород/этилацетат. Растворитель и избыток хлорида водорода выпаривают, получая гидрохлорид (134 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,32 (м, 1Н), 1,57-1,67 (м, 1Н), 2,05-2,26 (м, 3Н), 2,98-3,82 (м, 14Н), 4,45 (шир.с, 2Н), 7,14-7,19 (м, 2Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,42-7,47 (м, 4Н), 7,79-7,84 (м, 2Н).

ESI-Macc: 431 (МН+).

Пример 48. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензилокси)этил]пиперазина

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин (442 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), затем к раствору добавляют гидрид натрия (54 мг) и после того, как смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре, к ней добавляют бензилбромид (250 мг), смесь далее перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Органический слой распределяют добавлением воды и этилацетата, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и, после удаления осушающего агента фильтрованием, фильтрат выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (270 мг, 48%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 12,8 Гц, 1Н), 2,07-2,18 (м, 2Н), 2,20-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,41 (м, 4Н), 2,41-2,55 (м, 4Н), 2,59 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,56 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,52 (c, 2Н), 7,26-7,39 (м, 10Н).

Вышеуказанное свободное соединение (270 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (315 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,15-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,68 (м, 1Н), 2,00-2,37 (м, 3Н), 3,00-3,70 (м, 12Н), 3,70-3,86 (м, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 7,28-7,34 (м, 1Н), 7,34-7,39 (м, 5Н), 7,42-7,48 (м, 4Н).

ESI-Macc: 420 (МН+).

Пример 49. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенилтио)этил]пиперазина

49-1) 2-Хлорэтил-4-фторфенилсульфид

В соответствии с J.O.C., 58, 4506, 1993, указанное в заголовке соединение (10,9 г, 98%) получают в виде желтого масла из 4-фтортиофенола (7,4 г) и 1,2-дихлорэтана (58 мл).

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 3,16 (т, J=8 Гц, 2Н), 3,58 (т, J=8 Гц, 2Н), 7,03 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,41 (дд, J=5 Гц, 8,8 Гц, 2Н).

49-2) 1-[2-(4-Фторфенилтио)этил]пиперазин и S-(4-фторфенил)-1-(1-пиперазинил)этилтиокарбонат

2-Хлорэтил-4-фторфенилсульфид (2,556 г), N-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (2,686 г) и триэтиламин (2 мл) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в этаноле (20 мл), затем к раствору добавляют 5 н. НСl (10 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривают, подщелачивают 5 н. водным NaOH и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанные в заголовке соединения (138 мг, 4%, и 159 мг, 4% соответственно) в виде бесцветного масла.

(1) 1-[2-(4-Фторфенилтио)этил]пиперазин

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 2,38-2,48 (шир.с, 4Н), 2,58 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,88 (т, J=5 Гц, 4Н), 3,00 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 6,99 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 6,99 (дд, J=5,2 Гц, 8,4 Гц, 2Н).

(2) S-(4-Фторфенил-1-(1-пиперазинил)этилтиокарбонат

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 2,72-2,88 (шир.с, 4Н), 3,11 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,30-3,48 (м, 4Н), 4,23 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 7,39-7,43 (м, 2Н).

49-3) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфе-нилтио)этил]пиперазин

Свободное соединение (205 мг, 82%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (124 мг) и 1-[2-(4-фторфенилтио)этил]пиперазина (138 мг) таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,16 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,48-1,60 (м, 1Н), 1,87 (дт, J=4,4 Гц, 12,8 Гц, 1Н), 2,07-2,17 (м, 2Н), 2,21-2,52 (м, 12Н), 2,54-2,58 (м, 2Н), 2,95-2,99 (м, 2Н), 6,98 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,26-7,38 (м, 7Н).

Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (181 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,65 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,18-1,32 (м, 1Н), 1,55-1,68 (м, 1Н), 2,04-2,22 (м, 3Н), 2,95-3,75 (м, 14Н), 7,19 (т, J= 8,8 Гц, 2Н), 7,32-7,44 (м, 5Н), 7,47 (дд, J=5,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н).

ESI-Macc: 440 (МН+).

Пример 50. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенилсульфонил)этил]пиперазина

50-1) 1-[2-(4-Фторфенилсульфонил)этил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин

2-Хлорэтил-4-фторфенилсульфон (2,5 г), N-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (2,3 г) и триэтиламин (1,7 мл) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (4,4 г, выход количественный) в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 1,44 (с, 9Н), 2,30 (т, J=5 Гц, 4Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,26-3,31 (м, 6Н), 7,22-7,27 (м, 2Н), 7,92-7,96 (м, 2Н).

50-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфе-нилсульфонил)этил]пиперазин

1-[2-(4-Фторфенилсульфонил)этил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (4,4 г) растворяют в этаноле (20 мл), к раствору добавляют 5 н. НСl (10 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривают, подщелачивают 5 н. водным NaOH и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Свободное соединение (80 мг, 46%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из части (101 мг) остатка (2,567 г) и 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (80 мг).

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,76 (д, J=6,8 Гц, 3,2Н), 0,79 (д, 6,8 Гц, 3/2Н), 1,01-1,13 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3/2Н), 1,21 (д, 6,8 Гц, 3/2Н), 1,45-1,56 (м, 1Н), 1,85 (ддд, J=4,4 Гц, 12 Гц, 13,6 Гц, 1/2Н), 1,98 (ддд, J=4,4 Гц, 12 Гц, 13,6 Гц, 1/2Н), 2,06-2,38 (м, 12Н), 2,74 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 3,27 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 6,98 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,89-7,98 (м, 2Н).

Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (35 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,64 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,91-1,33 (м, 5Н), 1,55-1,68 (м, 1Н), 2,03-2,23 (м, 4Н), 2,95-3,52 (м, 10Н), 4,85-4,92 (м, 2Н), 7,29-7,45 (м, 5Н), 7,52 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,98 (дд, J=7,8 Гц, 8,8 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 472 (МН+).

Пример 51. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазина

51-1) 1-[2-(4-Фторфениламино)этил]-4-бензилпиперазин

1-Бензил-4-[N-(4-фторфенил)карбамоилметил]пиперазин (12,05 г) растворяют в тетрагидрофуране (120 мл), затем к раствору добавляют литийалюминийгидрид (1,39 г) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси к ней добавляют в указанном порядке воду (1,4 мл), 5 н. NaOH (1,4 мл) и воду (4,2 мл) и нерастворимые вещества фильтруют через целит и фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (10,2 г, 89%) в виде желтого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 2,40-2,58 (шир.с, 8Н), 2,62 (т, J=6 Гц, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 4,15-4,24 (шир.с, 1Н), 6,56 (дд, J=4,4 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 6,88 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,23-7,32 (м, 5Н).

51-2) 1-[2-(4-Фторфениламино)этил]пиперазин

Указанное в заголовке соединение (1,45 г, количественный выход) получают в виде бесцветного масла из 1-[2-(4-фторфениламино)этил]-4-бензилпиперазина (2,05 г) таким же способом, как в примере 65-2).

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 2,40-2,55 (шир.с, 4Н), 2,61 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,90 (т, J=5 Гц, 4Н), 3,11 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,13-4,30 (шир.с, 1Н), 6,56 (дд, J=4,4 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 6,89 (т, J=8,8 Гц, 2Н).

51-3) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазин

Свободное соединение (411 мг, 69%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (302 мг) и 1-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазина (313 мг) таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,16 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,89 (ддд, J=4,4, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,50 (м, 12Н), 2,59 (т, J= 5,8 Гц, 2Н), 3,05-3,12 (м, 2Н), 4,10-4,20 (шир.с, 1Н), 6,53-6,57 (м, 2Н), 6,85-6,91 (м, 2Н), 7,26-7,37 (м, 5Н).

Вышеуказанное свободное соединение (95 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (73 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,65 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,20-1,32 (м, 1Н), 1,56-1,70 (м, 1Н), 2,06-2,21 (м, 3Н), 3,05-3,75 (м, 14Н), 6,73-6,80 (м, 2Н), 6,99 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,31-7,43 (м, 5Н).

ESI-Macc: 423 (МН+).

Пример 52. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метиламино]этил}пиперазина

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил-4-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазин (121 мг) и параформальдегид (87 мг) растворяют в уксусной кислоте (5 мл), затем к раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (246 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К ней добавляют насыщенный бикарбонат натрия и продукт экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (61 мг, 48%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ^lH ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,17 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,61 (м, 1Н), 1,88 (ддд, J=4,4, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,50 (м, 14Н), 2,89 (с, 3Н), 3,39 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 6,61-6,64 (м, 2Н), 6,88-6,94 (м, 2Н), 7,27-7,37 (м, 5Н).

Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (57 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,63 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,21-1,31 (м, 1Н), 1,58-1,68 (м, 1Н), 2,06-2,22 (м, 3Н), 2,86 (с, 3Н), 3,03-3,73 (м, 14Н), 6,88 (дд, J=4,4 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 7,52 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,32-7,43 (м, 5Н).

ESI-Macc: 437 (МН+).

Пример 53. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-ацетиламино]этил}пиперазина

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил-4-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазин (97 мг) и триэтиламин (0,06 мл) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл), к раствору при охлаждении льдом добавляют ацетилхлорид (0,03 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. К смеси добавляют насыщенный бикарбонат натрия и продукт экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (97 мг, 91%) в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,06-1,14 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,59 (м, 1Н), 1,80 (с, 3Н), 1,88 (ддд, J=4,4, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,07-2,48 (м, 14Н), 3,78 (дт, J=2,4 Гц, 6,8 Гц, 2Н), 7,08 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,20 (дд, J=4,8 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 7,27-7,36 (м, 5Н).

Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (62 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,65 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 1Н), 1,58-1,60 (м, 1Н), 1,71 (с, 3Н), 2,05-2,21 (м, 3Н), 3,00-4,00 (м, 14Н), 7,28 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,32-7,43 (м, 5Н), 7,63 (дт, J=4,8 Гц, 8,6 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 465 (МН+).

Пример 54. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метансульфониламино]этил}пиперазина

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил-4-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазин (98 мг) и триэтиламин (0,2 мл) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл), к раствору при охлаждении льдом добавляют метансульфонилхлорид (0,1 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. К смеси добавляют насыщенный бикарбонат натрия и продукт экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (103 мг, 91%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,16 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,48-1,59 (м, 1Н), 1,88 (ддд, J=4,4, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,06-2,46 (м, 12Н), 2,96 (с, 3Н), 3,73 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 7,08 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 7,27-7,36 (м, 7Н).

Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (63 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,65 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,08 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,68 (м, 1Н), 2,05-2,21 (м, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 3,10-3,70 (м, 12Н), 4,03 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 7,27 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,31-7,37 (м, 1Н), 7,40-7,43 (м, 4Н), 7,52 (дт, J=5 Гц, 8,8 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 501 (МН+).

Пример 55. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензиламино)этил]пиперазина

55-1) 1-(2-Аминоэтил)-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин

N-(2-Аминоэтил)пиперазин (24,4 г) и бензальдегид (26,9 мл) растворяют в толуоле (250 мл) с использованием присоединенного к колбе устройства Дина-Старка и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры часть (10 мл) реакционной смеси удаляют и концентрируют, получая N-[2-(бензилиден)аминоэтил]пиперазин (1,4 г). К оставшейся части (около 240 мл) реакционной смеси добавляют ди(трет-бутил)дикарбонат (45 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляют 1 н. водный раствор гидросульфата калия (220 мл) и смесь энергично перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, водный слой распределяют добавлением диэтилового эфира. Водный слой подщелачивают добавлением гидроксида натрия (твердый) и органический слой распределяют добавлением хлороформа, промывают водой, сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (14,9 г).

55-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензиламино)этил]пиперазин

Ранее полученный N-[2-(бензилиден)аминоэтил]пиперазин (1,4 г), 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрил (808 мг) и уксусную кислоту (0,9 мл) растворяют в дихлорметане (10 мл), к раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (2,5 г) и указанное в заголовке соединение (311 мг, 20%) получают в виде бесцветного масла таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ^lH ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,17 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,88 (м, 3Н), 2,05-2,19 (м, 2Н), 2,24-2,44 (м, 9Н), 2,47 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,68 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 7,22-7,37 (м, 10Н).

Вышеуказанное свободное соединение (300 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (379 мг) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,66 (м, 1Н), 1,64 (м, 1Н), 1,91-2,16 (м, 2Н), 2,22 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 3,05-3,10 (м, 6Н), 3,35-3,44 (м, 2Н), 3,71 (шир.с, 7Н), 4,16 (с, 2Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,42-7,44 (м, 6Н), 7,56-7,59 (м, 2Н), 9,39 (шир.с, 2Н).

ESI-Macc: 419 (МН+).

Пример 56. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-ацетил-N-бензиламино)этил]пиперазина

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил-4-[2-(бензиламино)этил]пиперазин (51 мг) и триэтиламин (0,2 мл) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и к раствору добавляют ацетилхлорид (0,1 мл), смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой распределяют добавлением воды (5 мл) и этилацетата, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (55 мг, 98%) в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,54 (м, 1Н), 1,81-1,96 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 2,25 (м, 3Н), 2,30 (м, 3Н), 2,39 (м, 3Н), 2,42 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,48 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,30 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 4,60 (т, J=17,6 Гц, 2Н), 7,15-7,36 (м, 10 Н).

Вышеуказанное свободное соединение (20 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (23 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,86 (м, 1Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,23 (м, 1Н), 1,31 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,62 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,67-3,44 (м, 12Н), 4,35 (с, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 7,44 (м, 9Н), 7,70 (м, 2Н).

ESI-Macc: 462 (МН+).

Пример 57. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-метансульфонил-N-бензиламино)этил]пиперазина

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензиламино)этил]пиперазин (53 мг) и триэтиламин (0,2 мл) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), к раствору добавляют метансульфонилхлорид (0,1 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Органический слой распределяют добавлением воды (50 мл) и этилацетата, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (61 мг, 97%) в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,12 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,49-1,58 (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н), 1,85-1,90 (м, 1Н), 2,07-2,30 (м, 8Н), 2,29-2,40 (м, 5Н), 2,98 (с, 3Н), 3,28 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 7,25-7,40 (м, 10Н).

Вышеуказанное свободное соединение (20 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (23 мг) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,19-1,23 (м, 3Н), 0,83-2,33 (м, 7Н), 2,93 (с, 3Н), 3,04-3,51 (м, 7Н), 3,69-3,80 (м, 5Н), 4,40 (с, 2Н), 7,30-7,46 (м, 10Н).

ESI-Macc: 497 (МН+).

Пример 58. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-бензил-N-изопропиламино) этил] пиперазина

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензиламино)этил]пиперазин (67 мг) и изопропилбромид (29,6 мл) растворяют в диметилформамиде (10 мл), затем к раствору добавляют карбонат калия (33,2 мг) и смесь нагревают при 100°С в течение ночи. После того как реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, органический слой распределяют добавлением водного раствора насыщенного бикарбоната натрия (7 мл) и этилацетата, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (15 мг, 20%) в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,89 (м, 1Н), 0,99 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 1,10 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,26 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н), 1,69 (м, 2Н), 1,87 (тд, J=4,4 Гц, 12,8 Гц, 1Н), 2,07-2,16 (м, 2Н), 2,23-2,26 (м, 2Н), 2,28-2,37 (м, 6Н), 2,53-2,57 (м, 2Н), 2,90 (квинтет, J=6,6 Гц, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 7,20 (м, J=7,0 Гц, 1Н), 7,26-7,36 (м, 9Н).

Вышеуказанное свободное соединение (15 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (18 мг) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,86 (м, 1Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,23 (м, 1Н), 1,31 (д, J=6,0 Гц, 6Н), 1,62 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,67-3,44 (м, 13Н), 4,35 (с, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 7,44 (м, 9Н), 7,70 (м, 2Н).

ESI-Macc: 462 (МН+).

Пример 59. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензоил)этил]пиперазина

59-1) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин

Указанное в заголовке соединение (671 мг, 89%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (400 мг) и N-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина (346 мг) таким же способом, как в примере 1.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,76 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,08-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,87-1,95 (м, 1Н), 2,08-2,31 (м, 8Н), 3,35-3,40 (м, 4Н), 7,16-7,31 (м, 5Н).

59-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазин

К 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазину (671 мг) добавляют 4 н. раствор НСl/этилацетат (20 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривают, затем к смеси добавляют насыщенный карбонат натрия и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (377 мг, 76%) в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,07-1,17 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,89 (ддд, J=4,4 Гц, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,07-2,32 (м, 8Н), 2,83 (т, J=5 Гц, 4Н), 7,27-7,38 (м, 5Н).

59-3) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбен-зоил)этил]пиперазин

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазин (114 мг), 3-хлор-4-фторпропиофенон (75 мг) и триэтиламин (0,06 мл) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (99 мг, 56%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,89 (ддд, J=4,4 Гц, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,56 (м, 12Н), 2,80 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 3,14 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,13 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 7,26-7,37 (м, 5Н), 7,97 (дд, J=5,4 Гц, 8,4 Гц, 2Н).

Вышеуказанное свободное соединение (30 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (39 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,66 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,10 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,55-1,65 (м, 1Н), 2,00-2,25 (м, 3Н), 3,25-3,70 (м, 14Н), 7,33-7,44 (м, 7Н), 8,05 (дд, J=5,8 Гц, 8,2 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 436 (МН+).

Пример 60. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-гидрокси-3-(4-фторфенил)пропил]пиперазина

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензоил)этил]пиперазин (64 мг) растворяют в этаноле (1 мл), затем к раствору добавляют боргидрид натрия (65 мг) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение указанного в заголовке соединения (64 мг, количественный выход) в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,08-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,79 (дд, J=6,6 Гц, 11 Гц, 2Н), 3,76 (дт, J=4 Гц, 13 Гц, 1Н), 2,08-2,76 (м, 14Н), 4,88 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,01 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,27-7,37 (м, 7Н).

Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (60 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,66 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,15-1,28 (м, 1Н), 1,52-1,67 (м, 1Н), 1,90-2,22 (м, 5Н), 2,95-3,80 (м, 12Н), 4,64 (к, 4 Гц, 1Н), 7,15 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33-7,45 (м, 7Н).

ESI-Macc: 438 (МН+).

Пример 61. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)ацетил]пиперазина

Тионилхлорид (4 мл) добавляют к 4-фторфеноксиуксусной кислоте (3,52 г) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривают и остаток в растворе тетрагидрофурана (5 мл) добавляют при охлаждении льдом к раствору 1-бензилпиперазина (3,65 г) и триэтиламина (2,9 мл) в тетрагидрофуране (15 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в этаноле (60 мл), затем к раствору добавляют концентрированную хлористовородную кислоту (3 мл) и катализатор 10% палладий/уголь (1,3 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. После отделения катализатора фильтрованием фильтрат выпаривают, подщелачивают 2 н. водным NaOH и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (4,09 г, 83%) в виде бледно-коричневого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 2,82-2,87 (м, 4Н), 3,54 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 3,60 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 6,88-7,00 (м, 4Н).

61-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)ацетил]пиперазин

Свободное соединение (140 мг, 98%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксофенил)пентаннитрила (70 мг) и 2-(4-фторфенокси)ацетилпиперазина (78 мг) таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,06-1,17 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,48-1,60 (м, 2Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 2,07-2,20 (м, 3Н), 2,22-2,32 (м, 4Н), 3,48-3,64 (м, 4Н), 4,63 (с, 2Н), 6,70-6,80 (м, 2Н), 6,85-7,00 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (140 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (142 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 2,00-2,30 (м, 3Н), 2,78-2,90 (м, 1Н), 2,90-3,18 (м, 3Н), 3,40-3,53 (м, 1Н), 3,95 (шир.д, J=12,6 Гц, 1Н), 4,33 (шир.д, J=12,6 Гц, 1Н), 4,75-4,90 (м, 2Н), 6,90-6,97 (м, 2Н), 7,07-7,15 (м, 2Н), 7,33-7,41 (м, 1Н), 7,41-7,50 (м, 4Н), 10,6 (м, 1Н).

ESI-Macc: 438 (МН+).

Пример 62. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазина

62-1) 4-Фторфеноксиглицидиловый эфир

4-Фторфенол (3,0 г) растворяют в диметилформамиде (50 мл), затем к раствору добавляют гидрид натрия (1,28 г, 50%) и смесь перемешивают в течение 45 минут на ледяной бане. К реакционной смеси добавляют эпибромгидрин (2,3 мл) и смесь перемешивают в течение 3 часов на ледяной бане. Органический слой распределяют добавлением воды и диэтилового эфира и получаемый органический слой промывают водой и рассолом, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (3,4 г, 75%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 2,75 (дд, J=5,6 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 2,88-2,92 (м, 1Н), 3,32-3,37 (м, 1Н), 3,91 (дд, J=5,6 Гц, 11,2 Гц, 1Н), 4,20 (дд, J=3,2 Гц, 11,2 Гц, 1Н).

62-2) 1-(трет-Бутокси)карбонил-4-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин

1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин (1,8 г) и 4-фторфеноксиглицидиловый эфир (1,6 г) растворяют в 2-пропаноле (50 мл) и перемешивают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (2,48 г, 74%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,47 (с, 9Н), 2,35-2,45 (м, 2Н), 2,50-2,58 (м, 2Н), 2,58-2,66 (м, 2Н), 3,36-3,56 (м, 2Н), 3,72-4,00 (м, 2Н), 4,06-4,14 (м, 1Н), 6,84-6,90 (м, 2Н), 6,94-7,01 (м, 2Н).

62-3) Трифторацетат 1-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазина

1-(трет-Бутокси)карбонил-4-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин (520 мг) растворяют в дихлорметане (5 мл), к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 2 часов. После концентрирования смеси к ней добавляют толуол и реакционную смесь снова выпаривают, получая трифторацетат (450 мг) указанного в заголовке соединения.

Трифторацетат

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,20-3,60 (м, 12Н), 3,95 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 4,26 (м, 1Н), 6,95-7,01 (м, 2Н), 7,12-7,18 (м, 2Н).

62-4) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин

Свободное соединение (124 мг, 74%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла таким же способом, как в примере 1, из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (80 мг), 1-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазина и трифторацетата (274 мг), полученного в указанном выше параграфе 3).

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,21 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,80 (м, 3Н), 1,80-2,20 (м, 3Н), 2,20-2,60 (м, 7Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 3,92 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 6,83-6,88 (м, 2Н), 6,92-7,00 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (124 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (110 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=5,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=5,6 Гц, 3Н), 1,60-1,70 (м, 1Н), 2,00-2,15 (м, 3Н), 3,00-3,90 (м, 12Н), 3,90-4,00 (2Н, м), 4,28 (м, 1Н), 6,94-7,02 (м, 2Н), 7,08-7,18 (м, 2Н), 7,30-7,50 (м, 5Н).

ESI-Macc: 454 (МН+).

Пример 63. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламинокарбонил)этил]пиперазина

63-1) N-Акрилоил-4-фторанилин

4-Фторанилин (7 мл) и акрилоилхлорид (7,2 мл) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), затем к раствору добавляют триэтиламин (15 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой распределяют добавлением водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и этилацетата, органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия и после удаления фильтрованием осушающего агента фильтрат выпаривают, посредством чего получают указанное в заголовке соединение (12,2 г, 100%) в виде светло-желтого твердого вещества.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 5,76-5,79 (м, 1Н), 6,24 (дд, J=10,4 Гц, 16,8 Гц, 1Н), 6,14-6,50 (м, 1Н), 7,01-7,06 (м, 2Н), 7,14 (м, 1Н), 7,53-7,54 (м, 2Н).

63-2) 1-Бензил-4-[2-(4-фторфениламинокарбонил)этил]пиперазин

N-Акрилоил-4-фторанилин (12,2 г) и 1-бензилпиперазин (19,7 г) растворяют в метаноле (150 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (25 г, 100%) в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 2,51 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,63 (шир.с, 8Н), 2,72 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 7,01 (м, J=8,8 Гц, 2Н), 7,25-7,35 (м, 5Н), 7,46-7,50 (м, 2Н), 11,1 (шир.с, 1Н).

63-3) [2-(4-Фторфениламинокарбонил)этил]пиперазин

1-Бензил-4-[2-(4-фторфениламинокарбонил)этил]пиперазин (2,9 г) растворяют в уксусной кислоте (100 мл), затем к раствору добавляют катализатор 10% палладий/уголь (7,2 г) и смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор 10% палладий/уголь удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают, к остатку добавляют воду, затем подщелачивают добавлением 1 н. водного раствора гидроксида натрия, подвергают экстракции хлороформом и органический слой промывают водой, сушат и выпаривают, посредством чего получают указанное в заголовке соединение (1,5 г, 70%) в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,84 (шир.с, 2Н), 2,53 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,60 (м, 4Н), 2,72 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,01 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 7,00 (м, J=8,8 Гц, 2Н), 7,48-7,52 (м, 2Н), 11,1 (шир.с, 1Н).

63-4) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламинокарбонил)этил]пиперазин

Указанное в заголовке соединение (163 мг, 62%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (126 мг) и [2-(4-фторфениламинокарбонил)этил]пиперазина (176 мг) таким же способом, как в примере 66.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,18 (м, 1Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,58 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 1,92 (тд, J=13,0 Гц, 4,4 Гц, 1Н), 2,13 (квинтет, J=6,8 Гц, 1Н), 2,15-2,21 (м, 1Н), 2,26-2,38 (м, 3Н), 2,44 (шир.с, 3Н), 2,50 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,58 (шир.с, 3Н), 2,70 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,99 (м, J=8,8 Гц, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,35-7,39 (м, 4Н), 7,46 (дд, J=4,8 Гц, 6,8 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=4,8 Гц, 7,0 Гц, 1Н), 11,1 (шир.с, 1Н).

Вышеуказанное свободное соединение (100 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (189 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,26 (м, 1Н), 1,59-2,45 (м, 5Н), 2,23 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 2,54-3,86 (м, 13Н), 7,15 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 7,44-7,46 (м, 4Н), 7,58-7,62 (м, 2Н).

ESI-Macc: 451 (МН+).

Пример 64. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензоиламино)этил]пиперазина

64-1) 1-[2-(4-Фторбензоиламино)этил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин

1-(2-Аминоэтил)-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (1,33 г), полученный в примере 58, и 4-фторбензоилхлорид (1,1 г) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), затем к раствору добавляют триэтиламин (1,6 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата и органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (1,42 г, 70%) в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,47 (с, 9Н), 2,44-2,26 (м, 4Н), 2,62 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,46 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,54-3,56 (м, 2Н), 6,71 (м, 1Н), 7,12 (м, J=8,6, Гц, 2Н), 7,77-7,81 (м, 2Н).

64-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбен-зоиламино)этил]пиперазин

Указанное в заголовке соединение (102 мг, 40%) получают в виде бесцветного масла из 1-[2-(4-фторбензолсульфониламино)этил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина (159 мг) таким же способом, как в примере 66.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6, 8 Гц, 3Н), 1,13 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,56 (м, 1Н), 1,78-1,94 (м, 3Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,23-2,33 (м, 2Н), 2,34 (м, 3Н), 2,48 (м, 3Н), 2,58 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,51 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 6,76 (шир.с, 1Н), 7,11 (м, J=8,8 Гц, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,32-7,38 (м, 4Н), 7,75-7,80 (м, 2Н).

Вышеуказанное свободное соединение (100 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (116 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,24-1,27 (м, 1Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,22 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 3,42 (шир.с, 17Н), 3,65 (м, 1Н), 7,32 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 7,43-7,46 (м, 4Н), 7,95-7,99 (м, 2Н).

ESI-Macc: 451 (МН+).

Пример 65. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[N-(4-фторфенил)карбомоилметил]пиперазина

65-1) 1-Бензил-4-[N-(4-фторфенил)карбамоилметил]пиперазин

N-Хлорацетил-4-фторанилин (15,18 г), 1-бензилпиперазин (18,94 г) и триэтиламин (15 мл) растворяют в диметилформамиде (200 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и к ней добавляют этилацетат. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (23,32 г, 86%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 2,48-2,60 (м, 4Н), 2,62-2,68 (м, 4Н), 3,13 (с, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 7,02 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,24-7,34 (м, 5Н), 7,53 (дд, J=4,8 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 9,10-9,15 (шир.с, 1Н).

65-2) 4-[N-(4-Фторфенил)карбамоилметил]пиперазин

1-Бензил-4-[N-(4-фторфенил)карбамоилметил]пиперазин (6,07 г) растворяют в этаноле (100 мл), затем к раствору добавляют катализатор 10% палладий/уголь (1,3 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. После того как катализатор отделяют фильтрованием, фильтрат выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (4,21 г, 96%) получают в виде бледно-коричневого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 2,59 (т, J=1,8 Гц, 4Н), 2,96 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,11 (с, 2Н), 7,03 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (дд, J=4,8 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 9,10-9,16 (шир.с, 1Н).

65-3) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[N-(4-фторфенил)карбамоилметил]пиперазин

Свободное соединение (183 мг, 84%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (109 мг) и 4-[N-(4-фторфенил)карбамоилметил]пиперазина (120 мг) таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,09-1,19 (м, 1Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,61 (м, 1Н), 1,91 (ддд, J=4,4 Гц, 12,2 Гц, 13,4 Гц, 1Н), 2,09-2,45 (м, 8Н), 2,56-2,63 (шир.с, 4Н), 3,10 (м, 2Н), 7,01 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,27-7,38 (м, 5Н), 7,51 (дд, J=4,8 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 9,07 (с, 1Н).

Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (182 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,66 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,10 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,18-1,30 (м, 1Н), 1,56-1,68 (м, 1Н), 2,03-2,23 (м, 3Н), 3,00-3,90 (м, 13Н), 7,16 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33-7,44 (м, 5Н), 7,61 (дд, J=5,2 Гц, 8,8 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 437 (МН+).

Пример 66. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензолсульфониламино)этил]пиперазина

66-1) 1-[2-(4-Фторбензолсульфониламино)этил]-4-(трет-буток-сикарбонил)пиперазин

1-(2-Аминоэтил)-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (2,01 г), полученный в примере 58, и 4-фторбензолсульфонилхлорид (2,05 г) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к раствору добавляют триэтиламин (2,4 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл), смесь затем экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), тем самым получая указанное в заголовке соединение (2,61 г, 77%) в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,45 (с, 9Н), 2,23 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 2,42-2,45 (м, 2Н), 2,99-3,03 (м, 2Н), 3,35 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 5,17 (м, 1Н), 7,20 (м, J=8,6 Гц, 2Н), 7,22-7,37 (м, 2Н).

66-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензолсульфониламино)этил]пиперазин

1-[2-(4-Фторбензолсульфониламино)этил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (260 мг) растворяют в дихлорметане (2,0 мл), к раствору при перемешивании при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривают. Остаток растворяют в дихлорэтане (10 мл) и к раствору добавляют 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрил (177 мг), уксусную кислоту (0,10 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (261 мг), указанное в заголовке соединение (247 мг, 62%) получают в виде бесцветного масла таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (м, 1Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,53 (м, 1Н), 1,74-1,91 (м, 2Н), 1,96-2,19 (м, 2Н), 2,25-2,45 (м, 10Н), 2,39 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,98 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 7,16-7,23 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,34-7,39 (м, 4Н), 7,85-7,91 (м, 2Н).

Вышеуказанное свободное соединение (166 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (191 мг) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,25 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 2,06-2,24 (м, 3Н), 3,17-3,21 (м, 6Н), 3,33-3,51 (м, 10Н), 7,33-7,39 (м, 1Н), 7,41-7,49 (м, 6Н), 7,89 (дд, J=5,2 Гц, 6,8 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=5,2 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 8,12 (шир.с, 1Н).

ESI-Macc: 487 (МН+).

Пример 67. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)сульфамоил]этил}пиперазина

67-1) 1-{2-[N-(4-Фторфенил)сульфамоил]этил}-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин

Раствор 4-фторанилина (3,41 г) и триэтиламина (4,5 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют по каплям к раствору 2-хлорэтансульфонилхлорида (5 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. К ней добавляют 5 н. водный NaOH с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Часть (3,81 г) остатка (5,56 г) и N-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (2,3 г) растворяют в метиленхлориде (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), тем самым получая указанное в заголовке соединение (6,01 г, 82%) в виде бледно-желтого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,46 (с, 9Н), 2,46 (т, J=5 Гц, 4Н), 2,92 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,23 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,44 (т, J=5 Гц, 4Н), 7,05 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,17-7,21 (м, 2Н).

67-2) 1-{2-[N-(4-Фторфенил)сульфамоил]этил}пиперазин

1-{2-[N-(4-Фторфенил)сульфамоил]этил}-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (6,01 г) растворяют в этаноле (10 мл), затем к раствору добавляют раствор 4 н. HCl/этилацетат (40 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выпаривают, нейтрализуют 5 н. водным NaOH и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают, посредством чего получают указанное в заголовке соединение (3,52 г, 79%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,20-2,30 (м, 4Н), 2,60-2,66 (м, 6Н), 3,19 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 7,15 (т, J=9,2 Гц, 2Н), 7,22 (дд, J=4,8 Гц, 9,2 Гц, 2Н).

67-3) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)сульфамоил]этил}пиперазин

Свободное соединение (179 мг, 80%) указанного в заголовке соединения получают в виде бледно-желтого масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (100 мг) и 1-[2-(4-фторфенил)пропил]пиперазина (133 мг) таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,05-1,16 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,60 (м, 1Н), 1,88 (ддд, J =4,4 Гц, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,56 (м, 12Н), 2,88 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,19 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 7,02 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,19 (дт, J=4,4 Гц, 8,6 Гц, 2Н), 7,27-7,38 (м, 5Н).

Вышеуказанное свободное соединение (119 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (120 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,65 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,15-1,28 (м, 1Н), 1,53-1,65 (м, 1Н), 2,00-2,25 (м, 3Н), 2,95-3,75 (м, 14Н), 7,17 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,25 (дт, J=4,8 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 7,32-7,43 (м, 5Н), 10,00 (с, 1Н).

ESI-Macc: 487 (МН+).

Пример 68. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метилсульфамоил]этил}пиперазина

К раствору 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)сульфамоил]этил}пиперазина (60 мг) в диметилформамиде (2 мл) добавляют 60% гидрид натрия (10 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь снова охлаждают льдом, к ней добавляют метилиодид (0,01 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (51 мг, 81%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,05-1,16 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,88 (ддд, J =4,4 Гц, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,48 (м, 12Н), 2,79-2,82 (м, 2Н), 3,12-3,15 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 7,02 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,16 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,27-7,38 (м, 7Н).

Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (38 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,65 (д, J=6, 8 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,18-1,3 (м, 1Н), 1,55-1,68 (м, 1Н), 2,03-2,23 (м, 3Н), 2,95-3,20 (м, 4Н), 3,25 (с, 3Н), 3,35-3,80 (м, 10Н), 7,24 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,32-7,43 (м, 5Н), 7,49 (дд, J=4,8 Гц, 8,8 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 501 (МН+).

Пример 69. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-метил-4-фторбензолсульфониламино)этил]пиперазина

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензолсульфониламино)этил]пиперазин (31 мг) растворяют в диметилформамиде (5,0 мл), к раствору при 0°С при перемешивании добавляют гидрид натрия (5,1 мг) и метилиодид (0,01 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют добавлением 5 М хлористовородной кислоты и затем выпаривают. Остаток растворяют в диметилформамиде (5 мл) и к раствору добавляют тиомочевину (7,3 мг), смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры органический слой распределяют добавлением воды и этилацетата и органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (13 мг, 41%) в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,08-1,14 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,25-1,55 (м, 3Н), 1,88 (тд, J=4,6 Гц, 13,0 Гц, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,21-2,27 (м, 2Н), 2,27-2,38 (шир.с, 3Н), 2,38-2,48 (шир.с, 3Н), 2,52 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 3,13 (м, 2Н), 7,19 (м, J=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,34-7,41 (м, 4Н), 7,84-7,79 (м, 2Н).

Вышеуказанное свободное соединение (13 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (14,8 мг) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

Гидрохлорид

 ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,77-0,81 (м, 3Н), 0,86-0,90 (м, 1Н), 1,19-1,23 (м, 3Н), 1,24-2,43 (м, 9Н), 2,66-3,91 (м, 9Н), 2,85 (м, 3Н), 7,26-7,42 (м, 7Н), 7,84 (м, 2Н).

ESI-Macc: 501,1 (МН+).

Пример 70. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[(4-фторфенилтио)карбонилокси]этил}пиперазина

Свободное соединение (228 мг, 84%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (120 мг) и 1-(1-пиперазинил)этил-S-(4-фторфенил)тиокарбоната (159 мг) таким же способом, как в примере 1.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,60 (м, 1Н), 1,90 (ддд, J =4,4 Гц, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,28 (м, 8Н), 3,09 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,28-3,44 (м, 4Н), 4,20 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 6,99 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,26-7,41 (м, 5Н).

Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (88 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,65 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,10 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,16-1,26 (м, 1Н), 1,54-1,66 (м, 1Н), 2,04-2,24 (м, 3Н), 2,78-3,37 (м, 13Н), 4,10-4,18 (м, 2Н), 7,17 (т, J=9 Гц, 2Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,40-7,46 (м, 6Н).

ESI-Macc: 484 (МН+).

Пример 71. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-пиридилокси)этил]пиперазина

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин (225 мг) и 2-бромпиридин (0,10 мл) растворяют в диметилформамиде (20 мл), затем при комнатной температуре к раствору добавляют гидрид натрия (45 мг) и смесь перемешивают при 40°С в течение ночи. К реакционной смеси дополнительно добавляют гидрид натрия (45 мг) и 2-бромпиридин (0,20 мл) и смесь нагревают при 75°С. Реакционную смесь выливают в водный бикарбонат натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают водой и рассолом и сушат. После выпаривания остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), посредством чего свободное соединение указанного в заголовке соединения получают в виде масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,25-1,27 (м, 1Н), 2,04-2,34 (м, 4Н), 2,80-3,60 (м, 14Н), 6,71-6,76 (м, 1Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 1Н), 7,35-7,42 (м, 4Н), 7,54-7,61 (м, 1Н), 8,10-8,14 (м, 1Н).

Вышеуказанное свободное соединение растворяют в метаноле и к раствору добавляют раствор 4 н. хлористый водород/этилацетат. Растворитель и избыточный хлористый водород выпаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/простой эфир, посредством чего получают гидрохлорид (55 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,68 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,33 (м, 1Н), 1,56-1,70 (м, 1Н), 2,04-2,30 (м, 3Н), 3,00-3,82 (м, 14Н), 4,61 (шир.с, 2Н), 6,86-6,90 (м, 1H), 7,02-7,07 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 1H), 7,42-7,48 (м, 4Н), 7,73-7,79 (м, 1H), 8,17-8,20 (м, 1H).

ESI-Macc: 407 (МН+).

Пример 72. Синтез 1-(3-циклогексил-3-циано-3-фенил)пропионил-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Циклогексилфенилацетонитрил (1,99 г), синтезированный в соответствии с J.M.C., 35, 2210-2214, 1992, и гидрид натрия (370 мг, 65%) растворяют в диметилформамиде (35 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляют для достижения комнатной температуры и к смеси добавляют этилбромацетат (1,67 г) и тетрагидрофуран (4 мл), смесь перемешивают в течение ночи при температуре от 60 до 70°С. Органический слой распределяют добавлением воды и смешанного растворителя простой эфир/гексан, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают этил-3-циано-3-фенил-3-циклогексилпропионат (1,13 г) в виде бесцветного масла.

К данному соединению добавляют этанол (16 мл) и 8 н. гидроксид натрия (2,0 мл), смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После нейтрализации 5 н. хлористовородной кислотой органический слой распределяют добавлением смеси простой эфир/этилацетат, промывают водой, сушат и выпаривают, получая 3-циано-3-фенил-3-циклогексилпропионовую кислоту (940 мг).

Эту карбоновую кислоту (205 мг) растворяют в тетрагидрофуране (4,0 мл) и к раствору добавляют диметилформамид (2 капли) и оксалилхлорид (120 мг), смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре и затем выпаривают. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (3,0 мл) и добавляют к раствору предварительно полученный 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (215 мг) и триэтиламин (120 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл). После перемешивания в течение 3 часов органический слой распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат/метанол), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (160 мг) в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 1,05-1,40 (м, 5Н), 1,60-1,70 (м, 3Н), 1,83-1,90 (м, 1Н), 1,95-2,15 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,01 (д, J=5 Гц, 2Н), 3,13 (д, J=5 Гц, 2Н), 3,20-3,35 (м, 2Н), 3,42-3,50 (м, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 6,91-6,99 (м, 2Н), 7,22-7,43 (м, 4Н).

Пример 73. Синтез 1-(2-гидрокси-4-циано-5-метил-4-фенил) гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

73-1) (3-Метил-2-циано-2-фенил)бутилоксиран

3-Метил-2-фенилбутиронитрил (4,19 г), синтезированный в соответствии с J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 2845-2850, 1996, и 65% гидрид натрия в масле (1,05 г) растворяют в диметилформамиде (90 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляют до достижения комнатной температуры и к ней добавляют аллилбромид (2,9 г) и тетрагидрофуран (3,0 мл), смесь перемешивают в течение ночи при 60°С. Органический слой распределяют добавлением воды и смешанного растворителя простой эфир/гексан, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают (5-метил-4-циано-4-фенил)-1-гексен (4,5 г, 86%) в виде бесцветного масла.

Данный продукт (2,5 г) растворяют в дихлорметане (60 мл) и в раствор добавляют бикарбонат натрия (2,35 г) и мета-хлорпербензойную кислоту (2,76 г) при охлаждении льдом, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляют этанол (16 мл) и 8 н. гидроксид натрия (2,0 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан и органический слой распределяют, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают ранее элюированный диастереомер (800 мг, 30%) указанного в заголовке соединения и позднее элюированный диастереомер (390 мг, 14%) указанного в заголовке соединения.

Диастереомер 1 (элюированный ранее)

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,81 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 2,05 (дд, J=7,2 Гц, 14 Гц, 1Н), 2,16-2,24 (м, 1Н), 2,44 (дд, J=12,8 Гц, 17,2 Гц, 1Н), 2,58-2,64 (м, 1Н), 2,64-2,68 (м, 1Н), 2,70-2,74 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 5Н).

Диастереомер 2 (элюированный позднее)

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,81 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,92 (дд, J=6,4 Гц, 14,4 Гц, 1Н), 2,17-2,26 (м, 1Н), 2,48-2,78 (м, 1Н), 2,64-2,68 (м, 2Н), 2,810-2,874 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 5Н).

73-2) 1-(2-Гидрокси-4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

Ранее элюированный диастереомер 1 (390 мг), 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (450 мг) и моногидрат иттербий(III)трифторметансульфоновой кислоты (90 мг) добавляют к дихлорметану (2,5 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат/метанол), получая указанное в заголовке соединение (320 мг, 40%).

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,76 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 2,10-2,24 (м, 3Н), 2,27-2,43 (м, 3Н), 2,43-2,51 (м, 7Н), 2,73 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,48-3,55 (м, 1Н), 4,03 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,26-7,34 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 4Н).

Пример 74. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бензилфенокси)этил]пиперазина

N-[2-(Бензилфенокси)этил]пиперазин (169,9 мг), 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрил (103 мг) и уксусную кислоту (0,05 мл) растворяют в дихлорэтане (5 мл), затем в раствор добавляют триацетоксиборгидрид натрия (160 мг) и смесь обрабатывают таким же способом, как в примере 1, тем самым получая свободное соединение (96 мг, 41%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,2 Гц, 3Н), 1,06-1,53 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,2 Гц, 3Н), 1,50-1,61 (м, 1Н), 1,77 (м, 1Н), 1,88 (тд, J=4,4 Гц, 12,6 Гц, 1Н), 1,95-2,31 (м, 7Н), 2,50 (шир.с, 4Н), 2,75 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,06 (с, 2Н), 4,06 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,88 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,08-7,32 (м, 8Н), 7,34-7,39 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (96 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (110 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,79 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,24 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,25 (м, 1Н), 1,43 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 2,33 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 2,90-3,10 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,43 (м, 2Н), 6,84 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,00-7,07 (м, 5Н), 7,19-7,20 (м, 2Н), 7,36-7,44 (м, 6Н).

ESI-Macc: 496 (МН+).

Наконец, описываются экспериментальные примеры, где соединение примера 1 разделяют на оптические изомеры при помощи ВЭЖХ с оптически активной колонкой, в качестве препаративных примеров для получения оптически активных веществ настоящего изобретения (ссылка на фиг.8).

Условия анализа ВЭЖХ

Твердая фаза: Chiralcel OJ (0,46 см × 25 см, Daicel Chemical)

Подвижная фаза: н-гексан:изопропиловый спирт:этанол = 850:100:50

Скорость потока: 0,5 мл/мин

Температура: 25°С

Детектор: УФ 210 нм

Пример 75. Гидрохлорид (-)-1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение получают как ранее элюированную фракцию в вышеописанном экспериментальном примере ВЭЖХ.

[α]29D

Пример 76. Гидрохлорид (+)-1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение получают как позднее элюированную фракцию в вышеописанном экспериментальном примере ВЭЖХ.

[α]30D

Таким же способом оптически активные вещества были получены разделением соединения примера 25.

Пример 77. Гидрохлорид (-)-1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

[α]27,8D

Пример 78. Гидрохлорид (+)-1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

[α]27,6D

Таким же способом оптически активные вещества получают разделением соединения примера 38.

Пример 79. Гидрохдорид (-)-1-[(4-циано-4-циклогексил-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

[α]27,4D

Пример 80. Гидрохлорид (+)-1-[(4-циано-4-циклогексил-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

[α]28,2D

Пример 81. Синтез 1-[(4-циано-5-гидрокси-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

81-1) Этил-5-бензилокси-2-циано-2-фенилпентаноат

Гидрид натрия добавляют к раствору этилфенилцианоацетата (3 г) в диметилформамиде (20 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь снова охлаждают льдом, добавляют к ней бензил-3-бромпропиловый эфир (4,2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После выпаривания реакционной смеси к ней добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (2,892 г, 54%) в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,65-1,84 (м, 2Н), 2,23-2,31 (м, 1Н), 2,44-2,51 (м, 1Н), 3,49 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,14-4,26 (м, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 7,23-7,41 (м, 8Н), 7,54-7,56 (м, 2Н).

81-2) 5-Бензилокси-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-фенилпентаннитрил

3М метилмагнийбромид в простом эфире (8 мл) добавляют по каплям к раствору этил-5-бензилокси-2-циано-2-фенилпентаноата (2,892 г) в простом эфире (30 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 1 часа. Водный насыщенный хлорид аммония добавляют к реакционной смеси, которую затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (1,658 г, 60%) в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,22 (с, 3Н), 1,35-1,45 (м, 1Н), 1,37 (с, 3Н), 1,67-1,77 (м, 1Н), 2,17-2,25 (м, 1Н), 2,38-2,45 (м, 1Н), 3,47 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 7,24-7,39 (м, 8Н), 7,46-7,51 (м, 2Н).

81-3) 2-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-5-иод-2-фенилпентаннитрил

Катализатор 10% палладий/уголь (250 мг) добавляют к раствору 5-бензилокси-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-фенилпентаннитрила (1,658 г) в этаноле (20 мл) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 5 часов. После отфильтровывания катализатора фильтрат выпаривают. Остаток и триэтиламин (1,1 мл) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл), к раствору добавляют метансульфонилхлорид (0,6 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в ацетоне (40 мл) и к раствору добавляют иодид натрия (3,9 г), смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривают, добавляют к ней воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (1,493 г, 85%) получают в виде желтовато-коричневого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,25 (с, 3Н), 1,42 (с, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,91-2,01 (м, 1Н), 2,20-2,27 (м, 1Н), 2,45-2,52 (м, 1Н), 3,12-3,26 (м, 2Н), 7,36-7,44 (м, 1Н), 7,47-7,51 (м, 2Н).

81-4) 1-[(4-Циано-5-гидрокси-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

1-[2-(4-Фторфенокси)этил]пиперазин (359 мг) и триэтиламин (0,22 мл) добавляют к раствору 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-иод-2-фенилпентаннитрила (545 мг) в тетрагидрофуране (7 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (406 мг, 56%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,24 (с, 3Н), 1,39 (с, 1Н), 1,57-1,72 (м, 2Н), 2,12-2,19 (м, 1Н), 2,28-2,70 (м, 11Н), 2,78 (т, J=6 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6 Гц, 2Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,32-7,42 (м, 3Н), 7,46-7,50 (м, 2Н).

Вышеуказанное свободное соединение (125 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (131 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 440 (МН+).

Пример 82. Синтез 1-[5-(4-циано-5-метил-4-фенил)гексенил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

1-[(4-Циано-5-гидрокси-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (145 мг) растворяют в тионилхлориде (1 мл) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 минут. Реакционную смесь добавляют по каплям к 5 н. NaOH (10 мл) и смесь затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (98 мг, 70%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,62 (с, 3Н), 1,62-1,72 (м, 1Н), 2,05-2,22 (м, 2Н), 2,36 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,36-2,66 (м, 8Н), 2,78 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,05 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 5,13 (с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 7,28-7,42 (м, 5Н).

Вышеуказанное свободное соединение (98 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (81 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 422 (МН+).

Пример 83. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

1-[4-Циано-5-метил-4-(4-метоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (85 мг), полученный в примере 11, растворяют в дихлорметане (3 мл) и к раствору добавляют по каплям 1 М трибромид бора (раствор в дихлорметане, 0,5 мл) при охлаждении льдом. После нагревания смеси при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов ее охлаждают до комнатной температуры и подщелачивают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия при охлаждении льдом. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (30 мг, 36%) в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,19-1,30 (м, 1Н), 1,61-1,66 (м, 1Н), 1,68-1,71 (м, 1Н), 1,80 (тд, J=4,4 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 1,99-2,05 (м, 1Н), 2,08 (тд, J=4,4 Гц, 12,8 Гц, 1Н), 2,27-2,60 (м, 9Н), 2,77 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,71 (м, 1Н), 4,03 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 6,64-6,66 (м, 2Н), 6,80 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 6,81 (дд, J=4,4 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 6,94 (тм, J=8,8 Гц, 2Н), 7,13 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н).

ESI-Macc: 440 (МН+).

Щавелевую кислоту (эквивалент) добавляют при комнатной температуре к раствору вышеуказанного свободного соединения (13 мг) в метаноле. После перемешивания смеси в течение 10 минут растворитель выпаривают, посредством чего получают оксалат (16,1 мг) указанного в заголовке соединения.

Оксалат

ESI-Macc: 440 (МН+).

Пример 84. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-гидрокси-4-фторфенокси)этил]пиперазина

84-1) Этил-(2-ацетил-4-фторфенокси)ацетат

5’-Фтор-2’-гидроксиацетофенон (2,0 г), этилиодацетат (4,16 г) и карбонат калия (2,7 г) добавляют к ацетону (43 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивают в течение ночи при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. После охлаждения до комнатной температуры карбонат калия отделяют фильтрованием через целит и фильтрат распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (3,07 г, 99%) получают в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 4,28 (к, J=7,0 Гц, 3Н), 4,70 (с, 2Н), 6,81 (дд, J=4,0 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 7,14 (ддд, J=3,2 Гц, 7,2 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=3,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н).

84-2) Этил-(2-ацетокси-4-фторфенокси)ацетат

Этил(2-ацетил-4-фторфенокси)ацетат (500 мг), бикарбонат натрия (505 мг) и мета-хлорпербензойную кислоту (1,80 г) добавляют к дихлорметану (10 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивают в течение 1 дня при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют к ней 1 М водный тиосульфат натрия (5 мл), смесь перемешивают и распределяют добавлением воды и дихлорметана. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (333 мг, 74%) в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 4,26 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 6,82-6, 92 (м, 3Н).

84-3) 1-(2-Гидрокси-4-фторфеноксиацетил)пирролидин

Пирролидин (1,87 г) добавляют к этил(2-ацетокси-4-фторфенокси)ацетату и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают, посредством чего получают указанное в заголовке соединение (1,20 мг, 96%) в виде коричневого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,82-2,04 (м, 4Н), 3,26-3,32 (м, 2Н), 3,50-3,56 (м, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 6,46 (дт, J=3,1 Гц, 8,9 Гц, 1Н), 6,67 (дд, J=3,1 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,91 (дд, J=5,5 Гц, 8,9 Гц, 1Н).

84-4) 1-(2-Бензилокси-4-фторфеноксиацетил)пирролидин

1-(2-Гидрокси-4-фторфеноксиацетил)пирролидин (82 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (12 мл) в атмосфере азота и к раствору добавляют 60% гидрид натрия (21 мг) в масле и смесь перемешивают в течение 15 минут, к ней добавляют бензилбромид (89 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 45 минут к смеси добавляют водный насыщенный раствор хлорида аммония и смесь перемешивают и распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (диэтиловый эфир), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (100 мг, 97%) в виде бледно-желтого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,75-1,90 (м, 4Н), 3,48 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 4,63 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,58 (ддд, J=2,8 Гц, 8,8 Гц, 11,2 Гц, 1Н), 6,69 (дд, J=2,8 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,94 (дд, J=5,6 Гц, 8,8 Гц, 1Н).

84-5) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бензилокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин

1-(2-Бензилокси-4-фторфеноксиацетил)пирролидин (100 мг) растворяют в толуоле (10 мл) в атмосфере азота и к раствору добавляют 3,4 М бис(2-метоксиэтокси)алюминийнатрийгидрид в толуоле (0,09 мл, фирменное название: Red-Al), после перемешивания смеси в течение 1 часа добавляют 0,1 мл ацетона и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 15 минут к смеси добавляют 1 н. хлористовородную кислоту (1 мл), перемешивают и затем распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают в указанном порядке водой, водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают, получая альдегид (65 мг). Данный продукт (65 мг), уксусную кислоту (0,06 мл) и 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазин (71 мг) растворяют в дихлорэтане (12,5 мл), к раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (107 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (66 мг, 49%) получают в виде бледно-желтого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,10-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,45-1,60 (м, 1Н), 1,82-1,93 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,40 (м, 6Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,08 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 6,57 (шир. дт, J=3,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 6,67 (дд, J=3,2 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,83 (дд, J=5,6 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,25-7,45 (м, 10Н).

ESI-Macc: 530 (МН+).

84-6) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-гидрокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бензилокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин (66 мг) и 1,4-циклогексадиен (0,23 мл) растворяют в этаноле (4 мл) и к раствору добавляют катализатор 10% палладий/уголь (6 мг), смесь перемешивают в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. Реакционную смесь фильтруют через целит и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего получают свободную форму (13 мг, 24%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,80-1,93 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,28-2,35 (м, 2Н), 2,35-2,70 (м, 8Н), 2,56 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,03 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 6,43 (шир.дт, J=3,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 6,60 (дд, J=3,2 Гц, 10,4 Гц, 1Н), 6,91 (дд, J=6,6 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 7,34-7,39 (м, 4Н).

Данное соединение (13 мг) обрабатывают обычным способом, получая 11 мг гидрохлорида указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 1Н), 1,58-1,70 (м, 1Н), 2,05-2,35 (м, 3Н), 3,30-3,80 (м, 12Н), 4,26 (шир.с, 2Н), 6,50-6,60 (м, 1Н), 6,66 (дд, J=3,2 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,97 (дд, J=5,8 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,25-7,50 (м, 5Н).

ESI-Macc: 440 (МН+).

Пример 85. Синтез 1-[(4-циано-4-фтор-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

85-1) 4-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фтор-2-фенилбутиронитрил

4-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фенилбутиронитрил (1,00 г), синтезированный в соответствии с Heterocyclic Chem., 27, 307 (1990), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и в раствор в атмосфере азота при -78°С вводят 1,0 М бис(триметилсилил)амид лития в тетрагидрофуране (5,52 мл). Температуру смеси повышают в течение 30 минут до -20°С и затем снова охлаждают до -78°С и вводят в нее раствор N-фторбензолсульфонамида (2,18 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Температуру поднимают в течение 1 часа до -30°С и в раствор добавляют водный насыщенный хлорид аммония и раствор экстрагируют этилацетатом и далее промывают рассолом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола, нерастворимую часть отделяют фильтрованием и фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (0,55 г, 51%).

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,86-2,02 (м, 2Н), 2,25-2,45 (м, 2Н), 3,84-4,00 (м, 4Н), 4,93 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 7,40-7,52 (м, 5Н).

85-2) 1-[(4-Циано-4-фтор-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

4-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фтор-2-фенилбутиронитрил гидролизуют кислотой, чтобы превратить в 2-фтор-5-оксо-2-фенилпентаннитрил (0,12 г), и этот продукт вместе с 1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазином (0,14 г) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, посредством чего получают свободную форму (0,14 г, 56%) указанного в заголовке соединения.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,62-1,90 (м, 2Н), 2,15-2,35 (м, 2Н), 2,37 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,45 (шир.с, 4Н), 2,58 (шир.с, 4Н), 2,79 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,05 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,93-7,00 (м, 2Н), 7,42-7,55 (м, 5Н).

Данное свободное соединение (0,14 г) обрабатывают обычным способом, получая 0,15 г гидрохлорида указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 400 (МН+).

Пример 86. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-этоксикарбонилметокси-4-фторфенокси)этил]пиперазина

86-1) 2-(2-Ацетил-4-фторфенокси)этанол

5’-Фтор-2’-гидроксиацетофенон (5,0 г), 2-бромэтанол (6,08 г), карбонат калия (13,4 г) и иодид натрия (7,28 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (108 мл) и раствор перемешивают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и затем распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат на безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (1,66 г, 26%) в виде коричневого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 2,36-2,40 (м, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 3,96-4,02 (м, 2Н), 4,16-4,20 (м, 2Н), 6,95 (дд, J= 4,0 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 7,16 (ддд, J=3,2 Гц, 7,6 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 7,43 (дд, J=3,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н).

86-2) 2-(2-Ацетокси-4-фторфенокси)этанол

Указанное в заголовке соединение (96 мг, 68%) получают в виде бесцветного масла из 2-(2-ацетил-4-фторфенокси)этанола (141 мг), бикарбоната натрия (107 мг) и мета-хлорпербензойной кислоты (379 мг) таким же способом, как в примере 84-2).

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 2,45-2,52 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 3,84-3,90 (м, 2Н), 4,12-4,16 (м, 2Н), 6,80-6,86 (м, 1Н), 6,90-6,96 (м, 2Н).

86-3) 2-(2-Гидрокси-4-фторфенокси)этанол

2-(2-Ацетокси-4-фторфенокси)этанол (1,53 г) растворяют в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (10 мл) и воды (5 мл), затем к раствору добавляют моногидрат гидроксида лития (294 мг) и смесь перемешивают при 90°С. После перемешивания в течение 10 часов реакционную смесь охлаждают и распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (1,07 г, 80%) в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 2,30-2,40 (м, 1Н), 3,96-4,02 (м, 2Н), 4,10-4,14 (м, 2Н), 6,51 (ддд, J=3,0 Гц, 8,4 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 6,69 (дд, J=3,0 Гц, 9,6 Гц, 1Н), 6,83 (дд, J=5,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 6,90-6,63 (м, 1Н).

86-4) 2-(2-Этоксикарбонилметокси-4-фторфенокси)этанол

2-(2-Гидрокси-4-фторфенокси)этанол (245 мг) и этилбромацетат (214 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота и к раствору добавляют гидрид натрия (51 мг, 60% в масле). Смесь перемешивают при 90°С в течение 1 часа и затем распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (68 мг, 31%) в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 3,00-3,10 (м, 1Н), 3,85-3,92 (м, 2Н), 4,10-4,14 (м, 2Н), 4,28 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 6,60 (дд, J=2,8 Гц, 9,6 Гц, 1Н), 6,64-6,70 (м, 1Н), 6,93 (дд, J=5,6 Гц, 9,2 Гц, 1Н).

86-5) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-этоксикарбонилметокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин

2-(2-Этоксикарбонилметокси-4-фторфенокси)этанол (68 мг) и триэтиламин (0,11 мл) растворяют в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (36 мг). После перемешивания смеси в течение 1 часа к ней добавляют иодид натрия (47 мг) и 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазин (90 мг) в ацетонитриле (5 мл), смесь перемешивают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. Реакционную смесь распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (диэтиловый эфир), посредством чего указанное в заголовке соединение (82 мг, 59%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,27-1,33 (м, 3Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,70-1,90 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,60 (м, 8Н), 2,78 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 4,10 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,55-4,60 (м, 2Н), 6,55-6,68 (м, 2Н), 6,82-6,92 (м, 1Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 4Н).

Данный продукт (28 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (25 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 526 (МН+).

Пример 87. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-гидроксиэтокси-4-фторфенокси)этил]пиперазина

1 М литийалюминийгидрид в тетрагидрофуране (0,38 мл) добавляют к 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-этоксикарбонилметокси-4-фторфенокси)этил]пиперазину (20 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) на ледяной бане в атмосфере азота. После перемешивания реакционной смеси в течение 40 минут к ней добавляют воду и 2 н. водный гидроксид натрия. После удаления осадка фильтрованием через целит фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (15 мг, 81%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹Н ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,45-1,63 (м, 1Н), 1,82-1,93 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,40-2,50 (м, 4Н), 2,55-2,70 (м, 4Н), 2,82 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,60-3,70 (м, 2Н), 4,00-4,20 (м, 4Н), 6,58-6,67 (м, 1Н), 6,68 (дд, J=2,8 Гц, 9,8 Гц, 1Н), 6,86 (дд, J= 5,6 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 4Н).

Данный продукт (15 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (14 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 484 (МН+).

Пример 88. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-метокси-4-фторфенокси)этил]пиперазина

88-1) 1-(2-Метокси-4-фторфеноксиацетил)пирролидин

Указанное в заголовке соединение (90 мг, 69%) получают в виде бесцветных кристаллов из 1-(2-гидрокси-4-фторфенокси)ацетилпирролидина (123 мг) и метилиодида (0,05 мл) таким же способом, как в примере 84-1).

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,80-1,90 (м, 2Н), 1,90-2,00 (м, 2Н), 3,48-3,58 (м, 4Н), 3,86 (с, 3Н), 4,06 (с, 2Н), 6,56 (шир. дт, J=3,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 6,64 (дд, J=3,2 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,90 (дд, J=5,6 Гц, 8,8 Гц, 1Н).

88-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-метокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин

Указанное в заголовке соединение (39 мг, 24%) получают в виде бледно-желтого масла из 1-(2-метокси-4-фторфеноксиацетил)пирролидина (90 мг), 3,4 М бис(2-метоксиэтокси)алюминийнатрийгидрида в толуоле (0,1 мл) и 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (100 мг).

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,82-1,93 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,30-2,65 (м, 8Н), 2,80 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,08 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,55 (шир. дт, J=2,8 Гц, 5,2 Гц, 1Н), 6,62 (дд, J=2,8 Гц, 10,4 Гц, 1Н), 6,81 (дд, J= 5,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 4Н).

Данное свободное соединение (39 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (33 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,68 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,6Гц, 3Н), 1,20-1,32 (м, 1Н), 1,58-1,72 (м, 1Н), 2,05-2,35 (м, 3Н), 3,30-3,25 (2Н), 3,25-3,70 (м, 10Н), 3,78 (с, 3Н), 4,33 (шир.с, 2Н), 6,71 (шир.дт, J=3,0 Гц, 8,6 Гц, 1Н), 6,95 (дд, J=3,0 Гц, 10,6 Гц, 1Н), 6,77 (дд, J=5,5 Гц, 8,6 Гц, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,42-7,48 (м, 4Н).

ESI-Macc: 454 (МН+).

Пример 89. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-изопропиланилино)этил]пиперазина

89-1) 2-(N-Изопропиланилино)этанол

N-Изопропиланилин (1,0 г), этилбромацетат (2,47 г), карбонат калия (5,11 г) и иодид натрия (5,55 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (14 мл) в атмосфере азота и перемешивают при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. Через 1 час реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем распределяют добавлением воды и диэтилового эфира, органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/диэтиловый эфир), получая N-этоксикарбонилметил-N-изопропиланилин (1,62 г). Часть (550 мг) данного продукта растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и к раствору добавляют 1 М литийалюминийгидрид в тетрагидрофуране (2,5 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере азота. Смесь перемешивают на ледяной бане в течение 40 минут и в нее в указанном порядке добавляют воду (0,1 мл), 2 н. водный гидроксид натрия (0,1 мл), воду (0,3 мл) и диэтиловый эфир (5 мл), смесь перемешивают. Нерастворимую часть отделяют фильтрованием через целит и фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (383 мг, 86%) в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,16 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 1,84-1,91 (м, 1Н), 3,32 (т, J= 6,0 Гц, 2Н), 3,64-3,91 (м, 2Н), 3,97 (септ, J=6,8 Гц, 1Н), 6,78-6,83 (м, 1Н), 6,88-6,92 (м, 2Н), 7,21-7,27 (м, 2Н).

89-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-изопро-пиланилино)этил]пиперазин

В атмосфере азота метансульфонилхлорид (80 мг) добавляют к раствору 2-(N-изопропиланилино)этанола (125 мг) и триэтиламина (0,24 мл) в ацетонитриле (7 мл). После перемешивания смеси в течение 1 часа к ней добавляют иодид натрия (157 мг) и раствор 1-[4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (100 мл) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают ее в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. Реакционный раствор распределяют добавлением воды и этилацетата и органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (80 мг, 25%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,15 (м, 1Н), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 6Н), 1,20 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,8 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 2,07-2,18 (м, 2Н), 2,21-2,57 (м, 12Н), 3,30 (шир.т, J=8,0 Гц, 2Н), 3,99-4,09 (м, 1Н), 6,64-6,70 (м, 1Н), 6,74-6,78 (м, 2Н), 7,18-7,23 (м, 2Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 4Н).

Данное свободное соединение (80 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (70 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 447 (МН+).

Пример 90. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-циклогексиланилино)этил]пиперазина

90-1) 2-(N-Циклогексиланилино)этанол

N-Этоксикарбонилметил-N-циклогексиланилин (1,89 г) получают из N-циклогексиланилина (1,30 г) таким же способом, как в вышеуказанном примере. Этот продукт (860 мг) восстанавливают, получая указанное в заголовке соединение (300 мг, 42%).

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,26-1,44 (м, 4Н), 1,63-1,71 (м, 1Н), 1,80-1,87 (м, 5Н), 3,67 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,42 (м, 1Н), 3,64-3,70 (м, 2Н), 6,76-6,81 (м, 1Н), 6,86-6,90 (м, 2Н), 7,20-7,26 (м, 2Н).

90-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-циклогексиланилино)этил]пиперазин

В атмосфере азота метансульфонилхлорид (80 мг) добавляют к раствору 2-(N-циклогексиланилино)этанола (153 мг) и триэтиламина (0,24 мл) в ацетонитриле (7 мл). После перемешивания смеси в течение 1 часа к ней добавляют иодид натрия (157 мг) и раствор 1-[4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (100 мл) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают ее при 70°С в течение ночи. Смесь распределяют добавлением воды и этилацетата и органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают.

Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (172 мг, 50%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,03-1,19 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,30-1,45 (м, 3Н), 1,48-1,60 (м, 1Н), 1,64-1,72 (м, 1Н), 1,78-1,94 (м, 4Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,58 (м, 12Н), 3,34 (шир.т, J=8,0 Гц, 2Н), 3,50-3,56 (м, 1Н), 6,61-6,68 (м, 1Н), 6,71-6,76 (м, 2Н), 7,17-7,23 (м, 2Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 4Н).

Данное свободное соединение (172 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (160 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 487 (МН+).

Пример 91. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(4-изопропиланилино)этил]}пиперазина

91-1) 2-[N-метил-(4-изопропиланилино)]этанол

Метилхлорформиат (1,43 мл) добавляют к раствору 4-изопропиланилина (2,5 г) и N,N-диизопропилэтиламина (6,45 мл) в тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 3 часов реакционный раствор распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (30 мл) и к раствору в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане добавляют гидрид натрия (951 мг, 60% в масле). После перемешивания смеси на ледяной бане в течение 45 минут к ней добавляют раствор этилбромацетата (4,63 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи и распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают, получая 5,53 г остатка. Часть (1,5 г) остатка растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляют по каплям к ранее полученной суспензии литийалюминийгидрида (305 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) на ледяной бане в атмосфере азота. После завершения добавления смесь нагревают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней в указанном порядке при перемешивании добавляют воду (0,3 мл), 2 н. водный гидроксид натрия (0,3 мл), воду (0,9 мл) и диэтиловый эфир (15 мл). Нерастворимую часть удаляют фильтрованием через целит и фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (900 мг) получают в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,22 (д, J=7,0 Гц, 6Н), 1,80-1,90 (м, 1Н), 2,83 (септ., J=6,8 Гц, 1Н), 2,80-2,85 (м, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 3,43 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 3,78-3,84 (м, 2Н), 6,78 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,11 (д, J=8,6 Гц, 2Н).

91-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(4-изопропиланилино)этил]}пиперазин

В атмосфере азота метансульфонилхлорид (80 мг) добавляют к раствору 2-[N-метил-(4-изопропиланилино)]этанола (135 мг) в смеси триэтиламин (0,24 мл)/ацетонитрил (7 мл). После перемешивания смеси в течение приблизительно 2 часов к ней добавляют иодид натрия (157 мг) и раствор 1-[4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (100 мг) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают ее при 70°С в течение ночи. Смесь распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система метанол/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (78 мг, 48%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГЦ, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,04-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 1,48-1,62 (м, 1Н), 1,84-1,94 (м, 1Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 2,22-2,56 (м, 12Н), 2,74-2,86 (м, 1Н), 2,90 (с, 3Н), 3,42 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 6,65 (шир.д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,08 (шир.д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,33-7,38 (м, 4Н).

Данное свободное соединение (78 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (70 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 461 (МН+).

Пример 92. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(3-изопропиланилино)этил]}пиперазина

92-1) 2-[N-Метил-(3-изопропиланилино)]этанол

Указанное в заголовке соединение (900 мг) получают из 3-изопропиланилина (2,5 г) таким же способом, как в вышеуказанном примере.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 1,78-1,81 (м, 1Н), 2,80-2,85 (м, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 3,47 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 3,78-3,84 (м, 2Н), 6,63-6,99 (м, 4Н), 7,18 (шир.т, J=7,8 Гц, 1Н).

92-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(3-изопропиланилино)этил]}пиперазин

В атмосфере азота метансульфонилхлорид (80 мг) добавляют к раствору 2-[N-метил-(3-изопропиланилино)]этанола (135 мг) и триэтиламина (0,24 мл) в ацетонитриле (7 мл). После перемешивания смеси в течение приблизительно 2 часов к ней добавляют иодид натрия (157 мг) и раствор 1-[4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (100 мг) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают ее при 70°С в течение ночи. Смесь распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система метанол/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (100 мг, 61%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,23 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 1,48-1,62 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,07-2,20 (м, 2Н), 2,26-2,32 (м, 2Н), 2,32-2,57 (м, 10Н), 2,78-2,88 (м, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 3,42-3,48 (м, 2Н), 6,51-6,60 (м, 2Н), 7,14 (шир.т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,23-7,31 (м, 2Н), 7,35-7,38 (м, 4Н).

Данное свободное соединение (100 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (98 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 461 (МН+).

Пример 93. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(2-изопропиланилино)этил]}пиперазина

93-1) 2-(N-Метил-2-изопропиланилино)этанол

Указанное в заголовке соединение (950 мг) получают из 2-изопропиланилина (2,5 г) таким же способом, как в вышеуказанном примере.

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 1,22 (д, J=7,0 Гц, 6Н), 2,50-2,57 (м, 1Н), 2,80-2,85 (м, 1Н), 2,65 (с, 3Н), 3,09 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,51-3,62 (м, 1Н), 3,62-3,70 (м, 2Н), 7,01 (м, 4Н), 7,18 (шир.т, J=7,8 Гц, 1Н).

93-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(2-изопропиланилино)этил]}пиперазин

В атмосфере азота метансульфонилхлорид (80 мг) добавляют к раствору 2-(N-метил-2-изопропиланилино)этанола (135 мг) и триэтиламина (0,24 мл) в ацетонитриле (7 мл). После перемешивания в течение приблизительно 2 часов раствор добавляют к иодиду натрия (157 мг) и раствору 1-[4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазину (100 мл) в ацетонитриле (3 мл) и смесь перемешивают при 70°С в течение ночи. Смесь распределяют добавлением воды и этилацетата и органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (154 мг, 95%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,76 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,04-1,20 (м, 1Н), 1,16-1,23 (м, 9Н), 1,48-1,60 (м, 1Н), 1,87 (дт, J=4,4 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,07-2,17 (м, 2Н), 2,22-2,48 (м, 12Н), 2,65 (с, 3Н), 2,99-3,04 (м, 1Н), 3,46-3,58 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 3Н), 7,23-7,31 (м, 2Н), 7,34-7,37 (м, 4Н).

Данное свободное соединение (154 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (145 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 461 (МН+).

Пример 94. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]этил}пиперазина

94-1) 2-[3,4-Метилендиокси)фенокси]этилбромид

Гидроксид натрия (0,15 г) растворяют в воде (6 мл), к раствору добавляют Sesamol (0,50 г) и 1,2-дибромэтан (0,37 мл) и нагревают его при кипячении с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения к смеси добавляют воду, продукт экстрагируют этилацетатом и далее промывают рассолом. Продукт сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (0,30 г, 34%).

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 3,59 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 4,21 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 5,92 (с, 2Н), 6,33 (дд, J=2,4 Гц, J=8,4 Гц, 1Н), 6,51 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1Н).

94-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]этил}пиперазина

Свободное соединение (0,12 г, 59%) указанного в заголовке соединения получают в виде масла обработкой 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (0,13 г) и 2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]этилбромида (0,11 г) таким же способом, как в примере 59-3).

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,07-2,19 (м, 2Н), 2,27 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,36 (шир.с, 4Н), 2,54 (шир.с, 4Н), 2,74 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,00 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 5,90 (с, 2Н), 6,30 (дд, J=2,4 Гц, J=8,4 Гц, 1Н), 6,49 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,35-7,38 (м, 4Н).

Данное свободное соединение (0,12 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,14 г) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 450 (МН+).

Пример 95. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(6-хинолилокси)этил]пиперазина

Свободную форму (0,10 г, 63%) указанного в заголовке соединения получают в виде масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина (0,12 г) и 6-гидроксихинолина (0,25 г) таким же способом, как в примере 99.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,03-2,20 (м, 2Н), 2,28 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,39 (шир.с, 4Н), 2,60 (шир.с, 4Н), 2,86 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,21 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 7,06 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,25-7,40 (м, 7Н), 7,99 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,74-8,78 (м, 1Н).

Данное свободное соединение (0,10 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,12 г) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 457 (МН+).

Пример 96. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(5-изохинолилокси)этил]пиперазина

Свободную форму (0,08 г, 51%) указанного в заголовке соединения получают в виде масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина (0,12 г) и 5-гидроксихинолина (0,25 г) таким же способом, как в примере 99.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,04-2,20 (м, 2Н), 2,28 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,38 (шир.с, 4Н), 2,64 (шир.с, 4Н), 2,95 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 4,27 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 6,98 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,33-7,38 (м, 4Н), 7,48 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 8,52 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 9,20 (с, 1Н).

Вышеуказанное свободное соединение (0,08 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,10 г) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 457 (МН+).

Пример 97. Синтез 1-[{2-(5-циано-6-метил-5-фенил)гептил}]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

97-1) 4-Циано-5-метил-4-фенилгексановая кислота

2-(1-Метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрил (6,00 г, 27,9 ммоль) растворяют в смешанном растворителе вода (55 мл) трет-бутиловый спирт (200 мл) и далее к раствору добавляют дигидрофосфат натрия (4,35 г, 27,9 ммоль) и 2-метил-2-бутен (14,8 мл, 139 ммоль). К смеси добавляют хлорит натрия (10,0 г, 111 ммоль) в ограниченных количествах и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают льдом и подкисляют 2 н. хлористовородной кислотой. Затем смесь экстрагируют простым эфиром, промывают разбавленной хлористовородной кислотой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (4,10 г, 17,7 ммоль, 63,4%) получают в виде белого твердого вещества.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,79 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,23 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,94-2,06 (м, 1Н), 2,08-2,23 (м, 2Н), 2,38-2,54 (м, 2Н), 7,29-7,42 (м, 5Н).

ESI-Macc: 230 (МН-).

Т.пл. 82-84°С.

97-2) (N,O-Диметилгидроксиламино)амид 4-циано-5-метил-4-фенилгексановой кислоты

4-Циано-5-метил-4-фенилгексановую кислоту (2,80 г, 12,1 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (70,0 мл), содержащем небольшое количество N,N-диметилформамида. При охлаждении льдом к раствору добавляют по каплям оксалилхлорид (1,16 мл) и температуру повышают до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривают и снова растворяют в тетрагидрофуране (15,0 мл). При охлаждении льдом ранее полученный гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (6,00 г) добавляют к смеси и смесь добавляют по каплям к смешанному раствору из простого эфира и 5 н. водного NaOH. Реакционную смесь промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (2,72 г, 9,90 ммоль, 81,9%) получают в виде бледно-желтого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,80 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,23 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,95-2,08 (м, 1Н), 2,08-2,22 (м, 1Н), 2,22-2,34 (м, 1Н), 2,42-2,63 (м, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 3,52 (с, 3Н), 7,26-7,42 (м, 5Н).

97-3) 5-Циано-6-метил-5-фенилгептан-2-он

Вышеуказанный амид (140 мг, 0,51 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (4,00 мл). При охлаждении льдом раствор 1,05 М метиллития в простом эфире (0,77 мл) добавляют по каплям к полученному раствору. Реакционную смесь распределяют добавлением водного насыщенного хлорида аммония и этилацетата и органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (110 мг, 0,48 моль, 94,1%) получают в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 2,00-2,23 (м, 6Н), 2,37-2,46 (м, 1Н), 2,53-2,63 (м, 1Н), 7,29-7,42 (м, 5Н).

97-4) 1-[{2-(5-Циано-6-метил-5-фенил)гептил}]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

5-Циано-6-метил-5-фенилгептан-2-он в количестве 110 мг (0,48 ммоль), 129 мл (0,58 ммоль) 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина и уксусную кислоту (60 мкл) растворяют в дихлорэтане (3,00 мл). Через 5 минут к раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (153 мг). Через 19 часов реакционную смесь распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата. Органический слой промывают снова водным насыщенным бикарбонатом натрия и затем рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/метанол), посредством чего указанное в заголовке соединение (20 мг, 46 мкмоль, 9,52%) получают в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 0,85-1,16 (м, 4Н), 1,18-1,23 (м, 3Н), 1,28-1,61 (м, 1Н), 1,77-1,88 (м, 1Н), 2,26-2,66 (м, 9Н), 2,70-2,80 (м, 2Н), 4,00-4,07 (м, 2Н), 6,81-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 7,33-7,39 (м, 4Н).

ESI-Macc: 438 (МН+).

Пример 98. Синтез 1-{[4-(7-циано-8-метил-7-фенил)нонил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

98-1) 4-Циано-5-метил-4-фенилгексаналь

4-Циано-5-метил-4-фенилгексанол в количестве 212 мг (0,92 ммоль), описанный в примере 2 или 3 JP 11-70613-А, растворяют в дихлорметане (9 мл). К раствору добавляют молекулярные сита 4 (100 мг) и N-оксид N-метилморфолина (162 мг) и смесь перемешивают. Через 13 минут к смеси добавляют перрутенат тетра-н-пропиламмония ((н-С₃Н₇)₄NRuO₄, 32,3 мг). Через 1 час реакционную смесь выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (92 мг, 0,43 ммоль, 46,4%) получают в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,80 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,24 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 2,08-2,24 (м, 3Н), 2,43-2,53 (м, 1Н), 2,56-2,66 (м, 1Н), 7,30-7,43 (м, 5Н), 9,65 (с, 1Н).

98-2) 7-Циано-8-метил-7-фенилнонан-4-ол

4-Циано-5-метил-5-фенилгексаналь (92 мг, 0,43 ммоль, 46,4%) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь охлаждают льдом и к ней добавляют раствор 2,0 М пропилмагнийхлорида в простом эфире (0,5 мл). Реакционную смесь распределяют добавлением водного насыщенного хлорида аммония и этилацетата. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (70 мг, 0,27 ммоль, 62,8%) получают в виде бесцветного сиропа.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,79 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 0,84-0,91 (м, 3Н), 0,94-1,58 (м, 8Н), 1,83-1,92 и 2,34-2,44 (м, всего 1Н), 2,08-2,19 (м, 2Н), 3,43-3,62 (м, 1Н), 7,27-7,40 (м, 5Н).

98-3) 7-Циано-8-метил-7-фенилнонан-4-он

7-Циано-8-метил-7-фенилнонан-4-ол (70 мг, 0,27 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (3,00 мл) и триэтиламине (0,70 мл). К раствору добавляют комплекс триоксид серы - пиридин (64,7 мг). Через 1 час к смеси добавляют дополнительное количество (80,0 мг) комплекса триоксид серы - пиридин. Реакционную смесь распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата. Органический слой промывают водным хлоридом аммония и затем рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (50 мг, 0,19 ммоль, 72,0%) получают в виде бесцветного сиропа.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 0,83 (д, J=7,42 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,44-1,56 (м, 2Н), 1,96-2,06 (м, 1Н), 2,08-2,33 (м, 4Н), 2,36-2,46 (м, 1Н), 2,48-2,59 (м, 1Н), 7,27-7,42 (м, 5Н).

98-4) 1-{[4-(7-Циано-8-метил-7-фенил)нонил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

7-Циано-8-метил-7-фенилнонан-4-он (50 мг, 0,19 ммоль), 51,1 мг (0,23 ммоль) 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина и уксусную кислоту (21,8 мкл) растворяют в дихлорэтане (2,00 мл). Через 5 минут к раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (80,5 мг). Через 14 часов к нему добавляют дополнительное количество (0,20 мл) уксусной кислоты и через 2 часа добавляют дополнительные количества дихлорэтана (2,00 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (40,0 мг). Через 23 часа реакционную смесь распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата. Органический слой промывают насыщенным бикарбонатом натрия и затем рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (3,00 мг, 6,44 мкмоль, 3,39%) получают в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,72-1,60 (м, 14Н), 1,80-2,86 (м, 15Н), 4,06 (т, J=5,86 Гц, Н), 6,81-6,87 (м, 2Н), 6,93-7,00 (м, 2Н), 7,28-7,40 (м, 5Н).

Пример 99. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-пиридилокси)этил]пиперазина

99-1) 4-Циано-5-метил-4-фенилгексилиодид

4-Циано-5-метил-4-фенилгексанол в количестве 5,00 г (23,0 ммоль), описанный в примере 2 или 3 JP 11-70613-А, добавляют к ацетонитрилу (150 мл) и триэтиламину (3,53 мл) и растворяют в них. К раствору добавляют мезилхлорид (1,96 мл, 25,3 ммоль). Через 25 минут к нему добавляют иодид натрия (20,7 г). Реакционную смесь распределяют добавлением рассола и этилацетата. Органический слой промывают водным тиосульфатом натрия, затем рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (5,89 г, 18,0 ммоль, 78,2%) получают в виде бледно-желтого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,79 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,37-1,49 (м, 1Н), 1,82-1,94 (м, 1Н), 1,98-2,26 (м, 3Н), 3,04-3,18 (м, 2Н), 7,28-7,42 (м, 5Н).

99-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин

Вышеуказанный иодид (2,07 г, 6,32 ммоль) растворяют в ацетонитриле (40 мл). К раствору добавляют триэтиламин (0,88 мл) и 1-этанолпиперазин (1,07 г, 8,22 ммоль) и смесь нагревают при 50°С. Реакционную смесь распределяют добавлением рассола и этилацетата. Органический слой промывают водным 1 н. NaOH и затем рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (1,92 г, 5,83 ммоль, 92,2%) получают в виде светло-желтого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,06-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,49-1,62 (м, 1Н), 1,84-1,94 (м, 1Н), 2,06-2,62 (м, 14Н), 3,61 (т, J=5,40, 2Н), 7,26-7,40 (м, 5Н).

99-3) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазин

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин (900 мг, 2,73 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл). К раствору добавляют тионилхлорид (0,60 мл). Смесь выдерживают в течение 2 часов, затем нагревают при кипячении с обратным холодильником и через 15 минут добавляют дополнительное количество тионилхлорида (2,00 мл). Реакционный раствор выливают постепенно в смесь лед-вода, затем рН регулируют до 11 при помощи 1 н. водного раствора NaOH и распределяют добавлением этилацетата. Органический слой промывают водным разбавленным раствором NaOH и затем рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (728 мг, 2,09 ммоль, 76,6%) получают в виде бледно-желтого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,06-1,23 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,48-1,67 (м, 1Н), 1,84-1,94 (м, 1Н), 2,07-2,58 (м, 12Н), 2,71 (т, J=7,05, 2Н), 3,56 (т, J=7,05, 2Н), 7,26-7,40 (м, 5Н).

99-4) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-пиридилокси)этил]пиперазин

4-Гидроксипиридин (205 мг, 2,16 ммоль) суспендируют в толуоле (4 мл) и к суспензии добавляют гидрид натрия (86,4 мг, 2,16 ммоль). Смесь нагревают при 100°С и к ней добавляют раствор 150 мг (0,43 ммоль) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина в толуоле (1 мл). Через 25 минут добавляют дополнительное количество (2,00 мл) диметилсульфоксида. После добавления рассола и достижения рН реакционной смеси до 11 при помощи 1 н. водного раствора NaOH ее распределяют добавлением этилацетата. Органический слой промывают водным разбавленным раствором NaOH и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (43,0 мг, 0,11 ммоль, 24,6%) получают в виде бледно-желтого сиропа.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,83-1,93 (м, 1Н), 2,06-2,65 (м, 12Н), 2,80 (т, J=5,86, 2Н), 4,12 (т, J=5,86, 2Н), 6,78 (дд, J=1,65 Гц, 4,76 Гц, 2Н), 7,25-7,39 (м, 5Н), 8,41 (дд, J=1,47 Гц, 4,76 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 407 (МН+).

Пример 100. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-пиридилокси)этил]пиперазина

3-Гидроксипиридин (205 мг, 2,16 ммоль) суспендируют в толуоле (2 мл). К суспензии добавляют гидрид натрия (86,4 мг, 2,16 ммоль), смесь нагревают при 100°С и затем к ней добавляют раствор 150 мг (0,43 ммоль) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина в толуоле (1 мл). Через 25 минут к смеси добавляют дополнительное количество (1,00 мл) диметилсульфоксида. После добавления рассола к реакционной смеси и установления рН смеси до 11 при помощи 1 н. водного раствора NaOH ее распределяют добавлением этилацетата. Органический слой промывают водным разбавленным раствором NaOH и затем рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (93,0 мг, 0,23 ммоль, 53,2%) получают в виде бледно-желтого сиропа.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,82-1,95 (м, 1Н), 2,06-2,70 (м, 12Н), 2,81 (т, J=5,77, 2Н), 4,12 (т, J=5,77, 2Н), 4,12 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 7,16-7,40 (м, 7Н), 8,20-8,23 (м, 2Н), 8,29-8,33 (м, 2Н).

ESI-Macc: 407 (МН+).

Пример 101. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(5-хинолилокси)этил]пиперазина

3-Гидроксихинолин (313 мг, 2,16 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (8 мл). К раствору добавляют гидрид натрия (86,4 мг, 2,16 ммоль), смесь нагревают при 100°С и затем к ней добавляют раствор 150 мг (0,43 ммоль) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина в толуоле (1 мл). После добавления рассола к реакционной смеси и установления рН смеси до 11 при помощи 1 н. водного раствора NaOH ее распределяют добавлением этилацетата. Органический слой промывают водным разбавленным раствором NaOH и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (77,0 мг, 0,11 ммоль, 24,6%) получают в виде бледно-желтого сиропа.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,83-1,94 (м, 1Н), 2,05-2,75 (м, 12Н), 2,94 (т, J=5,68, 2Н), 4,27 (т, J=5,68, 2Н), 6,84 (д, J=7,69 Гц, 1Н), 7,24-7,40 (м, 5Н), 8,41 (дд, J=1,47 Гц, 4,76 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 457 (МН+).

Пример 102. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-трифторметилфенокси)этил]пиперазина

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидpoкcиэтил)пиперазин (466 мг, 1,41 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (15 мл). К раствору добавляют трет-бутоксид калия (316 мг, 2,82 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут к смеси добавляют 4-фторбензтрифторид (0,32 мл, 2,54 ммоль). После добавления к реакционной смеси рассола и установления рН смеси до 11 при помощи 1 н. водного раствора NaOH ее распределяют добавлением этилацетата. Органический слой промывают водным разбавленным раствором NaOH и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (432 мг, 0,91 ммоль, 64,7%) получают в виде бесцветного сиропа.

 ¹Н ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,49-1,62 (м, 1Н), 1,82-1,93 (м, 1Н), 2,05-2,65 (м, 12Н), 2,80 (т, J=5,86, 2Н), 4,11 (т, J=5,86, 2Н), 6,95 (д, J=8,42 Гц, 2Н), 7,26-7,39 (м, 5Н), 7,53 (д, J=8,61 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 474 (МН+).

Пример 103. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(1-нафтилокси)этил]пиперазина

1-Нафтол (383 мг, 2,66 ммоль), 438 мг (1,33 ммоль) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина и 420 мг (1,60 ммоль) трифенилфосфина растворяют в тетрагидрофуране (15 мл). К раствору добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,25 мл, 1,60 ммоль). После добавления к реакционной смеси рассола и установления рН смеси до 11 при помощи 1 н. водного раствора NaOH, смесь распределяют добавлением этилацетата. Органический слой промывают водным разбавленным раствором NaOH и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (123 мг, 0,27 ммоль, 20,3%) получают в виде бесцветного сиропа.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,50-1,70 (м, 1Н), 1,84-1,95 (м, 1Н), 2,05-2,75 (м, 12Н), 2,96 (т, J=5,68, 2Н), 4,28 (т, J=5,68, 2Н), 6,79 (дд, J=0,92, 6,59 Гц, 1Н), 7,24-7,52 (м, 9Н), 7,76-7,82 (м, 1Н), 8,20-8,27 (м, 1Н).

ESI-Macc: 456 (МН+).

Пример 104. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-этил-2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

104-1) 1-Бензил-4-[2-винил-2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

Монооксид бутадиена (5,0 г) и 1-бензилпиперазин (10,5 г) растворяют в метиленхлориде (60 мл) и к раствору добавляют гидрат иттербия трифлата (3,7 г) и смесь перемешивают в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют воду и смесь затем экстрагируют хлороформом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают, получая 9,05 г остатка. Остаток (720 мг), 4-фторфенол (654 мг) и трифенилфосфин (1,53 г) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору на водяной бане добавляют 0,92 мл диэтилазодикарбоксилата и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают последовательно водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (919 мг, 92%) получают в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 2,40-2,50 (м, 4Н), 2,50-2,65 (м, 4Н), 2,60 (дд, J=4,0 Гц, 13,4 Гц, 1Н), 2,78 (дд, J=7,5 Гц, 13,4 Гц, 1Н), 3,49 (с, 2Н), 4,48-4,72 (м, 1Н), 5,21 (мд, J=10,6 Гц, 1Н), 5,26 (мд, J=17,3 Гц, 1Н), 5,86 (ддд, J=5,9 Гц, 10,6 Гц, 17,3 Гц, 1Н), 6,80-6,88 (м, 2Н), 6,90-6,97 (м, 2Н), 7,20-7,35 (м, 5Н).

104-2) 1-Бензил-4-[2-(4-фторфенокси)бутил]пиперазин

1-Бензил-4-[2-винил-2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (919 мг) растворяют в этаноле (20 мл) и к раствору добавляют катализатор гидроксид палладия/уголь (50 мг, 51,5%, в сыром состоянии), смесь восстанавливают в течение 8 часов при давлении водорода по меньшей мере 3 кг/см³. После удаления нерастворимой части фильтрованием фильтрат выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (717 мг, 77%) получают в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,60-1,72 (м, 2Н), 2,40-2,60 (м, 8Н), 2,51 (дд, J=4,6 Гц, 13,3 Гц, 1Н), 2,63 (дд, J=6,5 Гц, 13,3 Гц, 1Н), 3,49 (с, 2Н), 4,18-4,25 (м, 1Н), 6,84-6,88 (м, 2Н), 6,90-6,96 (м, 2Н), 7,21-7,29 (м, 1Н), 7,29-7,33 (м, 4Н).

104-3) 1-[2-(4-Фторфенокси)бутил]пиперазин

1-Бензил-4-[2-(4-фторфенокси)бутил]пиперазин (717 мг) растворяют в дихлорэтане (10 мл), к раствору добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (598 мг) и смесь перемешивают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. После концентрирования реакционной смеси к ней добавляют 10 мл метанола и смесь перемешивают в течение 1 часа при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. После выпаривания смеси ее распределяют добавлением 2 н. хлористовородной кислоты и водный слой нейтрализуют 2 н. гидроксидом натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают, посредством чего указанное в заголовке соединение (168 мг, 32%) получают в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,60-1,80 (м, 2Н), 2,40-2,50 (м, 4Н), 2,49 (дд, J=4,4 Гц, 13,4 Гц, 1Н), 2,63 (дд, J=6,6 Гц, 13,4 Гц, 1Н), 2,83-2,90 (м, 4Н), 4,20-4,28 (м, 1Н), 6,85-6,90 (м, 2Н), 6,91-6,97 (м, 2Н).

104-4) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)бутил]пиперазин

В атмосфере азота 2-[1-метил(этил)]-2-фенил-5-гидроксипентаннитрил (142 мг) и триэтиламин (0,27 мл) растворяют в ацетонитриле (10 мл) и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (0,06 мл). После перемешивания смеси в течение 1 часа к ней добавляют иодид натрия (490 мг) и раствор 1-[2-этил-2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (165 мг) в ацетонитриле (5 мл) и перемешивают при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают последовательно водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (130 мг, 44%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,76 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,05-1,15 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,55-1,75 (м, 2Н), 1,87 (дт, J=4,2 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 2,05-2,18 (м, 2Н), 2,20-2,37 (м, 6Н), 2,40-2,50 (м, 5Н), 2,61 (дд, J=6,4 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 4,15-4,22 (м, 1Н), 6,82-6,88 (м, 2Н), 6,91-6,97 (м, 2Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,30-7,38 (м, 4Н).

Вышеуказанное свободное соединение (130 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (135 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 2Н), 1,55-1,70 (м, 3Н), 2,05-2,25 (м, 3Н), 3,00-4,00 (м, 11Н), 4,75-4,90 (м, 1Н), 7,05-7,12 (м, 2Н), 7,12-7,17 (м, 2Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 7,50-7,70 (м, 4Н).

ESI-Macc: 452 (МН+).

Пример 105. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-хиназолинилокси)этил]пиперазина

Свободную форму (0,059 г, 45%) указанного в заголовке масляного соединения получают из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина (0,10 г) и 4-гидроксихиназолина (0,21 г) таким же способом, как в примере 99.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,47-1,60 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, J=12,4 Гц, 1Н), 2,04-2,18 (м, 2Н), 2,25 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,31 (шир.с, 4Н), 2,49 (шир.с, 4Н), 2,69 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,07 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,38 (м, 4Н), 7,47-7,53 (м, 1Н), 7,68-7,78 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,29-8,32 (м, 1Н).

Вышеуказанное свободное соединение (0,059 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,05 г) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 458 (МН+).

Пример 106. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[4-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазина

106-1) 2-[4-(3-Пиридил)фенокси]этанол

В атмосфере азота 2-(4-бромфенокси)этанол (500 мг), диэтил-(3-пиридил)боран (509 мг), мелко измельченный гидроксид калия (388 мг), бромид тетра-н-бутиламмония (74 мг) и комплекс тетракистрифенилфосфинпалладия (133 мг) добавляют к тетрагидрофурану (10 мл) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. После перемешивания в течение 2 часов смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (233 мг, 50%) в виде бледно-желтых кристаллов.

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 2,45 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 3,97-4,02 (м, 2Н), 4,12-4,17 (м, 2Н), 7,02 (шир.д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,32-7,36 (м, 1Н), 7,51 (шир.д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,80-7,85 (м, 1Н), 8,53-8,56 (м, 1Н), 8,78-8,82 (м, 1Н).

ESI-Macc: 216 (МН+).

106-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[4-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин

В атмосфере азота 2-[4-(3-пиридил)фенокси]этанол (68 мг) и триэтиламин (0,13 мл) растворяют в ацетонитриле (6 мл) на ледяной бане и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (40 мг). После перемешивания смеси в течение 3 часов к ней добавляют иодид натрия (142 мг) и раствор 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (90 мг) в ацетонитриле (3 мл) и смесь перемешивают в течение 5 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционный раствор распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (17 мг, 11%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,82-1,92 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,50-2,65 (м, 4Н), 2,82 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,14 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,20-7,40 (м, 6Н), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,80-7,84 (м, 1Н), 8,50-8,55 (м, 1Н), 8,80-8,81 (м, 1Н).

Данное свободное соединение (17 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (13 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 2,05-2,30 (м, 3Н), 3,00-3,25 (м, 2Н), 3,25-3,80 (м, 10Н), 4,45-4,50 (м, 2Н), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,40-7,50 (м, 4Н), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,96 (дд, J=5,5 Гц, 8,1 Гц, 1Н), 8,68 (шир.д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,77 (дд, J=1,1 Гц, 5,5 Гц, 1Н), 9,15 (д, J=2,0 Гц, 1Н).

ESI-Macc: 483 (МН+).

Пример 107. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазина

107-1) 2-[3-(3-Пиридил)фенокси]этанол

Указанное в заголовке соединение (435 мг, 88%) получают в виде бледно-желтых кристаллов из 2-(3-бромфенокси)этанола (500 мг) таким же способом, как в вышеуказанном примере.

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 2,13 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 3,98-4,04 (м, 2Н), 4,14-4,20 (м, 2Н), 6,95-7,00 (м, 1Н), 7,12-7,15 (м, 1Н), 7,17-7,22 (м, 1Н), 7,34-7,44 (м, 2Н), 7,84-7,90 (м, 1Н), 8,58-8,62 (м, 1Н), 8,82-8,86 (м, 1Н).

ESI-Macc: 216 (МН+).

107-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин

В атмосфере азота 2-[3-(3-пиридил)фенокси]этанол (68 мг) и триэтиламин (0,13 мл) растворяют в ацетонитриле (6 мл) на ледяной бане и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (40 мг). После перемешивания смеси в течение 3 часов к ней добавляют иодид натрия (142 мг) и раствор 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (90 мг) в ацетонитриле (3 мл) и смесь перемешивают в течение 5 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (44 мг, 29%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,82-1,92 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,82 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,15 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 6,91-6,98 (м, 1Н), 7,10-7,12 (м, 1Н), 7,14-7,18 (м, 1Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,40 (м, 6Н), 7,83-7,87 (м, 1Н), 8,56 (дд, J=1,5 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 8,23 (дд, J=0,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н).

Данное свободное соединение (29 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (23 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ^lH ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 1Н), 1,58-1,73 (м, 1Н), 2,05-2,25 (м, 3Н), 3,00-3,85 (м, 12Н), 4,50-4,56 (м, 2Н), 7,13-7,18 (м, 1Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,42-7,54 (м, 7Н), 7,97 (дд, J=5,5 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 8,70 (шир.д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,82 (дд, J=1,3 Гц, 5,5 Гц, 1Н), 9,20 (д, J=1,8 Гц, 1Н).

ESI-Macc: 483 (МН+).

Пример 108. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-бромфенокси)этил]пиперазина

108-1) 2-(4-Бромфенокси)этанол

В атмосфере азота 4-бромфенол (5,0 г), 2-бромэтанол (5,42 г) и карбонат калия (12,0 г) добавляют к N,N-диметилформамиду (30 мл) и смесь перемешивают при 100°С. Через 1 час смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют добавлением воды и диэтилового эфира. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (5,15 г, 82%) получают в виде бесцветных кристаллов.

 ^lH ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,95-2,00 (м, 1Н), 3,94-3,99 (м, 2Н), 4,04-4,07 (м, 2Н), 6,81 (шир.д, J=9,2 Гц, 2Н), 7,38 (шир.д, J=9,2 Гц, 2Н).

108-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-бромфенокси)этил]пиперазин

В атмосфере азота 2-(4-бромфенокси)этанол (350 мг) и триэтиламин (0,68 мл) растворяют в ацетонитриле (16 мл) и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (221 мг). После перемешивания смеси в течение 1 часа к ней добавляют иодид натрия (725 мг) и раствор 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гек-сил]пиперазина (460 мг) в ацетонитриле (8 мл) и смесь перемешивают в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь распределяют добавлением воды и этилацетата и органический слой промывают водой и рассолом. Его сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (587 мг, 75%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ^lH ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,82-1,92 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,43 (м, 4Н), 2,43-2,60 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 6,77 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,38 (м, 6Н).

Данное свободное соединение (55 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (50 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 2,05-2,30 (м, 3Н), 3,00-3,80 (м, 12Н), 4,34 (шир.с, 2Н), 6,97 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,42-7,46 (м, 4Н), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 2Н).

ESI-Macc: 484 (М[₇₉Вr]Н+), 486 (М[₈₁Br]H+).

Пример 109. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-бромфенокси)этил]пиперазина

109-1) 2-(3-Бромфенокси)этанол

В атмосфере азота 3-бромфенол (5,0 г), 2-бромэтанол (5,42 г) и карбонат калия (12,0 г) добавляют к N,N-диметилформамиду (30 мл) и смесь перемешивают при 100°С. Через 1 час реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют добавлением воды и диэтилового эфира. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (4,85 г, 77%) получают в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,95-2,00 (м, 1Н), 3,94-3,99 (м, 2Н), 4,04-4,09 (м, 2Н), 6,84-6,88 (м, 1Н), 7,07-7,17 (м, 3Н).

109-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-бромфенокси)этил]пиперазин

В атмосфере азота 2-(3-бромфенокси)этанол (350 мг) и триэтиламин (0,68 мл) растворяют в ацетонитриле (16 мл) и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (221 мг). После перемешивания смеси в течение 1 часа к ней добавляют иодид натрия (725 мг) и раствор 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил] пиперазина (460 мг) в ацетонитриле (8 мл) и смесь перемешивают в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (659 мг, 84%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6, 8 Гц, 3Н), 1,10-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,83-1,95 (м, 1H), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,05 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 6,80-6,84 (м, 1H), 7,04-7,18 (м, 3Н), 7,26-7,32 (м, 1H), 7,35-7,38 (м, 4Н).

Данное свободное соединение (71 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (60 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1H), 1,55-1,70 (м, 1H), 2,05-2,30 (м, 3Н), 3,00-3,80 (м, 12Н), 4,38 (шир.с, 2Н), 6,98-7,04 (м, 1H), 7,15-7,30 (м, 3Н), 7,33-7,40 (м, 1H), 7,42-7,50 (м, 4Н).

ESI-Macc: 484 (М[₇₉Вr]Н+), 486 (M[₈₁Br]H+).

Пример 110. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бромфенокси)этил]пиперазина

110-1) 2-(2-Бромфенокси)этанол

В атмосфере азота 2-бромфенол (5,0 г), 2-бромэтанол (5,42 г) и карбонат калия (12,0 г) добавляют к N,N-диметилформамиду (30 мл) и смесь перемешивают при 100°С. Приблизительно через 2,5 часа реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют добавлением воды и диэтилового эфира. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (5,09 г, 81%) получают в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 2,25 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 3,96-4,03 (м, 4Н), 4,12-4,18 (м, 4Н), 6,89 (ддд, J=1,5 Гц, 7,5 Гц, 7,9 Гц, 1Н), 6,93 (дд, J=1,5 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 7,27 (ддд, J=1,7 Гц, 7,5 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J=1,7 Гц, 7,9 Гц, 1Н).

110-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бромфе-нокси)этил]пиперазин

В атмосфере азота 2-(2-бромфенокси)этанол (350 мг) и триэтиламин (0,68 мл) растворяют в ацетонитриле (16 мл) и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (221 мг). После перемешивания смеси в течение 1 часа к ней добавляют иодид натрия (725 мг) и раствор 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил] пиперазина (460 мг) в ацетонитриле (8 мл) и смесь перемешивают в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь распределяют добавлением воды и этилацетата и органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (470 мг, 60%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,80-1,95 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,23-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,50-2,70 (м, 4Н), 2,86 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,14 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,80-6,90 (м, 2Н), 7,21-7,32 (м, 2Н), 7,33-7,38 (м, 4Н), 7,52 (дд, J=1,5 Гц, 7,9 Гц, 1Н).

Данный свободный продукт (61 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (50 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 1Н), 1,58-1,70 (м, 1Н), 2,05-2,35 (м, 3Н), 3,00-3,85 (м, 12Н), 4,67 (шир.с, 2Н), 6,92-6,98 (м, 1Н), 7,14-7,18 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,42-7,48 (м, 4Н), 7,60 (дд, J=1,6 Гц, 8,0 Гц, 1Н).

ESI-Macc: 484 (М[₇₉Br]H+), 486 (М[₈₁Br]H+).

Пример 111. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[4-(имидазол-1-ил)фенокси]этил}пиперазина

Свободное соединение (0,05 г, 34%) указанного в заголовке соединения получают в виде масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина (0,11 г) и 4-(имидазол-1-ил)фенола (0,25 г) таким же способом, как в примере 99.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,20 (м, 1Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, J=12,4 Гц, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,29 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,38 (шир.с, 4Н), 2,57 (шир.с, 4Н), 2,81 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,12 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,26-7,33 (м, 3Н), 7,33-7,40 (м, 4Н), 7,75 (с, 1Н).

Вышеуказанное свободное соединение (0,05 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,052 г) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 472 (МН+).

Пример 112. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-пиримидинилокси)этил]пиперазина

Свободное соединение (0,03 г, 26%) указанного в заголовке соединения получают в виде масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина (0,10 г) и 2-гидроксипиримидина (0,19 г) таким же способом, как в примере 99.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,60 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, J=12,0 Гц, 1Н), 2,07-2,37 (м, 8Н), 2,46 (шир.с, 4Н), 2,70 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,96 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,26 (дд, J=4,0 Гц, 6,4 Гц, 1Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 7,33-7,49 (м, 4Н), 7,66 (дд, J=2,8 Гц, 6,4 Гц, 1Н), 8,56 (дд, J=2,8 Гц, J=4,0 Гц, 1Н).

Вышеуказанное свободное соединение (0,03 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,03 г) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 408 (МН+).

Пример 113. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[2-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазина

113-1) 2-[2-(3-Пиридил)фенокси]этанол

Указанное в заголовке соединение (111 мг, 22%) получают в виде бледно-желтых кристаллов из 2-(2-бромфенокси)этанола (500 мг) таким же способом, как в вышеуказанном примере.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 3,89 (шир.т, J=4,4 Гц, 2Н), 4,11 (шир.т, J=4,4 Гц, 2Н), 7,03 (шир.д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,06-7,12 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 3Н), 7,86 (шир.д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,40-8,60 (м, 1Н), 8,65-8,90 (м, 1Н).

ESI-Macc: 216 (МН+).

113-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[2-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин

В атмосфере азота 2-[2-(3-пиридил)фенокси)этанол (80 мг) и триэтиламин (0,13 мл) растворяют в ацетонитриле (6 мл) на ледяной бане и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (40 мг). После перемешивания смеси в течение 3 часов к ней добавляют иодид натрия (142 мг) и раствор 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (90 мг) в ацетонитриле (3 мл) и смесь перемешивают в течение 5 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционный раствор распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система метанол/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (46 мг, 26%) получают в виде бледно-желтого масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,82-1,92 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,30-2,40 (м, 6Н), 2,40-2,55 (м, 4Н), 2,71 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,09 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 6,98 (шир.д, J=8,1 Гц), 7,02-7,08 (м, 1Н), 7,25-7,38 (м, 8Н), 7,86-7,92 (м, 1Н), 8,53 (дд, J=1,6 Гц, 4,9 Гц, 1Н), 8,76 (дд, J=0,7 Гц, 2,2 Гц, 1Н).

Данное свободное соединение (46 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (30 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 2,05-2,25 (м, 3Н), 3,00-3,85 (м, 12Н), 4,43-4,50 (м, 2Н), 7,15-7,22 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,42-7,48 (м, 4Н), 7,50-7,56 (м, 2Н), 8,00-8,06 (м, 1Н), 8,66-8,74 (м, 1Н), 8,78-8,84 (м, 1H), 9,14 (шир.с, 1Н).

ESI-Macc: 483 (МН+).

Пример 114. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

114-1) 3-Метил-2-(2-тиенил)бутаннитрил

2-Тиенилацетонитрил (15 г, 0,12 моль) растворяют в тетрагидрофуране (125 мл) и раствор добавляют по каплям к суспензии амида натрия (4,75 г, 0,12 моль) в тетрагидрофуране (250 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 5 минут к смеси добавляют по каплям раствор 2-бромпропана (11,4 мл, 0,12 моль) в тетрагидрофуране (125 мл). К реакционной смеси добавляют водный насыщенный раствор хлорида аммония и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (5,56 г, 33,6 ммоль, 28,0%) получают в виде желтого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,08 (д, J=6,80 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,80 Гц, 3Н), 2,14-2,24 (м, 1Н), 3,95 (д, J=6,00 Гц, 1Н), 6,99 (дд, J=4,00 Гц, 5,20 Гц, 1Н), 7,05-7,08 (м, 1Н), 7,27 (дд, J=1,20 Гц, 5,29 Гц, 1Н).

114-2) Этил-4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексаноат

3-Метил-2-(2-тиенил)бутаннитрил (5,56 г, 33,6 ммоль) и этилакрилат (4,00 мл, 37,0 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл). К раствору при комнатной температуре постепенно добавляют трет-бутоксид калия (566 мг, 5,04 ммоль). Выделение тепла продолжается в течение данной стадии. После перемешивания в течение 1 часа к смеси последовательно добавляют рассол (100 мл) и водный насыщенный раствор хлорида аммония (150 мл) и смесь экстрагируют простым эфиром (1 л). Органический слой последовательно промывают рассолом (500 мл) и водой (500 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (5,57 г, 21,0 ммоль, 62,5%) получают в виде желтого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,92 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=7,14 Гц, 3Н), 1,23 (т, J=7,14, 3Н), 2,01-2,19 (м, 3Н), 2,41-2,58 (м, 2Н), 4,01-4,15 (м, 2Н), 6,96 (дд, J=3,60 Гц, 5,13 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=1,20 Гц, 3,60 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=1,20 Гц, 5,13 Гц, 1Н).

114-3) 4-Циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексанол

Вышеуказанный сложный эфир (5,50 г, 20,7 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) и охлаждают до температуры от -30 до -40°С. К раствору добавляют по каплям раствор 1 М литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране (150 мл), и температура повышается в течение часа до 0°С. Реакционную смесь снова охлаждают и к ней последовательно добавляют воду (0,60 мл), 5 н. водный раствор гидроксида натрия (0,60 мл) и воду (1,80 мл) и смесь фильтруют через целит и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (3,99 г, 17,9 ммоль, 86,3%) получают в виде желтого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,92 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,19 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,33-1,46 (м, 1Н), 1,65-1,77 (м, 1Н), 1,80-1,90 (м, 1Н), 2,08 (септ., J=6,78 Гц, 1Н), 2,27 (ддд, J=4,40 Гц, 12,0 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 3,63 (шир.дс, 2Н), 6,96 (дд, J=3,60 Гц, 5,20 Гц, 1Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,27 (дд, J=1,20 Гц, 5,20 Гц, 1Н).

114-4) [4-Циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексилокси]-трет-бутилдиметилсилан

(где TBS представляет трет-бутилдиметилсилильную группу).

4-Циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексанол (2,00 г, 8,95 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (50 мл). К раствору при комнатной температуре последовательно добавляют имидазол (1,83 г, 26,9 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилан (1,55 г, 10,3 ммоль). К реакционной смеси добавляют рассол и смесь затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (2,83 г, 8,95 ммоль, 100%) получают в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,01 (с, 3Н), 0,02 (с, 3Н), 0,88 (с, 9Н), 0,92 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,18 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,27-1,41 (м, 1Н), 1,59-1,71 (м, 1Н), 1,83 (ддд, J= 4,40 Гц, 12,4 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 2,07 (септ., J=6,78 Гц, 1Н), 2,22 (ддд, J=4,40 Гц, 12,4 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 3,59 (т, J=6,04 Гц, 2Н), 6,95 (дд, J=3,60 Гц, 5,20 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=1,20 Гц, 3,60 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=1,20 Гц, 5,20 Гц, 1Н).

114-5) [4-Циано-5-метил-4-(2-бром-5-тиенил)гексилокси]-трет-бутилдиметилсилан

[4-Циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексилокси]-трет-бутилдиметилсилан (2,72 г, 8,95 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (7 мл). К раствору при комнатной температуре добавляют N-бромсукцинимид (1,75 г, 9,83 ммоль) и раствор нагревают при 80°С. К реакционной смеси добавляют рассол и смесь затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (2,56 г, 6,15 ммоль, 68,7%) получают в виде бесцветного масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,02 (с, 3Н), 0,03 (с, 3Н), 0,88 (с, 9Н), 0,94 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,17 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,32-1,44 (м, 1Н), 1,59-1,80 (м, 2Н), 1,95-2,06 (м, 1Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 3,60 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=3,60 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=3,60 Гц, 1Н).

114-6) [4-Циано-5-метил-4-(2-формил-5-тиенил)гексилокси]-трет-бутилдиметилсилан

Раствор [4-циано-5-метил-4-(2-бром-5-тиенил)гексилокси]-трет-бутилдиметилсилан (1,42 г, 3,41 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждают до -70°С. К раствору добавляют по каплям раствор 1,53 М бутиллития в гексане (1,52 мл) и смесь перемешивают в течение 10 минут. К смеси добавляют 1,52 мл N,N-диметилформамида и температуру повышают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют водный насыщенный раствор хлорида аммония и рассол и смесь затем экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (515 мг, 1,41 ммоль, 41,3%) получают в виде желтого сиропа.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,01 (с, 3Н), 0,02 (с, 3Н), 0,87 (с, 9Н), 0,93 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,22-1,36 (м, 1Н), 1,60-1,73 (м, 1Н), 1,80-1,90 (м, 1Н), 2,11 (септ., J=6,59 Гц, 1Н), 2,24-2,34 (м, 1Н), 3,59 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 7,26 (д, J=3,60 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=3,60 Гц, 1Н), 9,89 (с, 1Н).

114-7) [4-Циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексилокси]-трет-бутилдиметилсилан

[4-Циано-5-метил-4-(2-формил-5-тиенил)гексилокси]-трет-бутилдиметилсилан (510 мг, 1,39 ммоль) растворяют в этаноле (5 мл), к раствору добавляют раствор гидрохлорида гидроксиламина (145 мг, 2,09 ммоль) и ацетат натрия (228 мг, 2,78 ммоль) в воде (1,25 мл) и смесь нагревают при 80°С. К реакционной смеси добавляют рассол и затем экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают, получая оксимное соединение. Это оксимное соединение растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) и охлаждают при 0°С с последующим добавлением карбодиимидазола. После этого смесь нагревают при 60°С и через 20 минут к ней добавляют триэтиламин. При охлаждении к реакционной смеси добавляют рассол и затем экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (452 мг, 1,25 ммоль, 89,9%) получают в виде желтого масла.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,02 (с, 3Н), 0,03 (с, 3Н), 0,88 (с, 9Н), 0,93 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,20 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,23-1,36 (м, 1Н), 1,60-1,73 (м, 1Н), 1,80-1,90 (м, 1Н), 2,08 (септ., J=6,59 Гц, 1Н), 2,22-2,32 (м, 1Н), 3,60 (т, J=5,60 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=3,60 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=3,60 Гц, 1Н).

114-8) 4-Циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексанол

[4-Циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексилокси]-трет-бутилдиметилсилан (452 мг, 1,25 ммоль) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждают при 0°С. К раствору добавляют по каплям раствор 1 М фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1,38 мл) и затем температуру повышают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют водный насыщенный раствор хлорида аммония и рассол и затем экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (273 мг, 1,10 ммоль, 87,9%) получают в виде желтого сиропа.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,94 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,28-1,42 (м, 1Н), 1,66-1,78 (м, 1Н), 1,83-1,93 (м, 1Н), 2,03-2,16 (м, 1Н), 2,32 (ддд, J=4,40 Гц, 12,4 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 3,58-3,74 (м, 2Н), 7,16 (д, J=3,60 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=3,60 Гц, 1Н).

114-9) 1-[(4-Циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

4-Циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексанол (273 мг, 1,10 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5,00 мл) и охлаждают при 0°С. К раствору добавляют триэтиламин (0,16 мл) и метансульфонилхлорид (0,10 мл, 1,21 ммоль) и температуру повышают до комнатной температуры. Через 1 час смесь распределяют добавлением простого эфира и рассола. Органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Половину (приблизительно 0,55 ммоль) остатка растворяют в N,N-диметилформамиде (5,00 мл), к раствору добавляют 500 мг (3,34 ммоль) иодида натрия, 76,0 мг (0,55 ммоль) карбоната калия и 202 мг (0,90 ммоль) 1-[2-(4-фторфенокоси)этил]пиперазина и смесь нагревают при 60°С. К реакционной смеси добавляют рассол и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (215 мг, 0,47 ммоль, 86,0%) получают в виде желтого сиропа.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,92 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,18-1,32 (м, 1Н), 1,58-1,71 (м, 1Н), 1,72-1,82 (м, 1Н), 2,01-2,12 (м, 1Н), 2,17-2,27 (м, 1Н), 2,28-2,68 (м, 10Н), 2,79 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 4,05 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 6,80-6,87 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,15 (д, J=3,80 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=3,80 Гц, 1Н).

ESI-Macc: 455 (МН+).

Пример 115. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение получают с использованием 1-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазина таким же способом, как в вышеуказанном примере.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,92 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,18-1,32 (м, 1Н), 1,58-1,71 (м, 1Н), 1,72-1,82 (м, 1Н), 2,06 (септ., J=6,78 Гц, 1Н), 2,17-2,27 (м, 1Н), 2,28-2,68 (м, 10Н), 2,80 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 4,07 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 6,68-6,71 (м, 3Н), 7,15 (д, J=4,00 Гц, 1Н), 7,17-7,24 (м, 1Н), 7,51 (д, J=4,00 Гц, 1Н).

ESI-Macc: 455 (МН+).

Пример 116. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (выход 86,9%, 336 мг) получают из 1-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазина (323 мг) и 4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексанола (200 мг) таким же способом, как в примере 114.

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,90 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,18 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,25-1,38 (м, 1Н), 1,58-1,70 (м, 1Н), 1,72-1,82 (м, 1Н), 2,06 (септ., J=6,59 Гц, 1Н), 2,11-2,21 (м, 1Н), 2,27-2,64 (м, 10Н), 2,79 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 4,07 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 6,58-6,70 (м, 3Н), 6,94 (дд, J=3,60 Гц, 5,20 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=1,2 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 7,16-7,24 (м, 1Н), 7,25 (дд, J=1,20 Гц, 5,20 Гц).

ESI-Macc: 430 (МН+).

Пример 117. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(3-тиенил)фенокси)этил}пиперазина

В атмосфере азота 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-бромфенокси)этил]пиперазин (100 мг), тиофен-3-борную кислоту (53 мг) и комплекс тетракистрифенилфосфинпалладий (24 мг) растворяют в толуоле (4,0 мл) и к раствору добавляют 10% водный раствор бикарбоната натрия, атмосферу заменяют азотом и смесь нагревают в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и затем распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (21 мг, 21%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,83-1,95 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,23-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,60 (м, 4Н), 2,81 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,13 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,84 (м, 1Н), 7,12-7,14 (м, 1Н), 7,16-7,20 (м, 1Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 7,42-7,45 (м, 6Н).

Данное свободное соединение (21 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (17 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 2,05-2,30 (м, 3Н), 3,20-3,80 (м, 12Н), 4,42 (шир.с, 2Н), 6,90-6,95 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 4Н), 7,40-7,50 (м, 4Н), 7,55-7,58 (м, 1Н), 7,62-7,66 (м, 1Н), 7,88-7,92 (м, 1Н).

ESI-Macc: 488 (МН+).

Пример 118. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[2-(6-метил-2-пиридил)винилфенокси]этил}пиперазина

В атмосфере азота 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бромфенокси)этил]пиперазин (100 мг), 6-винил-2-метилпиридин (49 мг), ацетат палладия (4,6 мг) и трис-(2-метилфенил)фосфин (12,5 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (4,0 мл), к раствору добавляют триэтиламин (1 мл) и смесь перемешивают в течение 10 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через целит и распределяют добавлением воды и диэтилового эфира. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (115 мг, 100%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,83-1,93 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,23-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,50-2,70 (м, 4Н), 2,56 (с, 3Н), 2,89 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,16 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,94-7,00 (м, 2Н), 7,18-7,38 (м, 6Н), 7,52 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,62-7,66 (м, 1H), 7,87 (д, J=16,7 Гц, 1H).

Данное свободное соединение (115 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (110 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 523 (МН+).

Пример 119. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазина

В атмосфере азота 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-бромфенокси)этил]пиперазин (100 мг), цианид цинка (24 мг) и комплекс тетракистрифенилфосфинпалладия (24 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (4,0 мл), нагревают и перемешивают в течение 9 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через целит и распределяют добавление воды и диэтилового эфира. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (63 мг, 71%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6, 8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,83-1,95 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,48 (м, 4Н), 2,48-2,65 (м, 4Н), 2,80 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 4,09 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,21-7,39 (м, 7Н).

Данное свободное соединение (63 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (58 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 431 (МН+).

Пример 120. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-фенилфенокси)этил]пиперазина

120-1) 2-(3-Фенилфенокси)этанол

В атмосфере азота 3-фенилфенол (2,65 г), 2-бромэтанол (2,92 г) и карбонат калия (6,51 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (16 мл) и перемешивают при 100°С. Через 5 часов реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют добавлением воды и диэтилового эфира. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (1,78 г, 53%) получают в виде бесцветного кристаллического вещества.

 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 2,18-2,24 (м, 1Н), 3,96-4,00 (м, 2Н), 4,14 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 6,88-6,92 (м, 1Н), 7,13-7,16 (м, 1Н), 7,18-7,22 (м, 1Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,55-7,59 (м, 2Н).

120-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-фенилфенокси)этил]пиперазин

В атмосфере азота 2-(3-фенилфенокси)этанол (68 мг) и триэтиламин (0,13 мл) растворяют в ацетонитриле (6 мл) на ледяной бане и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (40 мг). После перемешивания смеси в течение 3 часов к смеси добавляют иодид натрия (142 мг) и раствор 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (90 мг) в ацетонитриле (3 мл), смесь перемешивают в течение 15 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (127 мг, 84%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,82-1,92 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,81 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,14 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 6,85-6,90 (м, 1Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,15-7,19 (м, 1Н), 7,25-7,45 (м, 9Н), 7,55-7,60 (м, 2Н).

Данное свободное соединение (127 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (115 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 482 (МН+).

Пример 121. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(2-циановинил)фенокси]этил}пиперазина

1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бромфенокси)этил]пиперазин (200 мг), акрилонитрил (0,08 мл), ацетат палладия (9,3 мг) и трис-(2-метилфенил)фосфин (25 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (8,0 мл), к раствору добавляют триэтиламин (2,0 мл) и смесь нагревают в герметизированном сосуде при 100°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают и затем фильтруют через целит и фильтрат распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (65 мг, 35%) получают в виде бесцветного масла.

Свободное соединение

 ^lH ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,82-1,92 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,79 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,09 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 5,85 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 6,64-7,40 (м, 10Н).

Данное свободное соединение (32 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (30 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

ESI-Macc: 457 (МН+).

Пример 122. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексаноил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (8,53 г, 85%) получают в виде бесцветного масла из 4-циано-5-метил-4-фенилгексановой кислоты (5,28 г) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (5,38 г) таким же способом, как в примере 97-2).

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,80-1,93 (м, 1Н), 2,10-2,20 (м, 1Н), 2,25-2,55 (м, 7Н), 2,77 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 3,20-3,40 (м, 2Н), 3,45-3,70 (м, 2Н), 4,03 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 6,79-6,84 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,14-7,40 (м, 5Н).

ESI-Macc: 438 (МН+).

Пример 123. Синтез 1-[(4-циано-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина

Указанное в заголовке соединение (874 мг, 67%) получают в виде бледно-желтого масла из (4-циано-4-фенил)бутилальдегида (720 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (689 мг) таким же способом, как в примере 1

Свободное соединение

 ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ (м.д.): 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,86-2,00 (м, 2Н), 2,37 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,40-2,54 (м, 4Н), 2,54-2,66 (м, 4Н), 2,76-2,82 (м, 2Н), 3,84-3,88 (м, 1Н), 4,02-4,08 (м, 2Н), 6,81-6,86 (м, 2Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 7,30-7,40 (м, 5Н).

Данное свободное соединение (874 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (890 мг) указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид

 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,75-1,85 (м, 2Н), 1,85-2,02 (м, 2Н), 3,12-3,22 (м, 2Н), 3,22-3,82 (м, 10Н), 4,28-4,38 (м, 3Н), 7,01-7,06 (м, 2Н), 7,13-7,20 (м, 2Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 7,40-7,46 (м, 4Н).

ESI-Macc: 382 (МН+).

Настоящее изобретение относится к соединениям N,N-замещенного циклического амина формулы (VIII)

в которой А представляет арильную группу; Е представляет группу, представленную формулой -СО-, или группу, представленную формулой

-СНОН-; G представляет атом кислорода, серы или группу -NR¹⁰-; J представляет арильную группу, которая может быть замещена; R¹ представляет низшую алкильную группу; Alk представляет неразветвленную или разветвленную низшую алкиленовую группу; n, v, w, x и у являются независимыми друг от друга и каждый представляет 0 или 1, и р равно 2 или 3, или к их фармакологически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения или их соли эффективны для лечения заболеваний, против которых эффективен антагонизм в отношении кальция. Указанные заболевания могут включать острый ишемический удар, церебральную апоплексию, церебральный инфаркт, травму головы, гибель церебральных нервных клеток, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентингтона, нарушение церебрального циркуляторного метаболизма, нарушение церебральной функции, боль, спазмы, шизофрению, мигрень, эпилепсию, маниакально-депрессивный психоз, нервные дегенеративные заболевания, церебральную ишемию, осложнения типа деменции при СПИДе, отек, нарушение типа тревожного состояния (генерализованное нарушение типа тревожного состояния) и диабетическую невропатию. Описана также фармацевтическая композиция на основе соединений (VIII). 8 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 ил., 7 табл.

1. N,N-замещенные циклические аминовые соединения, представленные следующей формулой (VIII):

в которой А представляет арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, аралкильную группу, которая может быть замещена;

Е представляет группу, представленную формулой -СО-, или группу, представленную формулой -СНОН-;

G представляет атом кислорода, атом серы или группу, представленную формулой -NR¹⁰- (где R¹⁰ представляет атом водорода, С_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную, С_1-7 ацильную группу или С_1-6 алкилсульфонильную группу), группу, представленную формулой -CONR¹¹- (где R¹¹ представляет атом водорода или С_1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -NR¹²CO- (где R¹² представляет атом водорода или С_1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -SO₂-, группу, представленную формулой -SO₂NR¹⁵- (где R¹⁵ представляет атом водорода или С_1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -NR¹⁶SO₂- (где R¹⁶ представляет атом водорода или С_1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -CO(CH₂)_sO-, группу, представленную формулой -CHOH-, или группу, представленную формулой -СНОН(СН₂)_sO- (где s равно 0 или целому числу от 1 до 6);

J представляет арильную группу, которая может быть замещена, или гетероарильную группу, которая может быть замещена,;

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, С_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, гидрокси С_1-6 алкильную группу,;

Alk представляет неразветвленную или разветвленную С_1-6 алкиленовую группу;

n, v, w, x и y независимы друг от друга и каждый равен 0 или 1;

р представляет 2 или 3;

где арильная группа представляет фенильную или нафтильную группу, гетероарильная группа выбрана из тиенильной, пиридильной, пиримидинильной, имидазолильной, хиназолильной групп,

заместители выбраны из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, С_1-6 алкильную группу, С_1-6 алкоксигруппу, С_1-6 алкоксикарбонильную группу, необязательно N-замещенную аминогруппу, цианогруппу, С_1-6 тиоалкоксигруппу,

или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что следующие соединения исключены:

1-[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;

1-[4-циано-5-метил-4-(3-циано-2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;

1-[4-циано-4-(3-циано-5-тиенил)-5-метилгексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;

1-[4-циано-5-метил-4-(3-циано-2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;

1-[4-циано-4-(5-циано-2-тиенил)-5-метилгексил]-(3R)-3-[N-(2-цианоэтил)-N-(2-тиенилметил)амино]пирролидин;

1-[4-циано-4-(2-тиенил)-5-метилгексил]-(3S)-3-[N-(2-цианоэтил)-N-бензиламино]пирролидин;

1-[4-циано-4-(2-тиенил)-5-метилгексил]-(3S)-3-[N-(2-цианоэтил)-N-(3-цианобензил)амино]пирролидин;

4-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-N-(4-фторфенил)-N'-(2-метилпропил)-1(2Н)-пиразинкарбоксиимидамид;

1-изопропил-4-[4-(1-изобутил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пиперазино]-1-фенилбутилцианид;

1-[4-циано-5-метил-4-(5-циано-2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;

1-[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;

1-[4-циано-5-метил-4-(5-циано-2-тиенил)гексил]-4-[3-(5-циано-2-тиенил)пропил]пиперазин;

1-[4-циано-5-метил-4-(3-тиенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;

1-[4-циано-5-метил-4-[4-(2-циано)тиенил]гексил}-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;

1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[(2-бензоксазолил)амино]пиперидин;

1-[4-циано-4-(5-циано-2-тиенил)-5-метилгексил]-(3S)-3-[N-(2-цианоэтил)-N-бензиламино]пирролидин;

1-[4-циано-4-(5-циано-2-тиенил)-5-метилгексил]-(3R)-3-[N-(2-цианоэтил)-N-бензиламино]пирролидин;

1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(бензотиазолил)пиперазин;

1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(6-метокси)бензотиазолил]пиперазин;

1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-бензоксазолил)пиперазин;

1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хинолинил)пиперазин;

4-[4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил]-1-изопропил-1-фенилбутилцианид;

4-[4-(1-этил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил]-1-изопропил-1-фенилбутилцианид;

этил-4-(4-циано-5-метил-4-фенилгексил)-1-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-пиперазинкарбоксилат;

1-[(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолил)метил]-4-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперидин;

4-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-1-{[2-(метансульфониламино)фенил]метил}пиперазин;

4-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-1-{[2-(метансульфониламино)фенил]метил}пиперидин;

{1-[4-циано-5-метил-5-(2-тионил)гексил]пиперазинил}амид(S)-3-фенил-2-аминопропановой кислоты;

4-[4-(4-фенилпиперидинил)пиперидинил]-1-изопропил-1-фенилбутилцианид;

4-[4-(4-циано-4-фенилпиперидинил)пиперидинил]-1-изопропил-1-фенилбутилцианид; и

4-[4-(4-бензилпиперидинил)пиперидинил]-1-изопропил-1-фенилбутилцианид.

в которой А представляет арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, аралкильную группу, которая может быть замещена, или гетероарилалкильную группу, которая может быть замещена;

Е представляет группу, представленную формулой -СО-, или группу, представленную формулой -СНОН-;

G представляет атом кислорода, атом серы или группу, представленную формулой -NR¹⁰- (где R¹⁰ представляет атом водорода, С_1-6 алкильную группу, С_1-7 ацильную группу или С_1-6 алкилсульфонильную группу), группу, представленную формулой -CONR¹¹- (где R¹¹ представляет атом водорода или С_1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -NR¹²CO- (где R¹² представляет атом водорода или С_1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -SO₂-, группу, представленную формулой -SO₂NR¹⁵- (где R¹⁵ представляет атом водорода или С_1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -NR¹⁶SO₂- (где R¹⁶ представляет атом водорода или С_1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -OCOS-, группу, представленную формулой -CO(CH₂)_sO-, группу, представленную формулой -CHOH- или группу, представленную формулой -СНОН(СН₂)_sO- (где s равно 0 или целому числу от 1 до 6);

J представляет арильную группу, которая может быть замещена, или гетероарильную группу, которая может быть замещена;

R¹ представляет С_1-6 алкильную, С_3-8 циклоалкильную группу;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет атом водорода или С_1-6 алкильную группу;

m, o, q и r могут быть одинаковыми или различными и каждый равен 0 или целому числу от 1 до 6;

n равно 0 или 1;

р равно 2 или 3,

где арильная группа представляет фенильную или нафтильную группу, гетероарильная группа выбрана из тиенильной, пиридильной, пиримидинильной, имидазолильной, хиназолильной групп,

заместители выбраны из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, С_1-6 алкильную группу, С_1-6 алкоксигруппу, С_1-6 алкоксикарбонильную группу, необязательно N-замещенную аминогруппу, цианогруппу, С_1-6 тиоалкоксигруппу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

в которой А, Е, G, J, R¹, m, n, o, p, q и r имеют те же значения, что указаны в п.1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

в которой А, G, J, R¹, m, p и q имеют те же значения, что указаны в п.1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

в которой R¹, m, p и q имеют те же значения, что указаны в п.1,

R²⁰ и R²¹ являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, С_1-6 алкильную группу, С_1-6 алкоксигруппу, аминогруппу, которая может быть замещена, цианогруппу, С_1-6 алкоксикарбонильную группу, С_1-6 тиоалкоксигруппу, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу или гетероциклическую группу или алкилендиоксигруппу, которая может быть замещена;

j и t могут быть одинаковыми или различными и каждый равен 0 или целому числу от 1 до 5,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(1) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(2) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин

(3) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]гомопиперазин

(4) 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]гомопиперазин

(5) 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин

(6) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(4-феноксибутил)пиперазин

(7) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-феноксиэтил)пиперазин

(8) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперазин

(9) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-метилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(10) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-хлорфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(11) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-метоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(12) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-карбометоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(13) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксиметилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(14) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксииминометилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(15) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-цианофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(16) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-нитрофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(17) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-аминофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(18) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-ацетамидофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(19) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-диметиламинофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(20) 1-{[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(21) 1-{[4-циано-5-метил-4-(3-пиридил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(22) 1-{[4-циано-5-метил-4-(2-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(23) 1-{[4-циано-5-метил-4-(3-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(24) 1-{[4-циано-5-метил-4-(4-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(25) 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(26) 1-[(4-циано-4-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(27) 1-[(4-циано-4-фенил)гептил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(28) 1-[(4-циано-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(29) 1-[(4-циано-4-фенил)октил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(30) 1-[(4-циано-6-метил-4-фенил)гептил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(31) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-фторфенокси)этил]пиперазин

(32) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин

(33) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-(4-фторфенокси)пентил]пиперазин

(34) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гептил]-4-[3-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(35) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3,4-дифторфенокси)этил]пиперазин

(36) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-хлорфенокси)этил]пиперазин

(37) 1-{[4-циано-5-метил-4-(3,4-дихлорфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(38) 1-[(4-циано-4-циклогексил-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(39) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-метоксифенокси)этил]пиперазин

(40) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2,3-диметоксифенокси)этил]пиперазин

(41) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3,4-диметоксифенокси)этил]пиперазин

(42) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-аминофенокси)этил]пиперазин

(43) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-диметиламинофенокси)этил]пиперазин

(44) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-ацетамиамидофенокси)этил]пиперазин

(45) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-метилтиофенокси)этил]пиперазин

(46) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-цианофенокси)этил]пиперазин

(47) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-цианофенокси)этил]пиперазин

(48) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензилокси)этил]пиперазин

(49) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенилтио)этил]пиперазин

(50) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенилсульфонил)этил]пиперазин

(51) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазин

(52) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метиламино]этил}пиперазин

(53) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-ацетиламино]этил}пиперазин

(54) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метансульфониламино]этил}пиперазин

(55) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензиламино)этил]пиперазин

(56) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-ацетил-N-бензиламино)этил]пиперазин

(57) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-метансульфонил-N-бензиламино)этил]пиперазин

(58) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-бензил-N-изопропиламино)этил]пиперазин

(59) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензоил)этил]пиперазин

(60) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-гидрокси-3-(4-фторфенил)пропил]пиперазин

(61) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)ацетил]пиперазин

(62) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин

(63) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламинокарбонил)этил]пиперазин

(64) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензоиламино)этил]пиперазин

(65) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[N-(4-фторфенил)карбамоилметил]пиперазин

(66) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензолсульфониламино)этил]пиперазин

(67) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)сульфамоил]этил}пиперазин

(68) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метилсульфамоил]этил}пиперазин

(69) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-метил-4-фторбензолсульфониламино)этил]пиперазин

(70) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[(4-фторфенилтио)карбонилокси]этил}пиперазин

(71) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-пиридилокси)этил]пиперазин

(72) 1-(3-циклогексил-3-циано-3-фенил)пропионил-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(73) 1-(2-гидрокси-4-циано-5-метил-4-фенил)гексил-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(74) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бензилфенокси)этил]пиперазин

(75) 1-[(4-циано-5-гидрокси-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(76) 1-[5-(4-циано-5-метил-4-фенил)гексенил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(77) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(78) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-гидрокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин

(79) 1-[(4-циано-4-фтор-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(80) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-этоксикарбонилметокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин

(81) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-гидроксиэтокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин

(82) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-метокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин

(83) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-изопропиланилино)этил]пиперазин

(84) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-циклогексиланилино)этил]пиперазин

(85) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(4-изопропиланилино)этил]}пиперазин

(86) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(3-изопропиланилино)этил]}пиперазин

(87) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(2-изопропиланилино)этил]}пиперазин

(88) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]этил}пиперазин

(89) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(6-хинолилокси)этил]пиперазин

(90) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(5-изохинолилокси)этил]пиперазин

(91) 1-[{2-(5-циано-6-метил-5-фенил)гептил}]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(92) 1-{[4-(7-циано-8-метил-7-фенил)нонил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(93) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-пиридилокси)этил]пиперазин

(94) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-пиридилокси)этил]пиперазин

(95) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(5-хинолилокси)этил]пиперазин

(96) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-трифторметилфенокси)этил]пиперазин

(97) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(1-нафтилокси)этил]пиперазин

(98) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-этил-2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(99) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-хиназолинилокси)этил]пиперазин

(100) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[4-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин

(101) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин

(102) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-бромфенокси)этил]пиперазин

(103) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-бромфенокси)этил]пиперазин

(104) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бромфенокси)этил]пиперазин

(105) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[4-(имидазол-1-ил)фенокси]этил}пиперазин

(106) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-пиримидинилокси)этил]пиперазин

(107) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[2-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин

(108) 1-[4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(109) 1-[4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин

(110) 1-[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин

(111) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(3-тиенил)фенокси]этил}пиперазин

(112) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[2-(6-метил-2-пиридил)винилфенокси]этил}пиперазин

(113) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин

(114) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-фенилфенокси)этил]пиперазин

(115) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(2-циановинил)фенокси]этил}пиперазин

(116) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексаноил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин и

(117) 1-[(4-циано-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)-этил]-пиперазин,

или его фармакологически приемлемой солью.

Приоритет по пунктам и признакам: