ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДАЗИН-3-ОНА И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Российский патент 2004 года по МПК C07D237/24 C07D401/12 C07D403/06 A61K31/50 A61K31/501 A61P29/00 A61P37/00 A61P9/10 A61P19/10 C07D401/12 C07D237/00 C07D213/00 C07D403/06 C07D237/00 C07D209/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридазин-3-она, которые обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении продуцирования интерлейкина-1β и полезны для предотвращения или профилактики и лечения заболеваний иммунной системы, воспалительных заболеваний, ишемических заболеваний и т.п., а также к лекарственным средствам, содержащим их в качестве эффективных ингредиентов.

Предпосылки изобретения

При многих заболеваниях, например ревматизме, артрите, остеопорозе, воспалительном колите, синдроме иммунодефицита, пиемии (или септицемии), гепатите, нефрите, ишемических заболеваниях, инсулинозависимом сахарном диабете, артериальном склерозе, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, лейкемии и т.п., наблюдается стимуляция продуцирования интерлейкина-1β, воспалительного цитокина. Роль интерлейкина-1β состоит в индуцировании синтеза фермента, который, как считают, принимает участие в воспалениях, подобно коллагеназе и PLA2, и при внутрисуставных инъекциях животным вызывает множественные разрушения суставов, сильно напоминающие ревматоидный артрит. С другой стороны, в здоровом живом организме активность интерлейкина-1β регулируется рецептором интерлейкина-1β, растворимым рецептором интерлейкина-1 и антагонистом рецептора интерлейкина-1.

В результате исследований, проведенных с использованием рекомбинант этих ингибирующих биоактивность веществ, анти-интерлейкин-1β антител и анти-рецепторных антител в отношении различных моделей заболеваний, было обнаружено, что интерлейкин-1β играет важную роль в организме, приводя к увеличению потенциала веществ, обладающих ингибирующей интерлейкин-1β активностью, в качестве терапевтических средств при таких заболеваниях.

Например, сообщалось, что иммуносупрессоры и стероиды, которые используют для лечения ревматизма (пример из столь многих заболеваний) ингибируют продуцирование интерлейкина-1β. Например, сообщалось, что даже среди лекарств, которые разрабатываются в настоящее время, КЕ298, производное бензоилпропионовой кислоты [The Japanese Society of Inflammation (11^th), 1990], обладает ингибирующей активностью в отношении продуцирования интерлейкина-1β, хотя оно является иммунорегулятором. Ингибирующая активность в отношении продуцирования интерлейкина-1β также наблюдается для группы соединений, которые называют "СОХ-2 селективными ингибиторами", например для нимесулида как производного феноксисульфонанилида (DE 2333643), Т-614 как производного феноксибензопирана (US 4954518) и тенидапа (производного гидроксииндола) в качестве двойственного ингибитора (СОХ-1/5-LO).

Для всех этих соединений, однако, ингибирующая продуцирование интерлейкина-1β активность не является их основным действием, и поэтому их ингибирующая продуцирование интерлейкина-lβ активность ниже, чем их основное действие.

В последние годы все более активные исследования синтеза сосредоточены на ингибирующей активности в отношении продуцирования интерлейкина-1β. Ингибиторы продуцирования можно подразделить на группу соединений, которые ингибируют процесс переноса воспалительного сигнала к ядру клетки, и еще одну группу соединений, которые ингибируют фермент ICE, который участвует в процессе переработки предшественника интерлейкина-1β. Известные примеры соединений, которые, как предполагают, обладают первым действием, включают SB203580 [выложенная публикация на японском языке (Kokai) заявки (РСТ) № НЕI 7-503017], FR167653 (Eur. J. Pharm., 327, 169-175, 1997), Е-5090 (ЕР 376288), CGP47969A (Gastroenterology, 109, 812-828, 1995), производные гидроксииндола (Eur. J. Med. Chem., 31, 187-198, 1996), и производные триарилпиррола (WO 97/05878), хотя известные примеры соединений, которые, как считают, обладают последним действием, включают VE-13045, который является пептидным соединением (Cytokine, 8 (5), 377-386, 1996).

Однако ни одно из этих соединений не проявляет достаточную ингибирующую активность в отношении продуцирования интерлейкина-1β.

С другой стороны, известно, что различные производные 5,6-дифенилпиридазина обладают анальгезирующим и противовоспалительным действием (Eur. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979). Однако абсолютно ничего не было известно относительно ингибирующей активности этих производных 5,6-дифенилпиридазина в отношении продуцирования интерлейкина-1β.

Соответственно целью настоящего изобретения является предоставление соединения, обладающего превосходной ингибирующей активностью в отношении продуцирования интерлейкина-1β, а также лекарственного средства, содержащего его в качестве эффективного ингредиента.

Описание изобретения

При сложившихся обстоятельствах авторы предприняли интенсивные исследования. В результате было обнаружено, что производные пиридазин-3-она, представленные приведенной ниже формулой (1), обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении продуцирования интерлейкина-1β и являются полезными в качестве лекарств для профилактики и лечения заболеваний иммунной системы, воспалительных заболеваний и ишемических заболеваний, что и привело к завершению настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение предоставляет производные пиридазин-3-она, представленные следующей формулой (1):

в которой Аr¹ представляет замещенную или незамещенную ароматическую группу, Аr² представляет фенильную группу с заместителем, по крайней мере, в ее 4-положении, R¹ представляет линейную или разветвленную алкильную группу, алкильную группу циклической структуры, замещенную или незамещенную фенильную группу или замещенную или незамещенную фенил (низшую алкильную) группу и R² представляет цианогруппу, карбоксильную группу, (низший алкокси)карбонильную группу, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу или замещенную или незамещенную карбамоильную группу, или их соли.

Настоящее изобретение предоставляет также лекарственное средство, включающее в качестве эффективного ингредиента производное пиридазин-3-она (1) или его соль.

Далее, настоящее изобретение предоставляет также ингибитор продуцирования интерлейкина-1β, включающий в качестве эффективного ингредиента производное пиридазин-3-она (1) или его соль.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, включающую производное пиридазин-3-она (1) или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет также использование производного пиридазин-3-она (1) или его соли в качестве лекарства.

В дополнение к указанному настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболевания, вызываемого стимуляцией продуцирования интерлейкина-1β, который включает введение производного пиридазин-3-она (1) или его соли.

Предпочтительный способ осуществления изобретения

Производное пиридазин-3-она настоящего изобретения представлено формулой (1).

В формуле (1) примеры ароматической группы, представленной Аr¹, могут включать все ароматические углеводородные группы и гетероциклические ароматические группы, такие как фенильная, нафтильная, пиридильная и хинолильная группы, причем особенно предпочтительна фенильная группа. Примерами одного или более заместителей, которые может иметь ароматическая группа, являются атомы галогенов, низшие алкоксигруппы, низшие алкилтиогруппы, низшие алкилсульфинильные группы и низшие алкилсульфонильные группы. Примеры атомов галогенов могут включать атомы фтора, хлора, брома и йода. Примеры низших алкильных фрагментов в низшей алкокси, низшей алкилтио, низшей алкилсульфинильной и низшей алкилсульфонильной группах могут включать линейные, разветвленные или циклические алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, например метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную и трет-бутильную группы. Среди этих заместителей предпочтительны низшие алкоксигруппы, причем особенно предпочтительна метоксигруппа.

Примерами заместителей, которые имеет замещенная фенильная группа, представленная символом Аr², в 4-положении, являются низшая алкокси, низшая алкилтио, низшая алкилсульфинильная и низшая алкилсульфонильная группы. Более конкретно, можно упомянуть группы, аналогичные тем, примеры которых представлены ранее в связи с Аr¹, причем предпочтительны низшие алкоксигруппы, особенно метоксигруппа. Далее, замещенная фенильная группа может быть замещена в другом положении или положениях атомами галогенов, низшими алкоксигруппами или аналогичными. Примеры этих атомов галогенов и низших алкоксигрупп могут быть аналогичны тем, которые упомянуты в качестве примеров в связи с Аr¹.

Примерами линейных или разветвленных алкильных групп, представленных R¹, являются группы, имеющие 2-11 атомов углерода, например этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, трет-бутильная, пентильная, гексильная и гептильная группы. Примерами алкильных групп с циклическими структурами являются циклоалкильные группы, содержащие 3-7 атомов углерода, такие как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная и циклогексильная группы, и низшие алкильные группы, такие как метильная и этильная группы, имеющие такие циклоалкильные группы в качестве заместителей. Примеры групп-заместителей у замещенной фенильной или фенил(низшей алкильной) группы, представленной R¹, могут включать атомы галогенов, низшие алкильные группы и низшие алкоксигруппы. Примеры этих атомов галогенов, низших алкильных групп и низших алкоксигрупп могут быть аналогичны тем, которые приведены выше в качестве примеров в связи с Аr¹.

Примеры заместителей у замещенной низшей алкильной группы, представленной R², могут включать атомы галогенов, гидроксигруппы и замещенные или незамещенные фталимидогруппы. Примерами заместителей у фталимидогрупп являются атомы галогенов, нитрогруппы, низшие алкоксигруппы и аминогруппы, которые могут содержать в качестве заместителей низшие алкильные группы, низшие алкилсульфонильные группы или низшие алкилкарбонильные группы. Примерами заместителя или заместителей у замещенной карбамоильной группы, представленной R², служат низшие алкильные группы, ароматические группы и низшие алкильные группы, замещенные ароматическими группами. Примеры низшего алкильного фрагмента или фрагментов замещенной низшей алкильной или низшей алкоксикарбонильной группы, представленной R², атома или атомов галогенов в качестве заместителя или заместителей у замещенной низшей алкильной или низшей алкоксикарбонильной группы, низших алкильных фрагментов низшей алкильной, низшей алкокси, низшей алкилсульфонильной, низшей алкилкарбонильной и низшей алкильной группы, замещенной ароматической группой, и ароматических фрагментов ароматической группы и низшей алкильной группы, замещенной ароматической группой, могут быть аналогичны тем, которые приведены выше в качестве примеров в связи с Аr¹. В качестве ароматической группы особенно предпочтительны фенильная или пиридильная группы.

Предпочтительные конкретные примеры производных пиридазин-3-она (1) настоящего изобретения могут включать

5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбамоил-2-циклопропилметил-2Н-пиридазин-3-он,

5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-этил-2Н-пиридазин-3-он,

5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-циклопро-пилметил-2Н-пиридазин-3-он,

5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-циклопентилметил-2Н-пиридазин-3-он,

2-бензил-5,6-бис(4-метоксифенил)-4-этоксикарбонил-2Н-пиридазин-3-он,

5,6-бис(4-метоксифенил)-4-этоксикарбонил-2-изопропил-2Н-пиридазин-3-он и

5,6-бис(4-метоксифенил)-2-изобутил-4-фталимидометил-2Н-пиридазин-3-он.

Примерами солей производного пиридазин-3-она (1), которые также относятся к настоящему изобретению, являются гидрохлорид, нитрат, гидробромид, ацетат, сульфат, пара-толуолсульфонат, метансульфонат, фумарат, сукцинат, лактат, соль натрия, соль калия, соль магния, соль кальция, соль аммония, соль метиламмония, соль диметиламмония и триметиламмония. Кроме того, производные пиридазин-3-она (1) или его соли настоящего изобретения могут существовать в форме кето-енольных таутомеров и сольватов. Такие таутомеры и сольваты также охватываются объемом настоящего изобретения.

В отношении способа получения пиридазин-3-она (1) или его соли в соответствии с настоящим изобретением нет конкретных ограничений, и можно использовать различные способы, которые обычно используют для синтеза производных пиридазина, и их модификации. Производное пиридазин-3-она (1) настоящего изобретения можно получить, например, в соответствии со следующей схемой реакции:

где Ar¹, Ar², R¹ и R² имеют те же значения, R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет атом водорода, низшую алкильную группу, ароматическую группу или низшую алкильную группу, замещенную ароматической группой, Х представляет атом галогена, R⁵ и R⁶ могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, низшую алкоксигруппу или аминогруппу, которая может иметь в качестве заместителя или заместителей одну или две низшие алкильные группы, низшие алкилкарбонильные группы и низшие алкилсульфонильные группы, и R⁷ представляет низшую алкильную группу.

Исходные материалы, т.е. соединения, представленные формулами (2) и (3) соответственно, можно получить известными способами (J. Med. Chem., 23, 1398-1405, 1980; Eur. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979).

(A) Получение соединения (1a), в котором R² представляет цианогруппу

Данное цианозамещенное производное пиридазин-3-она можно получить по реакции соединения, которое представлено формулой R¹-Y, в которой R¹ имеет указанные выше значения, a Y представляет атом галогена или реакционноспособную сложноэтерифицированную гидроксильную группу, с соединением, представленным формулой (2) в присутствии основания в растворителе.

Примеры оснований, используемых в реакции, могут включать неорганические основания, такие как карбонат калия и карбонат натрия, и органические основания, такие как алкоксиды металлов. Примеры используемых растворителей могут включать N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон и метилэтилкетон. Реакция может проводиться предпочтительно при 20-150°С в течение 1-20 часов, особенно при 50-130°С в течение 2-10 часов.

(B) Получение соединения (1b), в котором R² представляет карбамоильную группу

Данное карбамоилзамещенное производное пиридазин-3-она (1b) можно получить с помощью реакции основания, такого как гидроокись натрия или гидроокись калия, с соединением (1а) в растворителе.

(C) Получение соединения (1с), в котором R² представляет этоксикарбонильную группу

Данное этоксикарбонилзамещенное производное пиридазин-3-она (1с) может быть получено взаимодействием R¹-Y, который также используется в (А), с соединением, представленным формулой (3), в присутствии основания в растворителе.

Примеры оснований, используемых в реакции, могут включать неорганические основания, такие как карбонат калия и карбонат натрия, и органические основания, такие как алкоксиды металлов. Примеры используемых растворителей могут включать N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон и метилэтилкетон. Реакцию предпочтительно можно проводить при 20-150°С в течение 1-20 часов, особенно при 50-130°С в течение 2-10 часов.

(D) Получение соединения (Id), в котором R² представляет карбоксильную группу

Данное карбоксилзамещенное производное пиридазин-3-она (1d) можно получить гидролизом соединения (1с) в присутствии основания, такого как гидроокись натрия или гидроокись калия, в растворителе известными в технике способами.

(Е) Получение соединения (1е), в котором R² представляет замещенную карбамоильную группу

Замещенное замещенным карбамоилом производное пиридазин-3-она (1е) можно получить превращением соединения (Id) по его карбоксильной группе в реакционноспособное производное, а затем реакцией его с соответствующим амином R³R⁴NH, в котором R³ и R⁴ имеют указанные выше значения.

Примеры реакционноспособного производного по карбоксильной группе могут включать галоидангидриды и смешанные ангидриды кислот. Превращение в такой галоидангидрид кислоты можно осуществлять с использованием оксалилхлорида, тионилхлорида, тионилбромида или аналогичных. Превращение в смешанный ангидрид кислоты может проводиться с уксусным ангидридом, триметилуксусным (пивалиновым) ангидридом, метансульфоновым ангидридом, пара-толуолсульфонилхлоридом или аналогичными. Реакция синтеза реакционноспособного производного может проводиться предпочтительно в присутствии или в отсутствие основания, при -10-150°С в течение 1-20 часов, особенно при 0-130°С в течение 1-10 часов, в растворителе, например тетрагидрофуране, N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, пиридине, хлороформе, метиленхлориде, толуоле или бензоле.

(F) Получение соединения (1f), в котором R² представляет гидроксиметильную группу

Данное гидроксиметилзамещенное производное пиридазин-3-она (1f) может быть получено по реакции алкилгалогенкарбонатного соединения, такого как этилхлоркарбонат, с соединением (1d) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе с образованием смешанного ангидрида кислоты, а затем взаимодействием борогидрида натрия со смешанным ангидридом кислоты.

Примеры используемых растворителей могут включать тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир и этилацетат. Реакцию можно проводить предпочтительно при -20-50°С в течение 0,5-10 часов, особенно при 0-30°С в течение 0,5-3 часов.

(G) Получение соединения (1g), в котором R² представляет галогенированную метильную группу

Замещенное галогенированным метилом производное пиридазин-3-она (1g), в котором Х представляет атом хлора или атом брома, можно получать взаимодействием галогенирующего агента, такого как тионилхлорид, тионилбромид, треххлористый фосфор, пятихлористый фосфор или трехбромистый фосфор, с соединением (1f) в растворителе. Кроме того, замещенное галогенированным метилом производное пиридазин-3-она (1g), в котором Х представляет атом йода, можно получать взаимодействием йодида натрия, йодида калия или аналогичных с вышеуказанным соединением в растворителе.

Примеры используемых растворителей для галогенирования (хлорирования, бромирования) могут включать бензол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, этилацетат и хлороформ. Реакцию предпочтительно можно проводить при 20-130°С в течение 0,5-5 часов, особенно при 30-100°С в течение 1-3 часов. При получении соединения (1g), в котором Х представляет атом йода, в качестве растворителя может использоваться ацетон, метилэтилкетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, хлороформ или аналогичные.

Реакция может проводиться предпочтительно при 40-150°С в течение 0,5-10 часов, особенно при 50-120°С в течение 1-5 часов.

(Н) Получение соединения (1h), в котором R² представляет (замещенную) фталимидометильную группу

Данное соединение (1h), которое имеет (замещенную) фталимидометильную группу в 4-положении, может быть получено по реакции фталимида калия или замещенного фталимида калия с соединением (1g) в растворителе.

Примеры используемых растворителей могут включать N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, диоксан, бензол и толуол. Реакция может проводиться предпочтительно при 50-150°С в течение 0,5-5 часов, особенно при 70-120°С в течение 1-3 часов.

(I) Получение соединения (1i), в котором R² представляет (низший алкокси)карбонильную группу

Данное замещенное (низший алкокси)карбонилом производное пиридазин-3-она (1i) может быть получено взаимодействием низшего спирта R⁷-OH, в котором R⁷ имеет указанные выше значения, с реакционноспособным производным соединения (1d) по его карбоксилу, которое использовалось при получении соединения (1е), в присутствии или в отсутствие основания в растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, пиридин, хлороформ, метиленхлорид, толуол или бензол. В качестве альтернативного способа его можно также получать обычным способом получения сложного эфира, а именно взаимодействием низшего спирта R⁷-OH с соединением (1d) в присутствии кислотного катализатора в растворителе.

Промежуточные и целевые соединения, полученные в результате вышеописанных индивидуальных реакций, можно выделять и очищать с помощью способов очистки, которые обычно используют в органическом синтезе, например подвержением их фильтрованию, экстрагированию, промывке, сушке, концентрированию, перекристаллизации, различным приемам хроматографической обработки и аналогичными методами. Промежуточные соединения можно использовать в последующих реакциях без какой-либо специальной очистки. Кроме того, они могут быть также получены в виде сольватов растворителей, таких как реакционные растворители или растворители перекристаллизации, особенно в виде гидратов.

Производные пиридазин-3-она (1) и их соли настоящего изобретения, которые доступны, как описано выше, обладают прекрасной ингибирующей активностью против продуцирования интерлейкина-1β и полезны в качестве профилактических и терапевтических средств от заболеваний иммунной системы, воспалительных заболеваний, ишемических болезней, остеопороза, пиемии, ревматизма, артрита и воспалительного колита.

Лекарственные средства настоящего изобретения содержат производные пиридазин-3-она (1) или их соли в качестве эффективных ингредиентов. При использовании их отдельно или вместе с фармакологически приемлемыми носителями, такими как агенты, способствующие растворению, эксципиенты, связующие или экстендеры (наполнители, заменители), их можно изготавливать в виде различных форм фармацевтических препаратов, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки, препараты для инъекций и суппозитории. Эти фармацевтические препараты можно получать известными способами. Например, пероральные препараты можно получать с помощью изготовления подходящим образом рецептур производных пиридазин-3-она (1) или их солей в сочетании с агентами, способствующими растворимости, такими как смола трагакант, аравийская камедь, сложные эфиры сахарозы, лецитин, оливковое масло, соевое масло и PEG400; эксципиентами, такими как крахмал, маннит и лактоза; связующими, такими как натрийкарбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза; разрыхлителями, такими как кристаллическая целлюлоза и кальцийкарбоксиметилцеллюлоза; смазывающими агентами, такими как тальк и стеарат магния; агентами, препятствующими спеканию, такими как легкая безводная кремниевая кислота.

Дозы каждого лекарственного средства согласно настоящему изобретению меняются в зависимости от веса тела, возраста, пола, состояния и т.п. Однако, обычно предпочтительно вводить лекарственное средство перорально или парентерально взрослым в количестве около 0,01-1000 мг, предпочтительно 0,1-100 мг, из расчета соединения, представленного формулой (1) в день, в виде одной или нескольких порций.

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно в следующих примерах. Однако следует иметь в виду, что настоящее изобретение не ограничивается данными примерами.

Пример 1

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-циклопропилметил-2Н-пиридазин-3-она

(Хлорметил)циклопропан (0,6 мл, 6,36 ммоль) добавляют к раствору 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2Н-пиридазин-3-она (1,71 г, 5,10 ммоль) и карбоната калия (2,02 г, 14,62 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) с последующим перемешиванием при температуре бани 80°С в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом (300 мл). Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия (рассолом), а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, получая в результате указанное в заголовке соединение (1,413 г, 71,5%) в виде желтых кристаллов, бледно-желтые призмы (хлороформ-диэтиловый эфир), т.пл. 175,6-176,1°С.

 ¹H-ЯMP (СDСl₃) δ: 0,47-0,54 (2Н, м), 0,54-0,67 (2Н, м), 1,36-1,52 (1Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,15 (2Н, д, J=7,33 Гц), 6,77 (2Н, д, J=9,04 Гц), 6,88 (2Н, д, J=9,04 Гц), 7,04 (2Н, д, J=9,04 Гц), 7,16 (2Н, д, J=9,03 Гц).

ИК (КВr), см^-1: 2235, 1667, 1608, 1512, 1255, 1179, 1024, 837.

Пример 2

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбамоил-2-циклопропилметил-2Н-пиридазин-3-она

2 н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл) добавляют к раствору 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-циклопропилметил-2Н-пиридазин-2-она (171 мг, 0,44 ммоль) в метаноле (2 мл), затем перемешивают при температуре бани 70°С в течение 8 часов. Затем добавляют смесь 2 н. водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и метанола (2 мл), затем перемешивают при температуре бани 70°С в течение 12 часов. После того как метанол отгоняют, остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и солевым раствором, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют. Остаток (197 мг) отделяют и очищают с помощью препаративной хроматографии на силикагеле [проявитель: хлороформ/метанол (10/1)], а затем кристаллизуют из смеси хлороформ-диэтиловый эфир-гексан, получая указанное в заголовке соединение (158 мг, 88,2%) в виде бледно-желтых призм, т.пл. 174,2-175,2°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,43-0,53 (2Н, м), 0,53-0,66 (2Н, м), 1,38-1,53 (1Н, м), 3,77 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,13 (2Н, д, J=7,33 Гц), 5,74 (1Н, шир.с), 6,73 (2Н, д, J=8,79 Гц), 6,79 (2Н, д, J=8,79 Гц), 7,00 (2Н, J=8,30 Гц), 7,05 (2Н, J=8,31 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 3371, 3331, 3173, 1682, 1635, 1610, 1583, 1252, 1177, 1027, 828.

Масс-спектр (m/z): 405 (М⁺).

Пример 3

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-этил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2Н-пиридазин-3-он и этилйодид в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 1, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 76,8%, желтые призмы (этилацетат), т.пл. 170,5-171,5°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,48 (3Н, т, J=7,33 Гц), 3,79 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,35 (2Н, кв, J=7,33 Гц), 6,76 (2Н, д, J=8,79 Гц), 6,88 (2Н, д, J=9,03 Гц), 7,04 (2Н, д, J=9,03 Гц), 7,15 (2Н, д, J=9,03 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 2232, 1660, 1602, 1516, 1255, 1174, 1024, 840.

Масс-спектр (m/z): 361 (М⁺).

Пример 4

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбамоил-2-этил-2Н- пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-этил-2Н-пиридазин-3-он в качестве исходного материала, повторяют аналогичным образом процедуры примера 2, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 69,8%, бледно-желтые призмы (хлороформ-гексан), т.пл. 226,2-227,5°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,47 (3Н, т, J=7,32 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,34 (2Н, кв, J=7,32 Гц), 5,69 (1Н, шир.с), 6,73 (2Н, д, J=8,79 Гц), 6,79 (2Н, д, J=9,03 Гц), 6,9-7,05 (1Н, шир.), 7,01 (2Н, д, J=9,03 Гц), 7,02 (2Н, д, J=9,0 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 3428, 3316, 1660, 1647, 1610, 1520, 1512, 1249, 1183, 1026, 839.

Пример 5

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-н-пропил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2Н-пиридазин-3-он и 1-бромпропан в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 1, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 72,6%, бледно-желтые чешуйки (этилацетат-диэтиловый эфир), т.пл. 151,4-151,9°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,03 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,94 (2Н, секст, J=7,6 Гц), 3,79 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 4,25 (2Н, т, J=7,6 Гц), 6,77 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,88 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,03 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,14 (2Н, д, J=8,8 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 1665, 1608, 1609, 1512, 1252, 1178, 834.

Масс-спектр (m/z): 375 (М⁺).

Пример 6

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбамоил-2-н-пропил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-н-пропил-2Н-пиридазин-3-он в качестве исходного материала, повторяют аналогичным образом процедуры примера 2, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 67,6%, бесцветные иглы (этилацетат-гексан), т.пл. 167,3-180,4°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,03 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,93 (2Н, секст, J=7,6 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,24 (2Н, т, J=7,6 Гц), 5,69 (1Н, шир.), 6,73 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,79 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,99 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,02 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,08 (1Н, шир.).

ИК (KBr), см^-1: 3428, 1675, 1637, 1611, 1585, 1516, 1252, 1179.

Масс-спектр (m/z): 393 (М⁺).

Пример 7

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-изопропил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2Н-пиридазин-3-он и изопропилхлорид в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 1, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 72,6%, бледно-желтые кристаллы (этилацетат-диэтиловый эфир), т.пл. 196,7-197,6°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,46 (6Н, д, J=6,6 Гц), 3,79 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 5,41 (1Н, септ, J=6, 6 Гц), 6,77 (2Н, д, J=8,5 Гц), 6,89 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,05 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,17 (2Н, д, J=8,5 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 2118, 1667, 1609, 1516, 1383, 1364, 1254, 1180, 843.

Масс-спектр (m/z): 375 (М⁺).

Пример 8

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбамоил-2-изопропил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-изопропил-2Н-пиридазин-3-он в качестве исходного материала, повторяют аналогичным образом процедуры примера 2, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 72,0%, слегка желтые иглы (хлороформ-этилацетат-диэтиловый эфир), т.пл. 165,2-166,4°С.

 ¹Н-ЯМР (СDС1₃) δ: 1,45 (6Н, д, J=6,6 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 5,41 (1Н, септ, J=6,6 Гц), 5,66 (1Н, шир.), 6,73 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,80 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,93 (1Н, шир.), 7,01 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,04 (2Н, д, J=8,8 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 3348, 1681, 1636, 1610, 1514, 1384, 1365, 1251, 1180, 834.

Масс-спектр (m/z): 393 (M⁺).

Пример 9

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-2-н-бутил-4-циано-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2Н-пиридазин-3-он и н-бутилхлорид в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 1, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 72,6%, бледно-желтые чешуйки (этилацетат-диэтиловый эфир), т.пл. 134,4-135,5°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,99 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,44 (2Н, секст, J=7,6 Гц), 1,89 (2Н, квинт, J=7,6 Гц), 3,79 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,29 (2Н, т, J=7,6 Гц), 6,77 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,88 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,03 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,15 (1Н, д, J=8,8 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 2962, 2934, 2838, 2223, 1663, 1607, 1512, 1252, 1178, 836.

Масс-спектр (m/z): 389 (М⁺).

Пример 10

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-2-н-бутил-4-карбамоил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-2-н-бутил-4-циано-2Н-пиридазин-3-он в качестве исходного материала, повторяют аналогичным образом процедуры примера 2, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 75,3%, бесцветные иглы (хлороформ-диэтиловый эфир), т.пл. 201,0-201,8°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,99 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,45 (2Н, секст, J=7,6 Гц), 1,88 (2Н, квинт, J=7,6 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,28 (2Н, т, J=7,6 Гц), 5,70 (1Н, шир.), 6,73 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,79 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,00 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,01 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,08 (1Н, шир.).

ИК (KBr), см^-1: 3427, 1688, 1631, 1610, 1515, 1253, 1179, 833.

Масс-спектр (m/z): 407 (М⁺).

Пример 11

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-изобутил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2Н-пиридазин-3-он и изобутилхлорид в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 1, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 71,8%, бледно-желтые чешуйки (этилацетат-гексан).

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,02 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,37 (1Н, септ, J=6,8 Гц), 3,79 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,12 (2Н, д, J=7,3 Гц), 6,77 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,88 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,03 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,16 (2Н, д, J=8,8 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 2227, 1664, 1607, 1383, 1363, 1256, 1180, 834.

Масс-спектр (m/z): 389 (M⁺).

Пример 12

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбамоил-2-изобутил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-изобутил-2Н-пиридазин-3-он в качестве исходного материала, повторяют аналогичным образом процедуры примера 2, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 61,9%, бесцветные иглы (этилацетат-диэтиловый эфир), т.пл. 156,5-157,2°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,02 (6Н, д, J=6,8 Гц), 2,38 (1Н, септ, J=6,8 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,11 (2Н, д, J=7,3 Гц), 5,71 (1Н, шир.), 6,73 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,79 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,99 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,04 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,12 (1Н, шир.).

ИК (KBr), см^-1: 3410, 1685, 1641, 1611, 1512, 1255, 1178, 830.

Масс-спектр (m/z): 407 (М⁺).

Пример 13

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-циклопентилметил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2Н-пиридазин-3-он и циклопентилметилхлорид в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 1, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 42,4%, желтые иглы (этилацетат-диэтиловый эфир), т.пл. 180,2-180,7°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,36-1,44 (2Н, м), 1,56-1,81 (6Н, м), 2,56 (1Н, септ, J=7,6 Гц), 3,79 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,24 (2Н, д, J=7,6 Гц), 6,77 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,88 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,03 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,16 (2Н, д, J=8,8 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 2221, 1655, 1607, 1512, 1254, 1175, 835.

Масс-спектр (m/z): 415 (M⁺).

Пример 14

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбамоил-2-циклопентилметил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-циклопентилметил-2Н-пиридазин-3-он в качестве исходного материала, повторяют аналогичным образом процедуры примера 2, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 81,1%, слегка желтые иглы (хлороформ-диэтиловый эфир), т.пл. 183,8-184,6°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,19-1,82 (8Н, м), 2,59 (1Н, септ, J=7,6 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,23 (2Н, д, J=7,6 Гц), 5,68 (1Н, шир.), 6,73 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,79 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,99 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,02 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,12 (1Н, шир.).

ИК (KBr), см^-1: 3432, 1688, 1631, 1610, 1515, 1254, 1178, 830.

Масс-спектр (m/z): 433 (М⁺).

Пример 15

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-циклогексилметил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2Н-пиридазин-3-он и циклогексилметилхлорид в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 1, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 45,0%, желтые иглы (хлороформ-этилацетат), т.пл. 185,0-186,8°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,05-1,33 (5Н, м), 1,65-1,80 (5Н, м), 2,00-2,12 (1Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,14 (2Н, д, J=7,3 Гц), 6,77 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,88 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,03 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,16 (2Н, д, J=9,0 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 2223, 1658, 1607, 1512, 1254, 1175, 835.

Масс-спектр (m/z): 429 (М⁺).

Пример 16

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбамоил-2-циклогексилметил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-циклогексилметил-2Н-пиридазин-3-он в качестве исходного материала, повторяют аналогичным образом процедуры примера 2, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 80,3%, бесцветные иглы (этилацетат-гексан), т.пл. 183,9-184,5°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,06-1,32 (5Н, м), 1,55-1,76 (5Н, м), 2,03-2,08 (1Н, м), 3,77 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,12 (2Н, д, J=7,3 Гц), 5,69 (1Н, шир.), 6,73 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,79 (2Н, д, J=8,5 Гц), 6,99 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,02 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,12 (1Н, шир.).

ИК (KBr), см^-1: 3432, 1690, 1629, 1609, 1515, 1253, 1177, 830.

Масс-спектр (m/z): 447 (М⁺).

Пример 17

Получение 2-бензил-5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2Н-пиридазин-3-он и бензилхлорид в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 1, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 65,4%, оранжевые иглы (хлороформ-диэтиловый эфир), т.пл. 178,8-179,2°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,79 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 5,43 (2Н, с), 6,76 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,86 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,01 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,12 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,32-7,40 (3Н, м), 7,55-7,58 (2Н, м).

ИК (KBr), см^-1: 2228, 1662, 1609, 1513, 1253, 1179, 836.

Масс-спектр (m/z): 423 (М⁺).

Пример 18

Получение 2-бензил-5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбамоил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 2-бензил-5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2Н-пиридазин-3-он в качестве исходного материала, повторяют аналогичным образом процедуры примера 2, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 67,7%, бесцветный порошок (хлороформ-этилацетат), т.пл. 192,9-193,7°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,77 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 5,43 (2Н, с), 5,62 (1Н, шир.), 6,73 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,78 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,93 (1Н, шир.), 6,99 (4Н, д, J=8,8 Гц), 7,30-7,40 (3Н, м), 7,54-7,56 (2Н, м).

ИК (KBr), см^-1: 3402, 1676, 1640, 1611, 1513, 1255, 1179, 834.

Масс-спектр (m/z): 441 (М⁺).

Пример 19

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-этоксикарбонил-2Н-пиридазин-3-она

Карбонат калия (2,72 г) и изобутилбромид (1,08 г) добавляют к раствору 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-этоксикарбонил-2Н-пиридазин-3-она (1,50 г, 3,94 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 4 часов. После того как реакционную смесь концентрируют, добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным карбонатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан, получая указанное в заголовке соединение (1,54 г, 89,4%) в виде бесцветных призм, т.пл. 134,3-134,7°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,02 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,09 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,39 (1Н, нонет, J=6,8 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,09 (2Н, д, J=7,3 Гц), 4,17 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 6,74 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,79 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,03 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,04 (2Н, д, J=8,8 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 1732, 1651, 1610, 1516, 1293, 1253, 1183, 1027, 841.

Масс-спектр (m/z): 436 (М⁺).

Пример 20

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2-изобутил-2Н-пиридазин-3-она

2 н. водный раствор гидроксида натрия (50 мл) добавляют к раствору 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-этоксикарбонил-2-изобутил-2Н-пиридазин-3-она (1,4 г, 3,21 ммоль) в этаноле (50 мл) с последующим нагреванием в условиях дефлегмации в течение 3 часов. Этанол отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют хлористоводородную кислоту для его нейтрализации. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, а затем перекристаллизовывают из смеси этанол-гексан, получая указанное в заголовке соединение (1,07 г, 81,3%) в виде желтых призм, т.пл. 186,5-187,0°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,06 (6Н, д, J=7,1 Гц), 2,41 (1Н, нонет, J=7,1 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 4,20 (2Н, д, J=7,1 Гц), 6,73 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,81 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,92-6,98 (4Н, м).

ИК (KBr), см^-1: 1745, 1610, 1578, 1561, 1514, 1464, 1292, 1252, 1180, 1027, 834.

Масс-спектр (m/z): 408 (М⁺).

Пример 21

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-2-изобутил-4-метилкарбамоил-2Н-пиридазин-3-она

п-Толуолсульфонилхлорид (84 мг) добавляют к раствору 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2-изобутил-2Н-пиридазин-3-она (150 мг, 0,37 ммоль) в пиридине (5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют метиламингидрохлорид (124 мг) и смесь перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток отделяют и очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем. Осуществляют кристаллизацию из смеси хлороформ-гексан, получая в результате указанное в заголовке соединение (76,4 мг, 49,4%) в виде слегка желтых игл, т.пл. 88,9-89,7°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,01 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,36 (1Н, септ, J=6,8 Гц), 2,82 (3Н, д, J=4,9 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 4,09 (2Н, д, J=7,3 Гц), 6,72 (2Н, д, J=8,5 Гц), 6,78 (2Н, д, J=8,5 Гц), 6,98 (2Н, д, J=8,5 Гц), 6,99 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,32 (1Н, шир.кв, J=4,9 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 1629, 1611, 1515, 1292, 1251, 1179, 1030.

Масс-спектр (m/z): 421 (М⁺).

Пример 22

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-диметилкарбамоил-2-изобутил-2Н-пиридазин-3-она

Тионилхлорид (43,7 мг) добавляют к раствору 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2-изобутил-2Н-пиридазин-3-она (100 мг, 0,24 ммоль) в бензоле (5 мл) с последующим перемешиванием при 75°С в течение 2 часов. Реакционную смесь перегоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют бензол (5 мл) и диметиламингидрохлорид (100 мг) и смесь затем нагревают на протяжении ночи в условиях дефлегмации. К реакционной смеси добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток отделяют и очищают с помощью препаративной хроматографии на силикагеле (проявитель: этилацетат), а затем кристаллизуют из смеси хлороформ-гексан, получая в результате указанное в заголовке соединение с количественным выходом в виде бесцветных игл, т.пл. 188,6-189,2°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,00 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,03 (3Н, д, J=6,6 Гц), 2,31-2,46 (1Н, м), 2,72 (3Н, с), 2,88 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,08 (1Н, дд, J=12,4; 7,1 Гц), 4,10 (1Н, дд, J=12,4; 7,6 Гц), 6,74 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,78 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,00-7,14 (4Н, м).

ИК (KBr), см^-1: 1645, 1609, 1513, 1466, 1309, 1302, 1291, 1251, 1183, 1027.

Масс-спектр (m/z): 435 (М⁺).

Пример 23

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-2-изобутил-4-фенилкарбамоил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2-изобутил-2Н-пиридазин-3-он и анилин в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 22, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 89,0%, бледно-желтые иглы (хлороформ-гексан), т.пл. 105,5-106,2°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,02 (6Н, д, J=6,8 Гц), 2,39 (1Н, септ, J=6,8 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 4,10 (2Н, д, J=7,1 Гц), 6,74 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,78 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,98 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,03 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,19-7,27 (3Н, м), 7,50 (2Н, д, J=7,6 Гц), 10,00 (1Н, шир.с).

ИК (KBr), см^-1: 1624, 1610, 1582, 1552, 1516, 1500, 1444, 1292, 1253, 1179, 1030.

Масс-спектр (m/z): 483 (М⁺).

Пример 24

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-2-изобутил-4-(4-пиридилкарбамоил)-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2-изобутил-2Н-пиридазин-3-он и 4-аминопиридин в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 22, получая в результате указанное в заголовке соединение с количественным выходом, бесцветные призмы (хлороформ-гексан), т.пл. 200,7-201,1°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ 1,01 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,28-2,43 (1H, м), 3,778 (3Н, с), 3,784 (3Н, с), 4,04 (2Н, д, J=7,3 Гц), 6,74 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,80 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,98 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,01 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,42 (2Н, д, J=6,3 Гц), 8,36 (2Н, д, J=6,3 Гц), 10,81 (1H, шир.с).

ИК (KBr), см^-1: 1701, 1610, 1594, 1516, 1337, 1292, 1252, 1179, 1032, 832.

Масс-спектр (m/z): 484 (М⁺).

Пример 25

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-этоксикарбонил-2-изопропил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-этоксикарбонил-2Н-пиридазин-3-он и изопропилбромид в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 19, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 92,3%, бесцветные призмы (хлороформ-гексан), т.пл. 163,0-163,2°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,08 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,44 (6Н, д, J=6,6 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 4,17 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 5,35-5,46 (1H, м), 6,74 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,80 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,05 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,06 (2Н, J=8,8 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 2974, 2938, 1732, 1645, 1611, 1516, 1254, 1029, 840.

Масс-спектр (m/z): 422 (М⁺).

Пример 26

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2-изопропил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-этоксикарбонил-2-изопропил-2Н-пиридазин-3-он в качестве исходного материала, повторяют аналогичным образом процедуры примера 20, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 97,9%, слегка желтые призмы (хлороформ-гексан), т.пл. 213,7-214,9°С (с разложением).

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,50 (6Н, д, J=6,8 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 5,40-5,51 (1Н, м), 6,73 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,82 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,95 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,97 (2Н, д, J=8,8 Гц), 14,50 (1Н, шир.).

ИК (KBr), см^-1: 1740, 1610, 1560, 1514, 1251, 1178.

Масс-спектр (m/z): 394 (М⁺).

Пример 27

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-2-изопропил-4-метилкарбамоил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2-изопропил-2Н-пиридазин-3-он и метиламингидрохлорид в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 22, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 92,3%, бесцветные призмы (хлороформ-гексан), т.пл. 244,6-245,7°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,44 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,81 (3Н, д, J=4,9 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 5,34-5,45 (1Н, м), 6,73 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,78 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,96-7,04 (5Н, м), [7,009 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,014 (2Н, д, J=8,8 Гц), и 1Н, шир.].

ИК (KBr), см^-1: 3302, 1660, 1625, 1610, 1585, 1512, 1251, 1177.

Пример 28

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-2-циклопропилметил-4-этоксикарбонил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-этоксикарбонил-2Н-пиридазин-3-он и (хлорметил)циклопропан в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 19, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 89,1%, бесцветные иглы (этилацетат-гексан), т.пл. 149,9-150,7°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,46-0,53 (2Н, м), 0,55-0,62 (2Н, м), 1,08 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,47 (1Н, ттт, J=7,8; 7,6; 4,9 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,12 (2Н, д, J=7,6 Гц), 4,17 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 6,74 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,80 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,03-7,07 (4Н, м).

ИК (KBr), см^-1: 1734, 1648, 1516, 1293, 1254, 1183, 1026, 843.

Масс-спектр (m/z): 434 (M⁺).

Пример 29

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2-циклопропилметил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циклопропилметил-4-этоксикарбонил-2Н-пиридазин-3-он в качестве исходного материала, повторяют аналогичным образом процедуры примера 20, получая в результате указанное в заголовке соединение с количественным выходом, бледно-желтые призмы (хлороформ-гексан), т.пл. 196,5-197,8°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,46-0,56 (2Н, м), 0,58-0,68 (2Н, м), 1,49 (1Н, ттт, J=7,8; 7,6; 4,6 Гц), 3,76 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,22 (2Н, д, J=7,6 Гц), 6,73 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,81 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,97 (4Н, д, J=8,8 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 1738, 1646, 1610, 1582, 1563, 1515, 1465, 1291, 1252, 1180.

Масс-спектр (m/z): 406 (M⁺).

Пример 30

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-2-циклопропилметил-4-метилкарбамоил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2-циклопропилметил-2Н-пиридазин-3-он и метиламингидрохлорид в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 22, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 88,2%, бледно-желтые призмы (хлороформ-гексан), т.пл. 195,8-196,3°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,42-0,50 (2Н, м), 0,53-0,61 (2Н, м), 1,44 (1Н, ттт, J=8,1; 7,3; 4,9 Гц), 2,81 (3Н, д, J=4,9 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 4,10 (2Н, д, J=7,3 Гц), 6,73 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,78 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,99 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,01 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,22 (1Н, шир.).

ИК (KBr), см^-1: 1664, 1629, 1610, 1583, 1513, 1292, 1252, 1179, 1030, 835.

Масс-спектр (m/z): 419 (М⁺).

Пример 31

Получение 4-бензилкарбамоил-5,6-бис(4-метоксифенил)-2-циклопропилметил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2-циклопропилметил-2Н-пиридазин-3-он и бензиламин в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 22, получая в результате указанное в заголовке соединение с количественным выходом, слегка желтые иглы (хлороформ-гексан), т.пл. 166,9-167,5°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,46-0,52 (2Н, м), 0,53-0,61 (2Н, м), 1,46 (1Н, ттт, J=7,8; 7,6; 4,9 Гц), 3,76 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 4,12 (2Н, д, J=7,6 Гц), 4,47 (2Н, д, J=5,9 Гц), 6,73 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,77 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,98-7,05 (7Н, м), 7,20-7,25 (3Н, м).

ИК (KBr), см^-1: 1645, 1610, 1586, 1515, 1455, 1292, 1252, 1179, 1029, 834.

Масс-спектр (m/z): 495 (М⁺).

Пример 32

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-2-циклопропилметил-4-(2-пиридилметилкарбамоил)-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2-циклопропилметил-2Н-пиридазин-3-он и 2- (аминометил)пиридин в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 22, получая в результате указанное в заголовке соединение с количественным выходом, слегка желтые иглы (хлороформ-гексан), т.пл. 205,2-205,7°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,45-0,52 (2Н, м), 0,53-0,62 (2Н, м), 1,48 (1Н, ттт, J=7,8; 7,6; 4,9 Гц), 3,74 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 4,14 (2Н, д, J=7,6 Гц), 4,58 (2Н, д, J=5,4 Гц), 6,70 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,73 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,01 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,03 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,09-7,15 (2Н, м), 7,57 (1Н, ддд, J=7,8; 7,6; 1,7 Гц), 7,62 (1Н, шир. т, J=5,4 Гц), 8,45 (1Н, ддд, J=4,9; 1,7; 1,0 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 1661, 1639, 1611, 1572, 1517, 1253, 1180.

Масс-спектр (m/z): 496 (М⁺).

Пример 33

Получение 2-бензил-5,6-бис(4-метоксифенил)-4-этоксикарбонил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-этоксикарбонил-2Н-пиридазин-3-он и бензилхлорид в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 22, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 99,1%, бесцветные призмы (хлороформ-гексан), т.пл. 159,4-159,9°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,06 (3Н, т, J=7,1 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 4,15 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 5,41 (2Н, с), 6,74 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,78 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,01 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,02 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,29-7,40 (3Н, м), 7,54-7,60 (2Н, м).

ИК (KBr), см^-1: 1739, 1652, 1609, 1514, 1318, 1287, 1251, 1227, 1184, 1143, 1029, 837.

Масс-спектр (m/z): 470 (М⁺).

Пример 34

Получение 2-бензил-5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2Н-пиридазин-3-она

Используя 2-бензил-5,6-бис(4-метоксифенил)-4-этоксикарбонил-2Н-пиридазин-3-он в качестве исходного материала, повторяют аналогичным образом процедуры примера 20, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 89,4%, желтые призмы (хлороформ-метанол-гексан), т.пл. 192,0-192,9°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,47 (1Н, с), 3,77 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 5,50 (2Н, с), 6,73 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,79 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,92 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,94 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,33-7,42 (3Н, м), 7,55 (2Н, дд, J=7,8; 1,7 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 1744, 1611, 1559, 1514, 1292, 1253, 1183, 1028.

Масс-спектр (m/z): 442 (M⁺).

Пример 35

Получение 2-бензил-5,6-бис(4-метоксифенил)-4-метилкарбамоил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 2-бензил-5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2Н-пиридазин-3-он и метиламингидрохлорид в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 22, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 90,9%, слегка желтые призмы (хлороформ-гексан), т.пл. 183,5-184,3°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,78 (3Н, д, J=4,9 Гц), 3,76 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 5,40 (2Н, с), 6,72 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,76 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,97 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,98 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,07 (1Н, шир.д, J=4,9 Гц), 7,28-7,38 (3Н, м), 7,53 (2Н, дд, J=8,1; 1,5 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 1654, 1636, 1610, 1515, 1293, 1250, 1179, 834.

Масс-спектр (m/z): 455 (M⁺).

Пример 36

Получение 2-бензил-5,6-бис(4-метоксифенил)-4-этилкарбамоил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 2-бензил-5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2Н-пиридазин-3-он и этиламингидрохлорид в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 22, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 59,0%, бесцветные иглы (хлороформ-гексан), т.пл. 187,2-187,8°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,99 (3Н, т, J=7,3 Гц), 3,24 (2Н, дкв, J=7,3; 5,9 Гц), 3,76 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 5,40 (2Н, с), 6,68-6,80 (5Н, м), 6,988 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,990 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,28-7,38 (3Н, м), 7,53 (2Н, дд, J=8,1; 1,5 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 1682, 1659, 1643, 1633, 1610, 1563, 1514, 1289, 1254, 1182, 1029, 842, 701.

Масс-спектр (m/z): 469 (М⁺).

Пример 37

Получение 2-бензил-5,6-бис(4-метоксифенил)-4-диметилкарбамоил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 2-бензил-5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2Н-пиридазин-3-он и диметиламингидрохлорид в качестве исходных материалов, повторяют аналогичным образом процедуры примера 22, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 42,1%, бледно-желтые призмы (хлороформ-гексан), т.пл. 176,9-177,2°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,67 (3Н, с), 2,87 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 5,38 (1Н, д, J=13,4 Гц), 5,43 (1Н, д, J=13,4 Гц), 6,74 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,76 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,04 (4Н, д, J=9,0 Гц), 7,28-7,38 (3Н, м), 7,56 (2Н, дт, J=8,3; 2,0 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 1645, 1609, 1512, 1302, 1293, 1253, 1181, 1026, 838.

Масс-спектр (m/z): 469 (М⁺).

Пример 38

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-гидроксиметил-2-изобутил-2Н-пиридазин-3-она

Триэтиламин (278,7 мг) и этилхлоркарбонат (298,9 мг) добавляют при охлаждении льдом к раствору 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2-изобутил-2Н-пиридазин-3-она (750 мг, 1,84 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют. При охлаждении льдом к фильтрату добавляют борогидрид натрия (277,8 мг) и перемешивают в течение 1 часа. Смесь перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционную смесь концентрируют, добавляют к ней насыщенный водный раствор аммонийхлорида. После того как смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток отделяют и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, а затем кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан, получая указанное в заголовке соединение (383,0 мг, выход 52,9%) в виде бесцветных игл, т.пл. 121,4-122,1°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,03 (6Н, д, J=6,8 Гц), 2,32-2,47 (1H, м), 3,76 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 4,11 (2Н, д, J=7,3 Гц), 4,39 (1Н, дт, J=6,6; 1,2 Гц), 4,51 (2Н, д, J=6, 6 Гц), 6,72 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,83 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,94 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,00 (2Н, д, J=9,0 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 3346, 2960, 1634, 1611, 1585, 1571, 1515, 1466, 1292, 1252, 1180, 1035.

Масс-спектр (m/z): 394 (М⁺).

Пример 39

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-хлорметил-2-изобутил-2Н-пиридазин-3-она

Тионилхлорид (306,1 мг) добавляют к раствору 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-гидроксиметил-2-изобутил-2Н-пиридазин-3-она (203 мг, 0,51 ммоль) в бензоле (10 мл) с последующим перемешиванием при 75°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют хлороформом. После того как экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток отделяют и очищают с помощью препаративной хроматографии на силикагеле (проявитель: гексан/этилацетат (2/1)), получая указанное в заголовке соединение (180,8 мг, 85,1%) в виде желтой смолы.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,03 (6Н, дд, J=6,8; 1,0 Гц), 2,32-2,49 (1Н, м), 3,73 (3Н, д, J=1,5 Гц), 3,80 (3Н, д, J=1,5 Гц), 4,12 (2Н, д, J=7,3 Гц), 4,40 (2Н, с), 6,71 (2Н, дд, J=8,8; 1,0 Гц), 6,86 (2Н, дд, J=8,8; 0,7 Гц), 7,02 (2Н, дд, J=8,8; 0,7 Гц), 7,10 (2Н, дд, J=8,8; 1,0 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 1636, 1615, 1515, 1466, 1292, 1252, 1186, 1035, 1029.

Масс-спектр (m/z): 412 (М⁺).

Пример 40

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-2-циклопропилметил-4-гидроксиметил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбокси-2-циклопропилметил-2Н-пиридазин-3-он в качестве исходного материала, повторяют аналогичным образом процедуры примера 38, получая в результате указанное в заголовке соединение с выходом 47,7%, бесцветные призмы (этилацетат-гексан), т.пл. 124,5-124,9°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,46-0,53 (2Н, м), 0,55-0,63 (2Н, м), 1,47 (1Н, ттт, J=8,1; 7,3; 4,9 Гц), 3,76 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 4,14 (2Н, д, J=7,3 Гц), 4,40 (1Н, т, J=6,6 Гц), 4,52 (2Н, д, J=6, 6 Гц), 6,71 (2Н, д, J=8,9 Гц), 6,83 (2Н, д, J=8,9 Гц), 6,94 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,01 (2Н, д, J=8,9 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 1621, 1582, 1563, 1513, 1292, 1251, 1182, 1036, 835.

Масс-спектр (m/z): 392 (М⁺).

Пример 41

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-хлорметил-2-циклопропилметил-2Н-пиридазин-3-она

Используя 5,6-бис(4-метоксифенил)-2-циклопропилметил-4-гидроксиметил-2Н-пиридазин-3-он в качестве исходного материала, повторяют аналогичным образом процедуры примера 39, получая в результате указанное в заголовке соединение с количественным выходом, бесцветные призмы (хлороформ-гексан), т.пл. 117,8-118,6°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,48-0,54 (2Н, м), 0,56-0,62 (2Н, м), 1,49 (1Н, ттт, J=7,8; 7,6; 4,9 Гц), 3,76 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,15 (2Н, д, J=7,6 Гц), 4,41 (2H, с), 6,72 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,87 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,02 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,10 (2Н, д, J=9,0 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 1649, 1610, 1514, 1294, 1255, 1218, 1179, 1027, 834.

Масс-спектр (m/z): 410 (М⁺).

Пример 42

Получение 5,6-бис(4-метоксифенил)-2-изобутил-4-фталимидометил-2Н-пиридазин-3-она

Фталимид калия (324,4 мг) добавляют к раствору 5,6-бис(4-метоксифенил)-4-хлорметил-2-изобутил-2Н-пиридазин-3-она (180,8 мг, 0,44 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 2 часов. После того как реакционную смесь концентрируют, к ней добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток отделяют и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, а затем кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан, получая указанное в заголовке соединение (215,8 мг, 94,1%) в виде бесцветных игл, т.пл. 74,3-76,6°С.

 ¹Н-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,95 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,28-2,40 (1H, м), 3,70 (3Н, с), 3,74 (3Н, с), 4,03 (2Н, д, J=7,6 Гц), 4,80 (2Н, с), 6,69 (2Н, д, J=8,5 Гц), 6,71 (2Н, д, J=8,5 Гц), 6,99 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,04 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,64 (2Н, дд, J=5,4; 3,2 Гц), 7,72 (2Н, дд, J=5,4; 3,2 Гц).

ИК (KBr), см^-1: 1717, 1642, 1611, 1515, 1467, 1396, 1290, 1250, 1179, 1031, 835, 722, 714.

Масс-спектр (m/z): 523 (М⁺).

Тест 1. Ингибирующая активность в отношении продуцирования интерлейкина-1β

Проводят следующий тест, результаты которого демонстрируют ингибирующую активность соединений настоящего изобретения, представленных формулой (1) в отношении продуцирования интерлейкина-1β.

Клетки HL-60 культивируют в течение 4 дней до конфлюэнтности на RPMI 1640 среде с добавлением к ней 10% плодной бычьей сыворотки (FBS). Среду центрифугируют. Надосадочную жидкость удаляют, клетки затем суспендируют при концентрации 1×10⁶ кл/мл в RPMI 1640 среде с 3% FBS и добавляют липополисахарид для получения конечной концентрации 10 мкг/мл. Культуру инокулируют по 1 мл/лунку в 24-луночный планшет. Добавляют тестовое соединение в количестве 1 мл/лунку и затем культивируют в течение 3 дней. Спустя три дня с помощью ELISA определяют количество интерлейкина-1β в каждой культуре. Каждое значение ИК₅₀ определяют, сравнивая выход с контролем, к которому не добавлялся тестовый образец. Результаты для некоторых представителей соединений представлены в таблице.

Как видно из таблицы, было обнаружено, что соединения настоящего изобретения обладают чрезвычайно высокой ингибирующей активностью в отношении продуцирования интерлейкина-1β по сравнению со сравнительными соединениями, которые представляют собой соединения, описанные в Eur. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979.

Способность промышленного осуществления

Производные пиридазин-3-она и их соли, которые относятся к настоящему изобретению, обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении продуцирования интерлейкина-1β и являются полезными в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний иммунной системы, воспалительных заболеваний и ишемических болезней.

Цели изобретения состоят в предоставлении соединений, обладающих превосходной активностью против продуцирования интерлейкина-1β, а также лекарственных средств, включающих их в качестве эффективных ингредиентов. Описываются производные пиридазин-3-она, представленные следующей формулой (1):

в которой Ar¹ представляет низшую алкоксифенильную группу, Ar² представляет фенильную группу, имеющую низший алкокси, по крайней мере, в ее 4-положении, R¹ представляет линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 2-11 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, низшую алкильную группу, замещенную одной или более циклоалкильными группами, содержащими 3-7 атомов углерода, или фенильную или фенил(низшую алкильную) группу, которая может быть замещена одним или более атомами галогена, низшими алкильными группами и низшими алкоксигруппами, и R² представляет цианогруппу, карбоксильную группу, (низший алкокси)карбонильную группу, низшую алкильную группу, которая может быть замещена одним или более атомами галогена, гидроксигруппами и фталимидогруппой, или карбомоильную группу, которая может быть замещена одной или двумя низшими алкильными группами, фенильными, пиридильными или низшими алкильными группами, замещенными фенильной или пиридильной группой, или их соли и лекарственные средства, включающие их в качестве эффективных ингредиентов. 5 c. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Производное пиридазин-3-она, представленное следующей формулой (1):

в которой Аr¹ представляет низшую алкоксифенильную группу;

Аr² представляет фенильную группу, имеющую низший алкокси по крайней мере в ее 4-м положении;

R¹ представляет линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 2-11 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, низшую алкильную группу, замещенную одной или более циклоалкильными группами, содержащими 3-7 атомов углерода, или фенильную или фенил(низшую алкильную) группу, которая может быть замещена одним или более атомами галогена, низшими алкильными группами и низшими алкоксигруппами;

R² представляет цианогруппу, карбоксильную группу, (низший алкокси)карбонильную группу, низшую алкильную группу, которая может быть замещена одним или более атомами галогена, гидроксигруппами и фтальимидогруппой, или карбомоильную группу, которая может быть замещена одной или двумя низшими алкильными группами, фенильными, пиридильными или низшими алкильными группами, замещенными фенильной или пиридильной группой, или их соли.

5,6-бис(4-метоксифенил)-4-карбамоил-2-циклопропилметил-2Н-пиридазин-3-он,

5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-этил-2Н-пиридазин-3-он,

5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-циклопропилметил-2Н-пиридазин-3-он,

5,6-бис(4-метоксифенил)-4-циано-2-циклопентилметил-2Н-пиридазин-3-он,

2-бензил-5,6-бис(4-метоксифенил)-4-этоксикарбонил-2Н-пиридазин-3-он,

5,6-бис(4-метоксифенил)-4-этоксикарбонил-2-изопропил-2Н-пиридазин-3-он или

5,6-бис(4-метоксифенил)-2-изобутил-4-фталимидометил-2Н-пиридазин-3-он.