ПРОИЗВОДНОЕ ТИОБЕНЗИМИДАЗОЛА И СОДЕРЖАЩИЕ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2004 года по МПК C07D235/28 C07D471/04 A61K31/4184 A61K31/4188 A61P11/06 A61P27/14 A61P9/10 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным тиобензимидазола, представленным формулой (1), и, конкретнее, к производным тиобензимидазола, полезным в качестве ингибиторов химазной активности у человека.

Уровень техники

Химаза является одной из нейтральных протеаз, присутствующих в гранулах тучных клеток, и активно вовлечена в различные биологические процессы, в которых участвуют тучные клетки. Сообщается о разном ее действии, включая, например, стимуляцию дегрануляции из тучных клеток, активацию интерлейкина-1β (IL-1β), активацию протеазы матрикса, разложение фибронектина и коллагена типа IV, стимуляцию высвобождения трансформирующего β-фактора роста (TGF-β), активацию вещества Р и вазоактивного интестинального (кишечного) полипептида (VIP), конверсию ангиотензина I (Аng I) в Аng II, конверсию эндотелина и т.п.

Перечисленное выше показывает, что ингибиторы указанной химазной активности могут быть перспективными в качестве профилактических и/или лечебных средств в случае заболеваний органов дыхания, таких как бронхиальная астма, воспалительных/аллергических заболеваний, например аллергического ринита, атопического дерматита и крапивницы; заболеваний органов системы кровообращения, например склеротических повреждений сосудов, интраваскулярного стеноза, расстройств периферического кровообращения, почечной и сердечной недостаточности; заболеваний, вызванных нарушением костно-хрящевого метаболизма, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, и подобных заболеваний.

В качестве ингибиторов химазной активности известны производные триазина (публикация непрошедшей экспертизу заявки на патент Японии (Kokai) №8-208654); производные гидантоина (публикация непрошедшей экспертизу заявки на патент Японии (Kokai) №9-31061); производные имидазолидина (заявка РСТ WO 96/04248); производные хиназолина (заявка РСТ WO 97/11941); производные гетероциклических амидов (заявка РСТ WO 96/33974); и т.п. Однако строение этих соединений совершенно отличается от строения соединений согласно настоящему изобретению.

С другой стороны, аналоги соединений согласно настоящему изобретению описываются в патенте США №5124336. В указанном патенте производные тиобензимидазола описываются как обладающие антагонистической активностью в отношении тромбоксанового рецептора. Однако в данном описании не указывается на активность указанных соединений в отношении ингибирования химазы человека.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются новые соединения, являющиеся потенциальными и клинически примелемыми ингибиторами химазы человека.

Сущность изобретения

Итак, после интенсивных исследований для достижения вышеуказанных целей авторы настоящего изобретения пришли к перечисленному ниже в пп.1-15, что составляет сущность настоящего изобретения.

1. Производное тиобензимидазола, представленное формулой (1)

где R¹ и R², одновременно или независимо друг от друга, представляют атом водорода, атом галогена, тригалогенметильную группу, цианогруппу, гидроксигруппу, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, или R¹ и R² вместе образуют -O-СН₂-O-, -O-СН₂-СН₂-O- или -СН₂-СН₂-СН₂-, где атомы углерода могут быть замещены одной или несколькими алкильными группами с 1-4 атомами углерода;

А представляет простую связь, замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную ариленовую группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероариленовую группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, где заместитель представляет атом галогена, ОН, NO₂, CN, линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода (заместители могут быть связаны друг с другом в соседних положениях через ацетальную связь), линейную или разветвленную алкилтиогруппу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную ацильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную ациламиногруппу с 1-6 атомами углерода, тригалогенметильную группу, тригалогенметоксигруппу, фенильную группу, оксогруппу или феноксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена и где заместители могут находиться независимо в любом одном или нескольких положениях цикла или алкиленовой группы;

Е представляет COOR³, SО₃R³, CONHR³, SO₂NHR³, тетразольную группу, 5-oкco-1,2,4-оксадиазольную группу или 5-оксо-1,2,4-тиадиазольную группу, где R³ представляет атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода;

G представляет замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, которая может прерываться одним или несколькими О, S, SO₂ и NR³, где R³ имеет указанные выше значения, и заместитель представляет атом галогена, ОН, NO₂, CN, линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода (заместители могут быть связаны друг с другом в соседних положениях через ацетальную связь), тригалогенметильную группу, тригалогенметоксигруппу, фенильную группу или оксогруппу;

m равен целому числу от 0 до 2;

когда m равен 0 и А представляет собой замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, тогда J представляет замещенную или незамещенную линейную, циклическую или разветвленную алкильную группу с 3-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную арильную группу с 7-9 атомами углерода, замещенную арильную группу с 10-11 атомами углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы;

когда m равен 0 и А представляет собой замещенную или незамещенную ариленовую группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероариленовую группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, тогда J представляет замещенную или незамещенную линейную, циклическую или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную арильную группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы; или

когда m равен 0 и А представляет собой простую связь, или когда m равен 1 или 2, тогда J представляет замещенную или незамещенную линейную, циклическую или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную арильную группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, где заместитель представляет атом галогена, ОН, NО₂, CN, линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода (заместители могут быть связаны друг с другом в соседних положениях через ацетальную связь), линейную или разветвленную алкилтиогруппу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную ацильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную ациламиногруппу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную анилидную группу, тригалогенметильную группу, тригалогенметоксигруппу, фенильную группу, оксогруппу, группу COOR³ или феноксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, и где заместители могут находиться независимо в любом одном или нескольких положениях цикла или алкиленовой группы; и

Х представляет СН или атом азота;

или его приемлемая с медицинской точки зрения соль (далее называемые "производное тиобензимидазола настоящего изобретения").

2. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) А представляет собой замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную ариленовую группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероариленовую группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

3. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) А представляет собой замещенную или незамещенную гетероариленовую группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

4. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) m равен 1, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

5. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) m равен 2, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

6. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) m равен 0, А представляет собой замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, и J представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу с 7-9 атомами углерода, замещенную арильную группу с 10-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

7. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) m равен 0, А представляет собой замещенную или незамещенную ариленовую группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероариленовую группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, и J представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

8. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) G представляет собой –СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂СО-, -СН₂СН₂O-, -CH₂CONH-, -CO-, -SO₂-, -CH₂SO₂-, -CH₂S- или –СН₂-СН₂-S-, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

9. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) R¹ и R² одновременно представляют атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, или R¹ и R² независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, тригалогенметильную группу, цианогруппу или гидроксигруппу, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

10. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) Е представляет СООН или тетразольную группу, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

11. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) Х представляет СН, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

12. Производное тиобензимидазола, обладающее ингибирующей химазу человека активностью, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно производное тиобензимидазола или его приемлемую с медицинской точки зрения соль и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Фармацевтическая композиция, являющаяся профилактическим и/или лечебным средством при заболевании.

15. Профилактическое и/или лечебное средство, когда указанным заболеванием является воспалительное заболевание, аллергия, заболевание органов дыхания, болезнь органов системы кровообращения или заболевание, вызванное нарушением костно-хрящевого метаболизма.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

Теперь настоящее изобретение будет поясняться подробнее. Вышеуказанные определения заместителей в соединениях формулы (1) согласно настоящему изобретению относятся к следующему.

R¹ и R², одновременно или независимо друг от друга, представляют атом водорода, атом галогена, тригалогенметильную группу, цианогруппу, гидроксигруппу, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, или R¹ и R² вместе образуют -O-СН₂-О-, -О-СН₂-СН₂-О- или –CH₂-CH₂-CH₂-, где атомы углерода могут быть замещены одной или несколькими алкильными группами с 1-4 атомами углерода. В качестве алкильной группы с 1-4 атомами углерода можно назвать метильную группу, этильную группу (н-, изо-)пропильную группу и (н-, изо-, втор-, трет-)бутильную группу, и предпочтительной можно назвать метильную группу. Предпочтительно R¹ и R² одновременно представляют атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, или R¹ и R² независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, тригалогенметильную группу, цианогруппу, гидроксигруппу, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода. В данном случае в качестве атома галогена можно назвать атом фтора, атом хлора, атом брома и т.п., и предпочтительными можно назвать атом хлора и атом фтора. В качестве алкильной группы с 1-4 атомами углерода можно назвать метильную группу, этильную группу (н-, изо-)пропильную группу и (н-, изо-, трет-)бутильную группу, и предпочтительной можно назвать метильную группу. В качестве алкоксигруппы с 1-4 атомами углерода можно назвать метоксигруппу, этоксигруппу, (н-, изо-)пропоксигруппу и (н-, изо-, втор-, трет-)бутоксигруппу, и предпочтительной можно назвать метоксигруппу.

А представляет простую связь, замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную ариленовую группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероариленовую группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы. Предпочтительно можно назвать замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную ариленовую группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероариленовую группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы. В качестве замещенной или незамещенной линейной или разветвленной алкиленовой группы с 1-6 атомами углерода можно назвать метиленовую группу, этиленовую группу, (н-, изо-)пропиленовую группу и (н-, изо-, трет-)бутиленовую группу, и предпочтительной можно назвать этиленовую группу. В качестве замещенной или незамещенной ариленовой группы с 6-11 атомами углерода можно назвать фениленовую группу, индениленовую группу и нафтиленовую группу, и т.п., и предпочтительной можно назвать фениленовую группу. В качестве замещенной или незамещенной гетероариленовой группы с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, можно назвать пиридиленовую группу, фураниленовую группу, тиофениленовую группу, имидазоленовую группу, тиазоленовую группу, пиримидиленовую группу, оксазоленовую группу, изоксазоленовую группу, бензофениленовую группу, бензимидазоленовую группу, хинолиленовую группу, индоленовую группу, бензотиазоленовую группу и т.п., и предпочтительными можно назвать пиридиленовую группу, фураниленовую группу и тиофениленовую группу.

Кроме того, в качестве используемых в данном случае заместителей можно назвать атом галогена, ОН, NO₂, CN, линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, где заместители могут быть связаны друг с другом в соседних положениях через ацетальную связь, линейную или разветвленную алкилтиогруппу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную ацильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную ациламиногруппу с 1-6 атомами углерода, тригалогенметильную группу, тригалогенметоксигруппу, фенильную группу или феноксигруппу, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена. Они могут быть размещены независимо в любом одном или нескольких положениях цикла или алкиленовой группы. Конкретно, можно назвать ОН, хлор, бром, нитрогруппу, метоксигруппу, цианогруппу, метилендиоксигруппу, трифторметильную группу, метильную группу, этильную группу, (н-, изо-)пропильную группу, (н-, изо-, трет-)бутильную группу и т.п.

В качестве Е можно назвать COOR³, SО₃R³, CONHR³, SO₂NHR³, тетразольную группу, 5-оксо-1,2,4-оксадиазольную группу или 5-оксо-1,2,4-тиадиазольную группу, и предпочтительными можно назвать группу COOR³ или тетразольную группу. В качестве используемого здесь R³ можно назвать атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, и предпочтительными можно назвать атом водорода, метильную группу, этильную группу или трет-бутильную группу, и наиболее предпочтительным можно назвать атом водорода.

G представляет замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, которая может прерываться одним или несколькими О, S, SO₂ и NR³, где R³ имеет указанные выше значения, и заместитель представляет атом галогена, ОН, NO₂, CN, линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода (заместители могут быть связаны друг с другом в соседних положениях через ацетальную связь), тригалогенметильную группу, тригалогенметоксигруппу, фенильную группу или оксогруппу. Конкретно, здесь можно назвать группы –СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂СО-, -CH₂CH₂O-, -CH₂CONH-, -СО-, -SO₂-, -CH₂SO₂-, -CH₂S-, -CH₂-CH₂-S и т.п., и предпочтительными можно назвать группы -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂СО- или -СН₂СН₂O-.

m равен целому числу от 0 до 2, и предпочтительными значениями можно назвать 0 или 2.

Когда m равен 0 и А представляет собой замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, тогда J представляет замещенную или незамещенную линейную, циклическую или разветвленную алкильную группу с 3-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную арильную группу с 7-9 атомами углерода, замещенную арильную группу с 10-11 атомами углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы. Предпочтительными можно назвать замещенную арильную группу с 10-11 атомами углерода и замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы. В качестве замещенной или незамещенной линейной, циклической или разветвленной алкильной группы с 1-6 атомами углерода можно назвать (н-, изо-)пропильную группу, (н-, изо-, втор-, трет-)бутильную группу, (н-, изо-, нео-, трет-)пентильную группу и циклогексильную группу. В качестве замещенной или незамещенной арильной группы с 7-9 атомами углерода в данном случае можно назвать инденильную группу, и в качестве замещенной арильной группой с 10-11 атомами углерода можно назвать нафтильную группу. В качестве замещенной или незамещенной гетероарильной группы с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, можно назвать пиридильную группу, фуранильную группу, тиофенильную группу, имидазольную группу, тиазольную группу, пиримидиновую группу, оксазольную группу, изоксазольную группу, бензофурановую группу, бензимидазольную группу, хинолиновую группу, изохинолиновую группу, хиноксалиновую группу, бензоксадиазольную группу, бензотиадиазольную группу, индольную группу, N-метилиндольную группу, бензотиазольную группу, бензотиофенильную группу, бензизоксазольную группу и подобные группы, и предпочтительной можно назвать бензотиофенильную группу или N-метилиндольную группу.

Когда m равен 0 и А представляет собой замещенную или незамещенную ариленовую группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероариленовую группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, тогда J представляет замещенную или незамещенную линейную, циклическую или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную арильную группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, и предпочтительной можно назвать замещенную или незамещенную арильную группу с 6-11 атомами углерода и замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы. В качестве замещенной или незамещенной арильной группы с 6-11 атомами углерода можно назвать фенильную группу, инденильную группу, нафтильную группу и подобные группы, и предпочтительной можно назвать фенильную группу или нафтильную группу. В качестве замещенной или незамещенной линейной, циклической или разветвленной алкильной группы с 1-6 атомами углерода и в качестве замещенной или незамещенной гетероарильной группы с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, можно назвать группы, описанные выше. В качестве заместителя, используемого здесь, можно назвать атом галогена, ОН, NO₂, CN, линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода (заместители могут быть связаны друг с другом в соседних положениях через ацетальную связь), линейную или разветвленную алкилтиогруппу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную ацильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную ациламиногруппу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную анилидную группу, тригалогенметильную группу, тригалогенметоксигруппу, фенильную группу или феноксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена. Они могут быть размещены независимо в любом одном или нескольких положениях цикла или алкильной группы. Конкретно, в данном случае можно назвать ОН, хлор, бром, нитрогруппу, метоксигруппу, цианогруппу, метилендиоксигруппу, трифторметильную группу, трифторметоксигруппу, метильную группу, этильную группу, (н-, изо-)пропильную группу, (н-, изо-, втор-, трет-)бутильную группу, анилидную группу и подобные группы.

Х представляет СН или атом азота, и предпочтительным значением можно назвать СН.

В качестве соединений формулы (1) предпочтительны соединения, конкретно описанные в таблицах 1-40. Среди них наиболее предпочтительными являются соединения №№37, 50, 63, 64, 65, 84, 115, 117, 119, 121, 123, 130, 143, 147, 168, 174, 256, 264, 272, 311, 319, 320, 321, 324, 349, 352, 354, 355, 358, 364, 380, 392, 395, 398, 401, 402, 444, 455, 459, 460, 506, 863, 866 и 869.

Группы Al-А21 и J1-J85, указанные в таблицах 1-40, представляют собой группы, представленные ниже, в которых Е и G имеют указанные выше значения.

Производное тиобензимидазола (1) согласно настоящему изобретению, где Е представляет собой СООН и m равен 0, можно получить с помощью методов синтеза (А) или (В), описанных ниже (см. в конце описания).

В указанных на схеме способа синтеза (А) формулах Z представляет галоген, и R¹, R², R³, A, G, J и Х имеют значения, указанные выше.

В соответствии с указанным способом восстанавливают нитрогруппу производного 2-нитроанилина (а1) и получают ортофенилендиамин (а2). С этим диамином вводят во взаимодействие СS₂, и получают соединение (а3), с которым вводят во взаимодействие галогензамещенный сложный эфир (а4), и получают (а5). Это соединение вводят во взаимодействие с галогензамещенным производным (а6), и получают (а7), которое гидролизуют и получают производное бензимидазола (а8) согласно настоящему изобретению.

Восстановление нитрогруппы можно осуществить в стандартных условиях каталитического восстановления. Например, осуществляют реакцию с газообразным водородом в присутствии катализатора, такого как Pd-C, при температуре от комнатной до 100°С. С другой стороны, можно применить способ обработки с использованием цинка или олова в кислой среде или способ с использованием цинковой пудры в нейтральной или щелочной среде.

Взаимодействие ортофенилендиамина (а2) с CS₂ можно осуществить с использованием, например, способа, описанного в J. Org. Chem., 19: 631-637, 1954, или в J. Med. Chem., 36: 1175-1187, 1993 (раствор в EtOH).

Взаимодействие тиобензимидазола (а3) и галогензамещенного эфира (а4) можно осуществить в соответствии с условиями обычного S-алкилирования, например, в присутствии основания, такого как NaH, Et₃N, NaOH или К₂СО₃, при температуре от 0 до 200°С при перемешивании.

Взаимодействие тиобензимидазола (а5) и галогензамещенного производного (а6) можно осуществить в соответствии с условиями обычного N-алкилирования или N-ацилирования, например в присутствии основания, такого как NaH, Et₃N, NaOH или К₂СО_3, при температуре от 0 до 200°С при перемешивании.

Для удаления защитной карбоксигруппы R³ используют предпочтительно метод гидролиза с использованием щелочи, такой как гидроксид лития, или кислоты, такой как трифторуксусная кислота.

В соответствии с указанным способом синтеза (В) аминогруппу производного 2-нитроанилина (а1) можно защитить группой L и получить (b1). Это соединение вводят во взаимодействие с галогензамещенным производным (а6), и получают (b2) с последующим удалением защитной группы L и получением (b3). Нитрогруппу в (b3) восстанавливают, и получают производное ортофенилендиамина (b4). Его вводят во взаимодействие с CS₂, и получают соединение (b5), с которым вводят во взаимодействие галогензамещенный эфир (а4), и получают (а7), которое можно гидролизовать и получить производное бензимидазола согласно настоящему изобретению. С другой стороны, также можно получить непосредственно соединение (b3), если ввести во взаимодействие с галогензамещенным производным (а6) или производным альдегида (b6) производное 2-нитроанилина (а1) без защитной группы. В качестве защитной группы L можно назвать трифторацетильную группу, ацетильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, бензильную группу и подобные группы. Взаимодействие производного 2-нитроанилина (а1) и производного альдегида (b6) можно осуществить в соответствии с условиями обычного гидроаминирования с использованием восстановителя, такого как комплексный гидрид, например LiAlH₄, NaBH₄, NaB₃CN, NаВ₃CN, NaBH(ОАс)₃, и т.п., или диборан, в растворителе, таком как этанол, метанол и дихлорметан, при температуре от 0 до 200°С. Другие реакции можно осуществить так же, как описано в способе (А).

Производное тиобензимидазола (1) согласно настоящему изобретению, где Е представляет собой СООН, m равен 0 и G представляет собой амидную связь, можно получить с помощью способа синтеза (С), описанного ниже (см. в конце описания).

В приведенных на схеме способа синтеза (С) формулах Q представляет метиленовую группу, фениленовую группу и т.п., и Z представляет галоген. R¹, R², R³, A, J и Х имеют значения, указанные выше, при условии, что R³ представляет собой защитную группу, такую как этильная группа, метильная группа и т.п., неактивную в кислой среде.

В соответствии с указанным способом, галогензамещенный сложный трет-бутиловый эфир (c1) вводят во взаимодействие с тиобензимидазолом (а5) и получают соединение (с2), которое подвергают гидролизу в кислой среде и получают (с3). Это соединение вводят во взаимодействие с амином (с4) и получают (с5), которое подвергают гидролизу и получают производное бензимидазола согласно настоящему изобретению.

Амидирование-конденсацию можно осуществить обычным способом с использованием агента конденсации. В качестве агента конденсации можно назвать DCC, DIPC, EDC=WSCl, WSCI·HCl, ВОР, DPPA и т.п., который можно использовать один или в сочетании с HONSu, HOBt, HOOBt и т.п. Эту реакцию можно осуществить в подходящем растворителе, таком как ТГФ, хлороформ, трет-бутанол и т.п., при температуре от 0 до 200°С. Другие реакции можно осуществить так, как описано в способе синтеза (А).

Производное тиобензимидазола (1) согласно настоящему изобретению, где Е представляет собой СООН, m равен 0 и G представляет собой простую эфирную связь, можно получить с помощью способа синтеза (D), описанного ниже (см. в конце описания).

В приведенных на схеме способа синтеза (D) формулах Z представляет галоген, и R¹, R², R³, A, J и Х имеют значения, указанные выше.

В соответствии с указанным способом тиобензимидазол (а5) вводят во взаимодействие, например, с галогензамещенным спиртом (d1) и получают соединение (d2). Его вводят во взаимодействие с производным фенола (d3) и получают простой эфир (d4), который подвергают гидролизу и получают производное бензимидазола (а8) согласно настоящему изобретению.

Этерификацию можно осуществить с использованием фосфина, такого как трифенилфосфин и трибутилфосфин, и азосоединения, такого как DEAD и TMAD, в подходящем растворителе, таком как N-метилморфолин и ТГФ, при температуре от 0 до 200°С по реакции Мицунобу или аналогичным ей реакциям. Другие реакции можно осуществить так, как описано в способе синтеза (А).

Производное тиобензимидазола (1) согласно настоящему изобретению, где Е представляет собой тетразол и m равен 0, можно получить с помощью способа синтеза (Е), описанного ниже (см. в конце описания).

В приведенных на схеме способа синтеза (Е) формулах R¹, R², A, G, J и Х имеют значения, указанные выше.

Нитрил (е1) вводят во взаимодействие с различными азисоединениями для превращения в тетразол (е2).

В качестве азисоединения можно назвать азид триалкилолова, такой как азид триметилолова, и азотисто-водородную кислоту или ее аммониевую соль. Когда используют оловоорганический азид, его используют в 1-4-кратном молярном количестве относительно соединения (e1). Когда используют азотисто-водородную кислоту или ее аммониевую соль, можно использовать 1-5-кратное молярное количество азида натрия или третичного амина, такого как хлорид аммония и триэтиламин, относительно соединения (e1). Каждую реакцию осуществляют при температуре от 0 до 200°С в растворителе, таком как толуол, бензол и ДМФА.

Производное тиобензимидазола (1) согласно настоящему изобретению, где m равен 1 или 2, можно получить с помощью способа синтеза (F), описанного ниже (см. в конце описания).

В приведенных на схеме способа синтеза (F) формулах R¹, R², R³, A, G, J и Х имеют значения, указанные выше.

В соответствии с указанным способом, тиобензимидазол (а7) можно ввести во взаимодействие с пероксидом в подходящей среде и получить производное сульфоксида (f1) и/или производное сульфона (f2). В качестве используемого пероксида можно назвать пербензойную кислоту, м-хлорпербензойную кислоту, перуксусную кислоту, пероксид водорода и подобные соединения, и в качестве используемого растворителя можно назвать хлороформ, дихлорметан и т.п. Количество соединения (а7) относительно используемого пероксида выбирают в соответствующем широком интервале, предпочтительно, как правило, можно использовать 1,2-5-кратное молярное количество, но можно использовать и другое количество. Каждую реакцию осуществляют, как правило, при температуре примерно от 0 до 50°С и предпочтительно от 0°С до комнатной температуры и, как правило, завершают примерно через 4-20 часов.

Производное бензимидазола согласно настоящему изобретению при необходимости можно превратить в приемлемую с медицинской точки зрения нетоксичную катионсодержащую соль. В качестве такой соли можно назвать соль, содержащую ион щелочного металла, такой как Na⁺ и К⁺; ион щелочно-земельного металла, такой как Mg²⁺ и Са²⁺; ион металла, такой как Аl³⁺ и Zn²⁺; или соль органического основания, такого как аммиак, триэтиламин, этилендиамин, пропандиамин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, пиридин, лизин, холин, этаноламин, N,N-диэтилэтаноламин, 4-гидроксипиперидин, глюкозамин и N-метилглюкамин. Среди них предпочтительны соли Na⁺, Са²⁺, лизина, холина, N,N-диметилэтаноламина и N-метилглюкамина.

Производные бензимидазола согласно настоящему изобретению ингибируют химазную активность у человека. Точнее, их IC50 составляет не более 1000, предпочтительно - не менее 0,01 и менее 1000 и предпочтительнее - не менее 0,05 и менее 500. Производные бензимидазола согласно настоящему изобретению, обладающие таким исключительным ингибирующим химазу человека действием, можно использовать в качестве клинически приемлемых профилактических и/или лечебных средств при различных заболеваниях.

Производные бензимидазола согласно настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтических композиций вместе с фармацевтически приемлемыми носителями пероральным или парентеральным способом после придания им соответствующих различных лекарственных форм. Как парентеральные способы введения можно назвать внутривенный, подкожный, внутримышечный, чрескожный, ректальный, назальный способы введения и введение в виде глазных капель.

Лекарственные формы указанных фармацевтических композиций включают следующие формы. Например, в случае перорального введения можно назвать такие лекарственные формы, как таблетки, пилюли, гранулы, порошки, растворы, суспензии, сиропы и капсулы.

В данном случае таблетки формируют обычным способом с использованием фармацевтически приемлемого носителя, такого как эксципиент, связующее средство и средство, способствующее рассыпанию. Пилюли, гранулы и порошки также можно сформировать обычным способом с использованием эксципиента и т.п. Растворы, суспензии и сиропы можно получить обычным способом с использованием эфиров глицерина, спиртов, воды, растительных масел и т.п. Капсулы можно получить посредством заполнения капсулы, изготовленной из желатина, гранулами, порошком и раствором.

Среди парентеральных препаратов препараты, предназначенные для внутривенного, подкожного и внутримышечного введения, можно вводить посредством инъекций. В случае инъекций производное бензойной кислоты растворяют в растворимой в воде жидкости, такой как физиологический раствор, или в нерастворимой в воде жидкости, содержащей органический сложный эфир, например пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, и растительное масло.

В случае чрескожного введения можно использовать такие лекарственные формы, как мази и кремы. Мази можно получить посредством смешивания производного бензойной кислоты с жиром или липидом, вазелином и т.п., а кремы можно получить посредством смешивания производного бензойной кислоты с эмульгатором.

В случае ректального введения для получения суппозиториев можно использовать мягкие желатиновые капсулы.

В случае назального введения можно использовать состав, содержащий жидкую или порошкообразную композицию. В качестве основы для жидкой композиции можно использовать воду, физиологический раствор, фосфатный буфер, ацетатный буфер и т.п., и такие композиции также могут содержать поверхностно-активное вещество, антиоксидант, стабилизатор, консервант и загуститель. В качестве основы для порошкообразной композиции можно назвать соли полиакриловой кислоты, хорошо растворимые в воде, низшие алкиловые эфиры целлюлозы, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, амилозу, пуллулан и т.п., которые являются водопоглощающими, или целлюлозы, крахмалы, белки, смолы, сшитые виниловые полимеры и т.п., которые плохо растворяются в воде и предпочтительно являются водопоглощающими. С другой стороны, такие вещества можно комбинировать. Кроме того, в случае порошкообразных композиций можно добавлять антиоксидант, краситель, консервант, дезинфицирующее средство, корригент и т.п. Такие жидкие и порошкообразные композиции можно вводить с использованием, например, устройства для распыления.

В случае введения глазных капель их можно использовать в виде водных или неводных глазных капель. Для водных глазных капель в качестве растворителя можно использовать воду, физиологический раствор и т.п. Когда в качестве растворителя используют стерильную воду, можно добавлять суспендирующее средство, такое как поверхностно-активное вещество, и полимерный загуститель, чтобы получить суспензию водных глазных капель. С другой стороны, можно добавить солюбилизатор, такой как неионное поверхностно-активное вещество, и получить раствор водных глазных капель. Для неводных глазных капель в качестве растворителя можно использовать неводный растворитель для инъекций, и их можно применять в виде раствора неводных глазных капель.

В случае, когда введение в глаза осуществляют способом, отличным от введения глазных капель, можно использовать такие лекарственные формы, как глазная мазь, раствор для примочек, наклейка (epipastic) и вкладыш.

В случае назального или перорального введения можно осуществлять ингаляцию раствора или суспензии производного бензимидазола согласно настоящему изобретению с обычно используемым фармацевтическим эксципиентом с использованием, например, аэрозоля для ингаляции, и т.п. С другой стороны, производные бензимидазола согласно настоящему изобретению в форме лиофилизованного порошка можно вводить в легкие с использованием ингалятора, что дает возможность непосредственного контакта с легкими.

К указанным различным композициям при необходимости можно добавлять фармацевтически приемлемые носители, такие как изотоническое средство, консервант, дезинфицирующее средство, смачиватель, буфер, эмульгатор, диспрегирующее средство, стабилизатор и т.п.

Для осуществления стерилизации таких композиций их смешивают с антимикробным средством, обрабатывают, например, посредством фильтрации через задерживающий бактерии фильтр, нагревают, облучают и т.п. С другой стороны, можно получить стерильные твердые композиции, которые можно использовать, посредством растворения или суспендирования их в соответствующем стерильном растворе непосредственно перед применением.

Дозировки производных бензимидазола согласно настоящему изобретению изменяются в зависимости от типа заболевания, способа введения, состояния, возраста, пола, массы тела и т.п. пациента, но, как правило, в случае перорального введения они находятся в интервале от примерно 1 до 500 мг в сутки на пациента, предпочтительно - от 1 до 300 мг в сутки на пациента. В случае парентерального введения, такого как внутривенное, подкожное, внутримышечное, чрескожное, ректальное, назальное, капель в глаза и ингаляции, дозировки могут составлять примерно 0,1-100 мг в сутки на пациента, предпочтительно 0,3-30 мг в сутки на пациента.

Когда производные бензимидазола согласно настоящему изобретению используют в качестве профилактического средства, их можно вводить известными способами в зависимости от конкретных условий.

В качестве болезней, против которых направлены профилактические и/или лечебные средства согласно настоящему изобретению, можно назвать, например, заболевания органов дыхания, такие как бронхиальная астма, воспалительные/аллергические заболевания, такие как аллергический ринит, атопический дерматит и крапивница; болезни органов системы кровообращения, такие как склеротические повреждения сосудов, интраваскулярный стеноз, расстройства периферического кровообращения, почечная и сердечная недостаточность; заболевания, вызванные нарушением костно-хрящевого метаболизма, такие как ревматоидный артрит и остеоартрит.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет поясняться подробнее со ссылкой на препаративные примеры, рабочие примеры и примеры испытаний. Однако следует отметить, что эти примеры никоим образом не ограничивают объем изобретения.

Ссылочный пример 1. Получение 5,6-диметилбензимидазол-2-тиола

К 5,6-диметилортофенилендиамину (4,5 г, 33 ммоль) в пиридине (40 мл) добавляют сероуглерод (40 мл, 0,66 моль). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 часов, к смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. После высушивания этилацетатной фазы над безводным сульфатом магния ее концентрируют, и остаток сушат при пониженном давлении при 80°С в течение 6 часов, и получают названное в заголовке соединение (4,1 г, выход 70%).

Ссылочный пример 2. Получение метилового эфира 2-(5,6-диметилбензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты

К полученному 5,6-диметилбензимидазол-2-тиолу (89 мг, 0,50 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляют триэтиламин (84 мкл, 0,6 ммоль) и метиловый эфир 2-бромметилбензойной кислоты (137 мг, 0,6 ммоль). После перемешивания полученного раствора при 80°С в течение 1,5 часов добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. После высушивания этилацетатной фазы над безводным сульфатом магния ее концентрируют, и остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1), и получают названное в заголовке соединение (146 мг, выход 90%). Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием масс-спектрометрии в сочетании с жидкостной хроматографией (ЖХ-м.-с.). Вычислено М=326,11, измерено (М+Н)⁺=327,2.

Ссылочный пример 3

Способом, подобным способу в ссылочном примере 2, получают соединения, перечисленные далее. Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Этиловый эфир 3-((5,6-диметилбензимидазол-2-илтио)метил)пиридин-2-карбоновой кислоты

Вычислено М=341,12, найдено (M+H)⁺=342,2.

Метиловый эфир 2-((5,6-диметилбензимидазол-2-илтио)метил)фуран-3-карбоновой кислоты

Вычислено М=316,09, найдено (М+Н)⁺=317,2.

Метиловый эфир 3-((5,6-диметилбензимидазол-2-илтио)метил)тиофен-2-карбоновой кислоты

Вычислено М=332,07, найдено (М+Н)⁺=333,2.

Метиловый эфир 2-(бензимидазол-2-илтиометил)бензойной кислоты

Вычислено М=298,08, найдено (М+Н)⁺=299,2.

Этиловый эфир 3-(бензимидазол-2-илтиометил)пиридин-2-карбоновой кислоты

Вычислено М=313,09, найдено (М+Н)⁺=314,2.

Метиловый эфир 3-(бензимидазол-2-илтиометил)тиофен-2-карбоновой кислоты

Вычислено М=304,03, найдено (М+Н)⁺=305,2.

Метиловый эфир 2-(бензимидазол-2-илтиометил)фуран-3-карбоновой кислоты

Вычислено М=288,06, найдено (М+Н)⁺=289,2.

Метиловый эфир 4-бензимидазол-2-илтиобутановой кислоты

Вычислено М=264,09, найдено (М+Н)⁺=265,2.

Метиловый эфир 2-((5,6-дихлорбензимидазол-2-илтио)метил)5-хлорбензойной кислоты

Вычислено М=399,96, найдено (М+Н)⁺=401,2.

Метиловый эфир 2-(бензимидазол-2-илтиометил)-5-хлорбензойной кислоты

Вычислено М=332,04, найдено (М+Н)⁺=333,2.

Этиловый эфир 4-((5,6-диметилбензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты

Вычислено М=292,12, найдено (М+Н)⁺=293,40.

Метиловый эфир 2-((5,6-дихлорбензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты

Вычислено М=366,00, найдено (М+Н)⁺=367,0.

Метиловый эфир 2-((5,6-дихлорбензимидазол-2-илтио)метил)пиридин-3-карбоновой кислоты

Вычислено М=366,99, найдено (М+Н)⁺=368,0.

Пример 1. Получение соединения №143

В предварительно высушенный реакционный сосуд загружают гидрид натрия (11 мг, 0,306 ммоль) и 2 мл тетрагидрофурана. К смеси добавляют метиловый эфир 2-((5,6-диметилбензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты (50 мг, 0,153 ммоль) и 1-хлорметилнафталин (69 мкл, 0,459 ммоль), полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 45 минут. Добавляют воду и затем смесь экстрагируют этилацетатом. После высушивания этилацетатной фазы над безводным сульфатом натрия ее концентрируют, остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), получают метиловый эфир 2-((5,6-диметил-1-(1-нафтилметил)бензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты (выход 32%).

К метиловому эфиру 2-((5,6-диметил-1-(1-нафтилметил)бензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты (23 мг, 0,08 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (0,5 мл) добавляют 4 N водный раствор гидроксида натрия (0,25 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов для прекращения реакции добавляют 6 N соляную кислоту, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу промывают крепким рассолом и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, и получают названное в заголовке соединение (24 мг, выход количественный).

Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Вычислено М=452,16, найдено (М+Н)⁺=453,2.

Пример 2

Способом, подобным способу в рабочем примере 1, синтезируют соединения, указанные в таблицах 41-45, используя соединения, полученные в ссылочных примерах 2 или 3, и различные галогензамещенные производные. Соединения идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Пример 3. Получение соединения №547

К 5,6-диметилбензимидазол-2-тиолу (236 мг, 1,32 ммоль) в 2 мл диметилформамида добавляют триэтиламин (276 мкл, 1,98 ммоль) и трет-бутиловый эфир 2-(бромэтил)бензойной кислоты (538 мг, 1,99 ммоль), и смесь перемешивают при 80°С в течение 3 часов. После завершения реакции добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. После высушивания этилацетатной фазы над безводным сульфатом натрия ее концентрируют, остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1) и получают трет-бутиловый эфир 2-((5,6-диметил-беызимидазол-2-илтио) метил)бензойной кислоты (288 мг, выход 59%).

трет-Бутиловый эфир 2-((5,6-диметилбензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты (30 мг, 0,082 ммоль) растворяют в 3 мл хлороформа, к полученному раствору последовательно добавляют триэтиламин (17 мкл, 0,123 ммоль) и бензоилхлорид (14 мкл, 0,123 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. После высушивания этилацетатной фазы над безводным сульфатом натрия ее концентрируют, получают трет-бутиловый эфир 2-((5,6-диметил-1-(фенилкарбонил)бензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты (38 мг, выход количественный).

трет-Бутиловый эфир 2-((5,6-диметил-1-(фенилкарбонил)бензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты растворяют в 1 мл дихлорметана, к полученному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения реакции растворитель испаряют при пониженном давлении, и остаток сушат в течение ночи, и получают названное в заголовке соединение (33 мг, выход количественный).

Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Вычислено М=416,12, найдено (М+Н)⁺=417,0.

Пример 4. Получение соединения №561

Названное в заголовке соединение получают способом, подобным способу в рабочем примере 3.

Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Вычислено М=452,09, найдено (М+Н)⁺=453,2.

Ссылочный пример 4. Получение 3-(нафтилметил)имидазоло-(5,4-b)пиридин-2-тиола

К 2-амино-3-нитропиридину (1680 мг, 12 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляют гидрид натрия (75 мг, 0,55 ммоль) и 1-хлорметилнафталин (74 мкл, 0,55 ммоль). После перемешивания полученного раствора при 80°С в течение 17 часов к нему добавляют воду и смесь экстрагируют этиловым эфиром. После высушивания эфирной фазы над безводным сульфатом магния ее концентрируют и остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), получают нафтилметил(3-нитро-(2-пиридил))амин (903 мг, выход 27%).

К нафтилметил(3-нитро(2-пиридил))амину (900 мг, 3,2 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляют 90,0 мг 10% Pd-C. После перемешивания полученного раствора при 50°С в течение 8 часов в атмосфере водорода его фильтруют через целит для удаления Pd-C. Полученный раствор концентрируют и получают (3-амино(2-пиридил))нафтилметиламин (860 мг, выход 99%). К полученному (3-амино (2-пиридил)) нафтилметиламину (860 мг, 3,2 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют сероуглерод (6,1 мл, 102 ммоль). После кипячения полученного раствора с обратным холодильником при перемешивании в течение 12 часов его оставляют при комнатной температуре на 5 часов. Выпавший осадок отфильтровывают и три раза промывают этанолом (5 мл). Его сушат при 80°С при пониженном давлении в течение 5 часов, и получают названное в заголовке соединение (555 мг, выход 56%).

Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Вычислено М=291,08, найдено (М+Н)⁺=292,3.

Ссылочный пример 5. Получение 3-((2,5-диметилфенил)метил)имидазоло(5,4-b)пиридин-2-тиола

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, подобным способу в ссылочном примере 4.

Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Вычислено М=269,01, найдено (М+Н)⁺=270,2.

Пример 5. Получение соединения №256

С использованием 3-(нафтилметил)имидазоло(5,4-b)пиридин-2-тиола (30 мг, 0,1 ммоль), полученного в ссылочном примере 4, способом, подобным способу в ссылочном примере 2, получают метиловый эфир 2-((3(нафтилметил)имидазоло(5,4-b)пиридин-2-илтио)метил)бензойной кислоты (30 мг, выход 70%).

Полученный таким образом метиловый эфир 2-((3-(нафтилметил)имидазоло(5,4-b)пиридин-2-илтио)метил)бензойной кислоты (30 мг, 0,068 ммоль) подвергают гидролизу способом, подобным способу в примере 1 и получают названное в заголовке соединение (18,3 мг, выход 66%).

Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Вычислено М=425,12, найдено (М+Н)⁺=426,1.

Пример 6

Соединения, указанные в табл.46, синтезируют с использованием соединений, полученных в ссылочных примерах 4 и 5, и различных производных галогензамещенных эфиров способом, подобным способу в примере 5.

Соединения идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Пример 7. Получение соединения №264

4-Метил-2-нитроанилин (913 мг, 6 ммоль) растворяют в ацетонитриле (18 мл), к полученному раствору добавляют безводную трифторуксусную кислоту (1,00 мл, 7,2 ммоль), и смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток сушат и получают 4-метил-2-нитротрифторацетанилид (1,396 г, выход 94%).

4-Метил-2-нитротрифторацетанилид (1,396 г, 5,63 ммоль) растворяют в диметилформамиде (14 мл), затем при комнатной температуре последовательно добавляют карбонат калия (940 мг, 6,80 ммоль) и 1-хлорметилнафталин (1,15 г, 6,51 ммоль), и смесь нагревают до 100°С. Через 1 ч 40 мин добавляют 5 N водный раствор гидроксида натрия (7,5 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут. Через 15 минут смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (180 мл), и смесь оставляют на ночь при 4°С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и сушат, получают ((1-нафтил)метил)(4-метил-2-нитрофенил)амин (1,587 г, выход 96%).

К ((1-нафтил)метил)(4-метил-2-нитрофенил)амину (1,0021 г, 3,43 ммоль) добавляют этанол (5 мл) и 1,4-диоксан (5 мл) и затем добавляют 2,058 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником на масляной бане. Через 15 минут масляную баню убирают, и в смесь по частям добавляют цинковую пудру (897 мг, 13,72 ммоль). Затем смесь снова кипятят с обратным холодильником на масляной бане в течение 2 часов. Через 2 часа смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате (50 мл), и раствор дважды промывают крепким рассолом (25 мл). После высушивания над сульфатом магния раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток сушат и получают ((1-нафтил) метил) (2-амино-4-метилфенил) амин (943,1 мг) в виде коричневого масла.

Затем ((1-нафтил)метил)(2-амино-4-метилфенил)амин (943,1 мг, 3,59 ммоль) растворяют в этаноле (6,4 мл), к полученному раствору добавляют сероуглерод (7 мл, 116 ммоль), и затем смесь кипятят с обратным холодильником. Через 10 часов смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол (2 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем перемешивают на льду в течение 30 минут. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат, и получают ((1-нафтил)метил)-6-метил-бензимидазол-2-тиол (459,1 мг, выход 44%, 2 стадии).

((1-Нафтил)метил)-6-метилбензимидазол-2-тиол (431,1 мг, 1,42 ммоль) растворяют в диметилформамиде (12 мл), к полученному раствору добавляют триэтиламин (0,296 мл, 2,12 ммоль) и метиловый эфир 2-бромметилбензойной кислоты (390,1 мг, 1,70 ммоль), смесь греют при 80°С. Через 5 часов 50 минут добавляют триэтиламин (0,296 мл, 2,12 ммоль) и метиловый эфир 2-бром-метилбензойной кислоты (325 мг, 1,42 ммоль), и смесь греют в течение 1 часа 10 минут. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате (80 мл), раствор дважды промывают водой (30 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилацетата и гексана, и получают 410 мг вещества, а маточную жидкость очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 6:1) и извлекают 87 мг той же фракции, что и кристаллы - всего 497 мг метилового эфира 2-((1-((1-нафтил)метил)-6-метилбензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты (выход 78%).

Метиловый эфир 2-((1-((1-нафтил)метил)-6-метилбензимидазол-2-илтио) метил) бензойной кислоты (497 мг, 1,098 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) и к полученному раствору добавляют 4 N водный раствор гидроксида лития (6,86 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут к смеси для прекращения реакции добавляют насыщенный водный раствор лимонной кислоты (10 мл), смесь концентрируют при пониженном давлении для уменьшения количества растворителя примерно до 1/3 начального объема, полученный остаток растворяют в этилацетате (80 мл) и промывают пять раз водой (20 мл). После концентрирования органического слоя при пониженном давлении к остатку добавляют ацетонитрил (10 мл), этот раствор снова концентрируют при пониженном давлении, и полученные кристаллы отфильтровывают и сушат, получают названное в заголовке соединение (439,1 мг, выход 91%).

Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Вычислено М=438,14, найдено (М+Н)⁺=439,3.

Пример 8. Получение соединения №272

Названное в заголовке соединение получают способом, подобным способу в рабочем примере 7.

Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Вычислено М=454,14, найдено (М+Н)⁺=455,3.

Пример 9. Получение соединения №65

2-Нитроанилин (829 мг, 6 ммоль) и 1-метилиндолкарбоксальдегид (1242 мг, 7,8 ммоль) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, к полученному раствору последовательно добавляют уксусную кислоту (200 мкл) и NaBH(OAc)₃ (5087 мг, 24 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем осуществляют экстракцию этилацетатом, экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, и испаряют растворитель. После очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5) получают ((1-метилиндол-3-ил)метил)(2-нитрофенил)амин (264 мг, выход 18%).

((1-Метилиндол-3-ил)метил) (2-нитрофенил)амин (264 мг, 0,939 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл), к раствору добавляют Pd-C (50 мг, 10% Pd, 0,047 ммоль), и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения реакции Pd-C отфильтровывают, растворитель испаряют, и получают ((1-метилиндол-3-ил)метил)(2-аминофенил)амин (212 мг, выход 90%).

((1-Метилиндол-3-ил)метил)(2-аминофенил)амин (212 мг, 0,845 ммоль) растворяют в пиридине (1 мл) и к раствору добавляют сероуглерод (1 мл, 16,9 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. После испарения растворителя остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1) и получают ((1-метилиндол-3-ил)метил)бензимидазол-2-тиол (96 мг, выход 39%).

В предварительно высушенный реакционный сосуд загружают гидрид натрия (12 мг, 0,342 ммоль) и диметилформамид (2 мл). К этой смеси добавляют ((1-метилиндол-3-ил)метил)бензимидазол-2-тиол (50 мг, 0,171 ммоль) и метиловый эфир 2-бромметилбензойной кислоты (59 мг, 0,257 ммоль), и затем смесь перемешивают при 60°С в течение 1 часа. К смеси добавляют воду и затем смесь экстрагируют этилацетатом. После высушивания этилацетатной фазы над безводным сульфатом натрия ее концентрируют, остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1), и получают метиловый эфир 2-((1-((1-метил-индол-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты (54 мг, выход 74%).

К метиловому эфиру 2-((1-((1-метилиндол-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты (54 мг, 0,122 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляют 4 N водный раствор гидроксида лития (0,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи для прекращения реакции добавляют 6 N соляную кислоту, затем смесь экстрагируют этилацетатом. После промывания этилацетатной фазы крепким рассолом ее сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряют при пониженном давлении, и получают названное в заголовке соединение (48 мг, выход 92%).

Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Вычислено М=427,14, найдено (М+Н)⁺=428,2.

Пример 10

Соединения, указанные в табл. 47, синтезируют с использованием различных производных галогензамещенных эфиров способом, подобным способу в рабочем примере 9. Соединения идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Пример 11. Получение соединения №51

Гидрид натрия (104 мг, 2,86 ммоль) и тетрагидрофуран (16 мл) загружают в предварительно высушенный реакционный сосуд. К смеси добавляют метиловый эфир 2-(бензимидазол-2-илтиометил) бензойной кислоты (428 мг, 1,43 ммоль) и трет-бутиловый эфир 2-(бромметил) бензойной кислоты (466 мг, 3,46 ммоль), затем смесь перемешивают при 60°С в течение 50 минут. К смеси добавляют воду, затем смесь экстрагируют этилацетатом. После высушивания этилацетатной фазы над безводным сульфатом натрия ее концентрируют, остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1), и получают метиловый эфир 2-((1-((2-((трет-бутил)оксикарбонил)фенил) метил)бензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты (495 мг, выход 71%).

К метиловому эфиру 2-((1-((2-((трет-бутил) оксикарбонил)фенил)метил)бензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты (248 мг, 0,51 ммоль) добавляют 4 N раствор хлороводорода (НСl) в диоксане (1,28 мл, 5,1 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После испарения растворителя остаток сушат при пониженном давлении и получают 2-((2-((2-метоксикарбонил)фенил)метилтио)бензими-дазолил)метил)бензойную кислоту (220 мг, выход количественный).

2-((2-((2-Метоксикарбонил)фенил)метилтио)бензимидазолил)-метил)бензойную кислоту (180 мг, 0,42 ммоль) растворяют в хлороформе (6 мл), к полученному раствору последовательно добавляют НОВТ (68 мг, 0,504 ммоль), анилин (46 мкл, 0,504 ммоль), трет-бутанол (1,2 мл) и EDCI (97 мг, 0,504 ммоль), смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляют воду, и затем осуществляют экстракцию дихлорметаном. После высушивания экстракта над безводным сульфатом натрия его фильтруют и испаряют растворитель. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2), и получают метиловый эфир 2-((1-((2-(N-фенилкарбамоил)фенил)метилтио)бензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты (86 мг, выход 40%).

К полученному таким образом метиловому эфиру 2-((1-((2-(N-фенилкарбамоил)фенил)метилтио)бензимидазол-2-илтио)метил)-бензойной кислоты (86 мг, 0,169 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляют 4 N водный раствор гидроксида лития (0,5 мл), смесь перемешивают при 60°С в течение примерно 2 часов. Добавляют для прекращения реакции 6 N соляную кислоту, и смесь экстрагируют этилацетатом. После промывания этилацетатной фазы крепким рассолом ее сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряют при пониженном давлении, и получают названное в заголовке соединение (83 мг, выход количественный).

Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Вычислено М=493,15, найдено (М+Н)⁺=494,2.

Пример 12

Способом, подобным способу в рабочем примере 11, с использованием различных эфиров производных бензойной кислоты получают соединения, перечисленные в табл. 48.

Соединения идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Пример 13. Получение соединения №619

Гидрид натрия (400 мг, 10,0 ммоль) и диметилформамид (30 мл) загружают в предварительно высушенный реакционный сосуд. К смеси добавляют метиловый эфир 2-(бензимидазол-2-илтиометил) бензойной кислоты (1500 мг, 5,0 ммоль) и трет-бутиловый эфир бромуксусной кислоты (1463 мг, 7,5 ммоль), затем смесь перемешивают при 80°С в течение 2 часов. К смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют эфиром. После высушивания эфирной фазы над безводным сульфатом натрия ее концентрируют, остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 5:1), и получают трет-бутиловый эфир 2-(2-((2-(метоксикарбонил)фенил)метилтио)бензимидазолил)уксусной кислоты (1298 мг, выход 63%).

К трет-бутиловому эфиру 2-(2-((2-(метоксикарбонил)фенил)метилтио)бензимидазолил)уксусной кислоты (1290 мг, 3,13 ммоль) добавляют трифторуксусную кислоту (15 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После испарения растворителя остаток сушат при пониженном давлении, и получают 2-(2-((2-метоксикарбонил)фенил)метилтио)бензимидазолил)уксусную кислоту (715 мг, выход 64%).

2-(2-((2-Метоксикарбонил)фенил)метилтио)бензимидазолил)-уксусную кислоту (35 мг, 0,1 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл), к полученному раствору добавляют анилин (11,2 мг, 0,12 ммоль) и EDCI (23 мг, 0,12 ммоль), затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляют воду, затем смесь экстрагируют этилацетатом. После высушивания экстракта над безводным сульфатом натрия его фильтруют и упаривают растворитель. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2), и получают метиловый эфир 2-((1-((N-фенилкарбамоил)метил)бензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты (27,5 мг, выход 64%).

Полученный таким образом метиловый эфир 2-((1-((N-фенилкарбамоил)метил)бензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты (20 мг, 0,046 ммоль) подвергают гидролизу таким же способом, как в рабочем примере 1, и получают названное в заголовке соединение (6,9 мг, выход 36%).

Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Вычислено М=417,11, найдено (М+Н)⁺=418,0.

Пример 14

Способом, подобным способу в примере 13, с использованием различных производных анилина получают соединения, перечисленные в приведенной ниже табл.49.

Соединения идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Ссылочный пример 6. Получение метилового эфира 2-((1-(2-гидроксиэтил)-5,6-диметилбензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты

К полученному в ссылочном примере 2 метиловому эфиру 2-((5,6-диметилбензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты (326 мг, 1 ммоль) в диметилформамиде добавляют карбонат калия (207 мг, 1,5 ммоль) и 2-бромэтанол (150 мг, 1,2 ммоль), и полученный раствор перемешивают при 80°С в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь экстрагируют эфиром, и из экстракта испаряют растворитель. Остаток очищают посредством колоночной флэш-хроматографии (гексан:этилацетат = 4:1) и получают названное в заголовке соединение (248 мг, выход 67%).

Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Вычислено М=370,14, найдено (М+Н)⁺=371,2.

Пример 15. Получение соединения №736

К метиловому эфиру 2-((1-(2-гидроксиэтил)-5,6-диметилбензимидазол-2-илтио) метил)бензойной кислоты (45 мг, 0,23 ммоль) в N-метилморфолине (3 мл) добавляют РРh₃ (62 мг, 0,24 ммоль) и DEAD (10,6 мл, 40% раствор в толуоле, 0,24 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 10 минут к смеси добавляют фенол (11,3 мг, 0,12 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель испаряют, и остаток очищают посредством тонкослойной хроматографии (гексан:этилацетат = 1:1), получают метиловый эфир 2-((5,6-диметил-1-(2-феноксиэтил)бензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты (44 мг, выход 81%).

С использованием метилового эфира 2-((5,6-диметил-1-(2-феноксиэтил)бензимидазол-2-илтио)метил)бензойной кислоты (35 мг, 0,078 ммоль) осуществляют гидролиз способом, подобным способу в примере 1, и получают названное в заголовке соединение (31 мг, выход 94%). Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Вычислено М=432,15, найдено (М+Н)⁺=433,2.

Пример 16

С использованием различных производных фенола способом, подобным способу в примере 15, получают соединения, перечисленные в табл. 50.

Соединения идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Пример 17. Получение соединения №825

К полученному в примере 2 эфиру соединения №68 (33 мг, 0,075 ммоль) в дихлорметане при охлаждении на льду добавляют 50-60% м-хлорпербензойную кислоту (26 мг, 0,083 ммоль). После перемешивания полученного раствора при охлаждении на льду в течение 2 часов добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагируют хлороформом. После промывания хлороформной фазы водой ее концентрируют, остаток очищают посредством тонкослойной хроматографии (гексан:этилацетат = 1:1), и получают метиловый эфир 2-((5,6-диметил-1-(1-нафтилметил)бензимидазол-2-ил)сульфинил)метил)бензойной кислоты (7,1 мг, выход 21%).

Указанное соединение подвергают гидролизу способом, подобным способу в примере 1, и получают названное в заголовке соединение (5,2 мг, выход 76%).

Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Вычислено М=440,12, найдено (М+Н)⁺=441,3.

Пример 18. Получение соединения №869

К полученному в примере 2 эфиру соединения №37 (39 мг, 0,094 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при охлаждении на льду добавляют 50-60% м-хлорпербензойную кислоту (64 мг, 0,374 ммоль). После перемешивания полученного раствора при комнатной температуре в течение 4 часов добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагируют хлороформом. После промывания хлороформной фазы водой ее концентрируют, остаток очищают посредством тонкослойной флэш-хроматографии (гексан:этилацетат = 5:1), и получают метиловый эфир 2-(((1-((2,5-диметилфенил)метил)бензимидазол-2-ил)сульфонил)метил)бензойной кислоты (37 мг, выход 87%).

Способом, подобным способу в примере 1, метиловый эфир 2-(((1-((2,5-диметилфенил)метил)бензимидазол-2-ил)сульфонил)-метил)бензойной кислоты (64 мг, 0,14 ммоль) подвергают гидролизу, и получают названное в заголовке соединение (53 мг, выход 87%).

Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Вычислено М=434,13, найдено (М+Н)⁺=435,2.

Пример 19

Способом, подобным способу в примере 18, с использованием сложных эфиров соединений, полученных в рабочем примере 2, синтезируют соединения, перечисленные в табл.51. Соединения идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Пример 20. Получение соединения №952

К 5,6-диметилбензимидазол-2-тиолу (713 мг, 4 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляют триэтиламин (836 мкл, 6 ммоль) и 2-бромметилбензонитрил (1176 мг, 6 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи к смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. После высушивания этилацетатной фазы над безводным сульфатом натрия ее концентрируют, остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2), и получают 2-((5,6-диметилбензимидазол-2-илтио)метил)бензолкарбонитрил (1159 мг, выход 99%).

В предварительно высушенный реакционный сосуд загружают гидрид натрия (178 мг, 4,90 ммоль) и тетрагидрофуран (30 мл). К смеси добавляют 2-((5,6-диметилбензимидазол-2-илтио)метил)бензолкарбонитрил (719 мг, 2,45 ммоль) и 2,5-дихлорбензилхлорид (543 мкл, 4,90 ммоль), и смесь перемешивают при 60°С в течение 40 минут. К смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. После высушивания этилацетатной фазы над безводным сульфатом натрия ее концентрируют, остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1), и получают 2-((1-((2,5-диметилфенил)метил)-5,6-диметилбензимидазол-2-илтио)метил)бензолкарбонитрил (370 мг, выход 37%).

2-((1-((2,5-Диметилфенил)метил)-5,6-диметилбензимидазол-2-илтио)метил)бензолкарбонитрил (165 мг, 0,401 ммоль) растворяют в толуоле (3 мл), к полученному раствору добавляют Ме₃SnN₃ (124 мг, 0,602 ммоль), и смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. После завершения реакции растворитель испаряют, и остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол = 19:1), и получают названное в заголовке соединение (75 мг, выход 41%).

Соединение идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Вычислено М=454,19, найдено (М+Н)⁺=455,2.

Пример 21

Способом, подобным способу в примере 20, получают соединения, перечисленные в табл. 52.

Соединения идентифицируют по молекулярной массе с использованием ЖХ-м.-с.

Пример 22. Получение рекомбинантной химазы тучных клеток человека

Рекомбинантную прохимазу тучных клеток человека получали в соответствии со способом, описанным Urada et al. (Journal of Biological Chemistry, 266: 17173, 1991). В соответствии с указанным способом культуральный супернатант клеток насекомого (Тn5), инфицированных рекомбинантным бакуловирусом, содержащим кДНК, кодирующую химазу тучных клеток человека, очищали с помощью гепарин-сефарозы (Pharmacia). После последующей активации химазы по способу, описанному Murakami et al. (Journal of Biological Chemistry, 270: 2218, 1995), ее очищали с помощью гепарин-сефарозы, и получали активированную химазу тучных клеток человека.

Пример 23. Определение активности ингибирования рекомбинантной химазы тучных клеток человека

После того как раствор, содержащий соединение согласно настоящему изобретению в ДМСО (2 мкл), добавляли к 50 мкл буфера А (0,5-3,0 М NaCl, 50 мМ трис-HCl, рН 8,0), содержащему 1-5 нг активированной химазы тучных клеток человека, полученной в рабочем примере 22, к полученному раствору добавляли 50 мкл буфера А, содержащего в качестве субстрата 0,5 мМ сукцинилаланилгистидилпролилфенилаланилпаранитроанилида (Bacchem), и смесь оставляли для реакции при комнатной температуре на 5 минут. Чтобы оценить ингибирующую активность, проводили измерения изменений поглощения при 405 нм со временем.

В результате для соединений №№63, 64, 65, 143, 174, 256, 264, 272, 311, 354, 319, 349, 358, 395, 401 и 402 наблюдали IC50 не менее 1 нМ, но менее 10 нМ, и для соединений №№37, 50, 84, 115, 117, 119, 121, 123, 130, 147, 168, 256, 320, 321, 324, 352, 355, 364, 380, 392, 398, 444, 455, 459, 460, 506, 863, 866 и 869 наблюдали IC50 не менее 10 нМ и не более 100 нМ.

Как описано выше, производные бензимидазола согласно настоящему изобретению проявляют сильную ингибирующую активность в отношении химазы. Таким образом, показано, что производные бензимидазола согласно настоящему изобретению являются клинически применимыми ингибиторами в отношении активности химазы у человека и могут использоваться для профилактики и/или лечения различных заболеваний, в которые вносит вклад химаза человека.

Пример 24. Получение таблеток

Получают таблетки, содержащие на таблетку следующие ингредиенты.

Соединение (№37) 50 мг

Лактоза 230 мг

Картофельный крахмал 80 мг

Поливинилпирролидон 11 мг

Стеарат магния 5 мг

Соединение согласно настоящему изобретению (соединение, полученное в рабочем примере 2), лактозу и картофельный крахмал смешивают, и эту смесь равномерно пропитывают 20% раствором поливинилпирролидона в этаноле. Смесь фильтруют через сито 20 меш, сушат при 45°С и снова просеивают через сито 15 меш. Гранулы, полученные таким образом, смешивают со стеаратом магния и прессуют в таблетки.

Промышленная применимость

Производные тиобензимидазола согласно настоящему изобретению и их приемлемые с медицинской точки зрения соли обнаруживают сильную активность в отношении ингибирования химазы человека. Таким образом, указанные производные тиобензимидазола и их приемлемые с медицинской точки зрения соли можно применять как ингибиторы химазы человека, в качестве клинически приемлемых профилактических и/или лечебных средств при заболеваниях органов дыхания, заболеваниях органов системы кровообращения или заболеваниях, вызванных нарушением костно-хрящевого метаболизма.

Описывается производное тиобензимидазола, представленное формулой (1)

или его приемлемая с медицинской точки зрения соль, где R¹ и R² одновременно или независимо друг от друга представляют собой атом водорода, галогена, тригалогенметильную группу, цианогруппу, гидроксигруппу, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода или R¹ и R² вместе образуют -О-СН₂-О-, -О-СН₂-СН₂-О- или -СН₂-СН₂-СН₂-, А представляет собой простую связь, линейную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, необязательно замещенную алкильной группой с 1-4 атомами углерода, замещенную или незамещенную фениленовую группу, незамещенную пиридиленовую группу, фураниленовую или тиофениленовую группу, Е представляет собой COOR³ или тетразолильную группу, R³ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода, G представляет собой незамещенную линейную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, -CH₂CO-, -CH₂-CH₂-O-, -CH₂CONH-, -CO-, -SO₂-, -CH₂-CH₂-S- или -CH₂S-, m равен целому числу от 0 до 2, J принимает различные значения в зависимости от m и А, Х представляет СН или атом азота. Описывается также фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей химазу человека активностью, на основе этого соединения. Технический результат – указанная композиция является возможным профилактическим и/или лечебным средством при различных заболеваниях, в которые вовлечена химаза человека. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 52 табл.

1. Производное тиобензимидазола, представленное формулой (1)

где R¹ и R² одновременно или независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, тригалогенметильную группу, цианогруппу, гидроксигруппу, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода или R¹ и R² вместе образуют -О-СН₂-О-, -О-СН₂-СН₂-О- или –СН₂-СН₂-СН₂-;

А представляет собой простую связь, линейную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, необязательно замещенную алкильной группой с 1-4 атомами углерода, причем заместитель может независимо находиться в любом одном или нескольких положениях алкиленовой группы, замещенную или незамещенную фениленовую группу, в которой заместитель представляет собой атом галогена, NO₂, линейную или разветвленную алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода и может независимо находится в любом одном или нескольких положениях кольца, или незамещенную пиридиленовую группу, фураниленовую группу или тиофениленовую группу;

Е представляет собой COOR³ или тетразольную группу, где R³ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода;

G представляет собой незамещенную линейную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, -CH₂CO-, -CH₂-CH₂-O-, -CH₂CONH-, -CO-, -SO₂-, -CH₂-CH₂-S- или -CH₂S-;

m равен целому числу от 0 до 2;

когда m равен 0 и А представляет собой линейную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, необязательно замещенную алкильной группой с 1-4 атомами углерода, тогда J представляет собой замещенный нафтил, в котором заместитель представляет собой алкильную группу с 1-4 атомами углерода и может независимо находиться в любом одном или нескольких положениях кольца, необязательно замещенную бензотиофенильную или индолильную группу, в которой заместитель представляет собой атом галогена, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, тригалогенметоксигруппу, тригалогенметильную группу и может независимо находиться в любом одном или нескольких положениях кольца;

когда m равен 0 и А представляет собой замещенную или незамещенную фениленовую группу или незамещенную пиридиленовую группу, фураниленовую группу, тиофениленовую группу, тогда J представляет собой незамещенную, линейную, циклическую или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, незамещенную или замещенную линейной алкильной группой с 1-6 атомами углерода группу, выбранную из бензотиофенильной группы, индолильной группы, тиофенильной группы, изоксазолильной группы, хинолинильной группы, изохинолинильной группы, хиноксалинильной группы, бензоксадиазолинильной группы, бензтиадиазолинильной группы, бензтиазолинильной группы, 2-оксохроменильной группы, или необязательно замещенную арильную группу с 6-11 атомами углерода, где заместитель представляет собой атом галогена, OH, NO₂, CN, линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, незамещенную анилидную группу, тригалогенметильную группу, тригалогенметоксигруппу, фенильную группу, феноксигруппу, метилендиоксигруппу, и где заместитель может независимо находиться в любом одном или нескольких положениях кольца;

когда m равен 0 и А представляет собой простую связь, тогда J представляет собой нафтил;

когда m равен 1 или 2, тогда J представляет собой необязательно замещенный бензотиофенил, индолил, нафтил, где заместитель представляет собой атом галогена, линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, тригалогенметильную группу, тригалогенметоксигруппу, и где заместитель может находиться в любом одном или нескольких положениях кольца;

Х представляет СН или атом азота;

или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.