Способ получения производных 4-/2имидазолин-2-иламино/-2,1,3-бензотиадиазола Советский патент 1975 года по МПК C07D49/34 C07D91/54 

А - водород, а

В, Z и X - вместе с атомом,углерода, с которым они связаны, группа , или их соли подвергают реакции с этилендиамином или с его солями.

Полученные но изобретению соединения формулы I можно превращать в их соли и обратно.

Если проводят реакцию с соединениями формулы II, где А означает водород, а В и Z вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу

,

и X означает реакционноспособную группу, отщепляемую с атомом водорода амина, то является целесообразным применять соединения формулы П в виде свободных оснований, если в качестве компонента реакции применяют соли этилендиамина.

Реакция этих соединений формулы II, где реакционноспособная отщепляемая группа R4 целесообразно означает S-Re-, NH-NO2-, -NH-Re- или -О-Re - группу, где Re- водород или алкилгруппа с 1-3 атомами углерода, а не галоген, или их солей с этилендиамином, или реакция свободных оснований с солью этилепдиамина осуществляется предпочтительно в присутствии избытка этилендиамина, или в последней реакции в избытке соли этилендиамина при температурах в пределах 50-200, предпочтительно при ПО- 170°С, в течение от 10 мин до 24 час и в случае необходимости в инертных растворителях, например спиртах с 1-8 атомами углерода, например метаноле, этаноле и т. д. в соответствующем случае в смеси с водой или в смесях спиртов, или в диоксане, нитрометане, нитробензоле и т. д.

В качестве солей соединений формулы II применяют, в частности, их гидройодиды, гидробромиды, гидрохлориды и т. д, и в качестве солей этилендиамина применяют его гидройодиды и тозилаты.

Реакция соединений формулы II, где А и В означает вместе вторую связь между атомом азота и атомом углерода и реакционноспособные отщепляемые группы Rs и Z означают атом галогена, предпочтительно хлора, или , О-Re-, NH-NOa- или NH-Re- группу, где Re имеет выщеуказанное значение, с этилендиамином осуществляют предпочтительно в присутствии избытка этилендиамина, в соответствующем случае в инертных растворителях, например спиртах с 1 - 8 атомами углерода, например метаноле или этоксиэтаноле, диоксане, ацетоне, нитробензоле, ксилоле и т. д. прн темнературах в пределах от 0°С до точки кипения применяемого растворителя.

Реакция соединений формулы II, где Rs

и Z означают атом галогена, предпочтительно хлора, с этилендиамином связана с освобождением 2 моль галогенводорода и требует либо соответствующего дополнительного количества этилендиамина, либо соответствующего количества акцептора кислоты, как например, карбонатов щелочного металла, растворов едкой щелочи или третичных аминов.

Реакцию соединений формулы II, где А означает водород, а В, Z и X вместе с атомом углерода, с которым они связаны, означают группу - , с этилендиамином или с его солями, проводят предпочтительно в

инертном органическом растворителе, например спирте с 3-8 атомами углерода, как например н-пентаноле, при температурах 50- 200, предпочтительно 110 - 160°С. Реакция осуществляется предпочтительно в присутстВИИ избытка солей этилендиамина.

Если в качестве компонента реакции применяют основной этилендиамин, то можно заменить растворитель избытком этого этилендиамина. Полученные таким образом соединения формулы I можно выделять из реакционной смеси известным приемом, например экстракцией, осаждением, образованием соли и т. д. и очищать известным способом, например перекристаллизацией.

Основные соединения формулы I, которые можно получать в необходимом случае из полученных солей по известному способу, представляют собой при комнатной температуре твердые, в соответствующем случае кристаллические или маслянистые соединения, которые можно переводить в их соли путем реакции с подходящими неорганическими или органическими кислотами. Целесообразно применять в качестве неорганических кислот, например галогенводородные кислоты, в качестве органических кислот, например уксусную, малеиновую и т. д.

Пример 1. 4 - (2-имидазолин-2-иламино)2,1,3-бензотиадиазол.

13,4 г S - метил-М-(2,1,3-бензотиадиазол4-ил) - изотиурониййодида взвещивают в 30 мл метанола и к суспензии прибавляют 3 мл этилендиамина. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 час. Затем выпаривают растворитель и остаток нагревают до 140°С в течение 2 час. Охлажденный продукт распределяют на 200 мл хлороформа и 50 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, органическую фазу сушат и

упаривают. Из остатка получают после перекристаллизации из уксусного сложного эфира 4-(2-имидазолин-2-иламнно)-2,1,3 - бензотиазол; т. пл. 192-193°С. Применяемое в этом примере исходное вещество получают по следующему способу.

К раствору из 15 г роданида аммония в 200 мл ацетона прибавляют в ледяной бане 19,7 бензонлхлорида и перемешивают в течение 10 мин. Этот раствор нагревают вместе

с 20 г 4-амино-2,1,3-бензотиадиазола в темение 1 час с обратным холодильником до кипения, охлаждают и разбавляют четырехкратным количеством воды. Осадок отфильтровывают и быстро нагревают до кипения с 200 мл 2 и. водного раствора гидроокиси натрия. Через 5 дчин раствор охлаждают и слабо подкисляют ледяной уксусной кислотой. Осадок промывают водой, вываривают небольшим количеством метанола и промывают простым эфиром. ПолученнуЕО таким образом N - (2,1,3-бензотиадиазол-4-ил) - тиомочевину кипятят вместе с 15 г метилйодида в 80 мл метанола в течение 1 час и смесь затем упаривают досуха. Получают сырой 5-метил-Ы(2,1,3 - бензотиадиазол-4-ил) - изотиурониййодид, который можно применять в вышеописанной реакции без дальнейшей очистки.

Пример 2. 4 - (2-Имидазолин:1ламино)5-метил-2,1,3-бензотиаднназол.

13 г 5-метил-М-(5 - :,;етил-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил) -изотиурониййодида растворяют в 100 метанола и к этому раствору прибавляют при комнатной температуре раствор из 2,7 этилендиамина в 20 мл н-амилового спирта. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 час.

После этого метанол отгоняют и остаток, нагревают до 135°С в течение 1 час. Охлажденный продукт затем распределяют па 300 мл хлороформа и 100 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, органическую фазу сушат и упаривают. Остаток растирают с 200 мл простого эфира, отфильтровывают, перекристаллизовывают из метанола с добавкой небольшого количества угля и получают, таким образом, 4-(2-имидазолпн-2-иламипо)-5-метил-2,1.3 - бензотиадиазол; т. пл. 225-228°С.

Применяемое в этом примере исходное веш,ество получают следуюш.им образом.

К раствору из 11,5 г родинида аммония в 150 мл ацетона прибавляют в ледяной бане 14 мл бензоилхлорида и затем перемешивают в течение 10 мин. Этот раствор нагревают вместе с 16 г 4-амино-5-метилбензотиадиазола в течение 1 час с обратным холодильником до кипения. Раствор затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют четырехкратным количеством воды. Осадок отфильтровывают н быстро нагревают до кипения с 150 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и выдерживают при температуре кипения в течение 5 мин. Раствор охлаждают до комнатной температуры, слабо подкисляют ледяной уксусной кислотой, осадок отфильтровывают, промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из метанола.

Полученную таким образом .N-.(5-метил-2,1, З-бензотиадиазол-4-ил) - тиомочевину нагревают вместе с 12 г метилйодида в 200 мл метанола в течение 1 час и смесь затем упаривают досуха. Получают сырой $-метил-Ы(5 - метил-2,1,З-бензотиадиазол-4-ил) - изотиурониййодид, который можно применять в вышеописанной реакции без очистки.

Пример 3. 4 - (2-имидазолин-2-иламино)5-хлор-2,1,3-бензотиадиазол.

9,8 г 3-метил-Ы-(5 - хлор-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил-изотиурониййодида нагревают вместе с 50 мл метанола и 1,8 мл этилендиамина в течение 1 час с обратным холодильником до кипения. Затем выпаривают растворитель и еще влажный остаток нагревают вместе с 20 мл N-амилового спирта в течение 1 час

с обратным холодильником. После этого смесь встряхивают с 500 мл хлороформа и 150 мл воды до ее полного растворения. К водной фазе прибавляют 40 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, экстрагируют путем встряхивания с 200 мл хлороформа. Органическую фазу сушат и упаривают. После перекристаллизации остатка из метанола с добавкой небольшого количества активного угл-я получают 4-(2-имидазолин-2-иламиио)5-хлор-2,1,3 - бензотиадпазол; т. пл. 221 - 223°С.

Прилгеняемое в этом примере исходное веш,ество получают следующим образом.

Если обрабатывают 19 г 4-амино-5-хлор2,1,3-бензотиадиазола аналогично описанному в примере 2 способу, то получают Ы-(5-хлор2,1,З-бензотиадиазол-4-ил) -тиомочевину, которую нагревают с 9 г метнлйодида в 150 мл метанола в течение 1 час.

После выпаривания получают сырой S-метил-Ы-(5 - хлор-2,1,3 - бензотиадиазол-4-ил)изотиурониййодид, который можно применять в вышеописанной реакции без дополнительной очистки.

Пример. 4 - (2-Им:1дазолин-2-иламино)5-метокси-2,1,3,-бензотиадиазол.

13,4 г 5-метил-Н-(5-метокси-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил) -изотиурониййодида растворяют в 150 мл метанола и к этому раствору прибавляют раствор из 2,8 мл этилендиамина в 50 мл амилового спирта. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа. После этого упаривают метиловый спирт и раствор кипятят в течение 1 час при

температуре ванны в 155°С. После этого охлаждают до комнатной температуры. Раствор обрабатывают 120 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и встряхивают с 300 мл хлороформа. Нерастворенный остаток

отфильтровывают и растворяют в горячем состоянии в 1 л хлороформа. Органические фазы объединяют, сушат и фильтруют через активный уголь. Путем концентрирования этого раствора получают 4-(2-имидазолин-2-иламино)-5-метокси-2,1,3-бензотиадиазол; т. пл. в 231-234°С.

Применяемое в этом примере исходное вещество получают следующим образом.

Если обрабатывают 19 г 4-амино-5-метокси2,1,3-бензотиадиазола аналогично способу примера 2, то получают N- (5-метокси-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил) -тиомочевину, которую кипятят вместе с 14 г метилйодида в 300 мл ме-танола в течение 1 час. После выпаривания

получают сырой 8-метил-М-(5-метоксЕ-2,1,3бензотиадиазол-4-ил) -изотиурониййодид, который можно применять в вышеописанной реакции без дополнительной очистки.

Пример 5. 5-Хлор-4- (2-имидазолин-2-нламино)-2,1,3-бензотиадиазол,

12 г 5-Хлор-4-цианамино - 2,1,3-бензотиадиазол нагревают вместе с 28 г этилендиамин-моно-я-толуолсульфоната в 300 мл н-пеитанола в течение 2 час с обратным холодильником до кипения. После этого упаривают растворитель. Остаток растворяют в 300 мл метанола в горячем состоянии, раствор подщелачивают 2 н. раствором едкого натра, разбавляют двойным объемом воды, а затем выпаривают наполовину. Полученный после охлаждения осадок отделяют, промывают водой и два разра перемешивают, употребляя по 300 мл простого эфира, и фильтруют. После перекристаллизации из метанола получают 5-хлор-4-{2 - имидазолин-2-иламино) - 2,1,3бензотиадиазол; т пл. 221-223°С.

Применяемое в этом примере исходное вещество получают следующим образом.

15 г N - (5-xлop-2,l,3-бeнзoтиaдиaзoл-4-ил)тиoмoчeвины (т. пл. 193-194°С) взвещивают в 120 мл воды и нагревают до кипения. К этому прибавляют кипящие растворы из 35 г гидроокиси калия в 90 мл воды и из 28 г ацетата свинца в 65 мл воды. Смесь сильно перемещивают в течение 5 мин и быстро фильтруют. Фильтрат охлаждают и слабо подкисляют ледяной уксусной кислотой. Осадок состоит из 5-хлор-4-цианамино-2,1,3-бензотиадиазола (т. пл. 215-220°С), который можно применять без дополнительной очистки в выщеописанной реакции.

Пример 6. 7-Хлор-4- {2-имидазолин-2-иламино) -5-метил-2,1,3-бензотиадиазол.

14г (7 - Хлор-5-метил-2,1,3-бензотиадиазол4-ил) - изоцианиддихлорид растворяют в 260 мл толуола и к этому раствору прибавляют по каплям 7 мл этилендиамина. После этого смесь кинятят в течение 1 час с обратным холодильн 1ком. Затем отгоняют толуол и остаток растворяют в 500 мл 2 н. соляной кислоты. Раствор экстрагируют два раза по 300 мл хлороформа. Водную фазу слабо подщелачивают раствором едкого натра и образовавщийся красно-оранжевый осадок отделяют и промывают водой. После повторной перекристаллизации из этанола с добавкой небольшого количества активного угля получают 7 - хлор-4-(2-имидазолин-2-иламино)5-метил-2,1,3-бензотиадиазол; т. пл. 275 - 278°С.

Применяемое в этом примере исходное вещество получают следующим образом.

15г 4-амино-7-хлор-5-метил - 2,1,3-бензотиадиазола растворяют в 750 мл 4-н-соляной кислоты в горячем состоянии. Раствор быстро доводят до 35°С и в перемешанную суспензию вливают 18 г тиофосгена. Смесь перемешивают в течение двух дней при комнатной температуре. Осадок фильтруют, промывают. нодоГт, с}птпт на воздухе и затем вываривают с 1 л циклогексана. Раствор обрабатывают небольшим количеством активного угля и выпаривают. Желтый продукт в виде кгол достаточно чистый для последующей обработки (точка плавления 90-92°С из циклогексана). Его растворяют в 500 мл четыреххлористого углерода. В этот раствор вводят при 5°С 9 г газообразного хлора.

Раствор, который теперь имеет только светло-желтый цвет, выдерживают в течение 4 час при комнатной температуре и затем выпаривают на ротационном выпарном аппарате. Получают (7-хлор-5-метил-2,1,3-бензотиадиазол-4 - ил) - изоцианиддихлорид, который можно применять без дополнительной очистки в выщеописанной реакции.

При применении описанного в вышеприведенных примерах способа и соответствующих исходных соединений получают следующие

соединения формулы.

Для получения описанных в примерах 8, 9, 10 и 13 соединений форму, ы I можно применять в качестве промежуточных соедине50 НИИ формулы Па следующие с единения.

Эти соединения формулы Па можно получать из известных исходных соединений, как это ниже описано на примере 4-гуанидино65 2,1,3-бензотиадиазола. 8 г 4-амино-2,1,3-бензотиадиазола растворяют в 25 MvT этанола и к полученному раствору прибавляют 4,5 г цианамида и 5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 15 час. После этого охлаждают до 0°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 час. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают этанолом и затем простым эфиром. После перекристаллизации из метанола, который содержит активный уголь, полученный 4-гуанидино-2,1,3-бензотиадиазолгидрохлорид плавится при 256-259°С. Другое промежуточное соединение формулы Па, 5 - хлор-4-(1-метилгуанидинил-2)бензо-2,1,3-тиадиазол, получают следующим образом. Смесь из 6,5 г 4 - амино-5-хлор-2,1,3-бензотиадиазола и 2,5 г метилцианамида разогревают до 130°С и держат при этой температуре 1 час. Затем растворяют реакционную смесь в 80 мл метанола и фильтруют. Прозрачный тёмнокрасный фильтрат доводят до суха. Остаток разогревают с 150 мл 2 н. хлористоводородной кислотой. Раствор охлаждают и через 1 час фильтруют через активный уголь. Теперь почти бесцветный фильтрат доводят концентрированным раствором едкого натра до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат и испаряют. Остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира и получают 5-хлор4-(1-метилгуанидинид-2) - 2,1,3 - бензотиадиазол в форме желтых игол; т. пл. 170- 172°С. Предмет изобретения Способ получения производных 4-(2-имидазолин-2-иламино)-2,1,3-бензотиадиазола формулы I где RI, R.2 и Rs каждый независимо друг от друга означает водород, галоген, алкил-, алкокси-, ннтро-,- циано-, окси- или алкилмеркаптогруццу, причем алкилгруппы содержат по 1-4 атома углерода, отличающийся тем, что соединения формулы П где RI, R2 и Ra имеют вышеуказанные значения;А означает водород и В и Z вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу X означает R4, причем R4 - реакционноспособная группа, отщепляемая с атомом водорода амина, или А или В означают вместе вторую связь между атомами азота и углерода; X также означает Rs, а Ra и Z означают реакционноспособную группу, отщепляемую с атомом водорода амина, или А означает водород, а В, Z и X означают вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группу , или их соли подвергают реакции взаимодействия с этилендиамином или с его солями с выделением целевого продукта известными приемами.