НОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА N-(4-НИТРО-2-ФЕНОКСИФЕНИЛ) МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/18 A61K47/26 A61K9/08 A61P29/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому составу. В частности данный состав содержит N-(4-Нитро-2-Феноксифенил)метансульфонамид (нимесулид) с 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитолом и вводится в форме внутривенных и внутримышечных инъекций, а также в жидкой форме для приема через рот и для местного применения, а также к способу приготовления таких составов.

Ниже приводится химическая формула нимесулида, химическое название которого N-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонамид (нимесулид):

Предпосылки создания изобретения

Препараты на основе нимесулида используются в качестве болеутоляющих в форме таблеток, взвеси, мазей и внутримышечных препаратов.

Плохая растворимость нимесулида в водной среде ограничивает его применение в болеутоляющих составах в форме инъекций или для приготовления составов с различными ингредиентами для применения через рот или местно. Использование в таких рецептурах масла приводит к возникновению различных проблем, например составы для инъекции не поддаются фильтрации и при внутримышечном введении вызывают боль и образуют закупорки и поэтому не пригодны и для внутривенного применения. Различные производные касторового масла при применении внутрь могут привести к анафилактической реакции и не обеспечивают быстрой помощи.

В патенте США №5688829 описано приготовление нимесулида для терапевтического применения в форме внутримышечных инъекций. В патенте описано применение целого ряда средств доставки препарата типа диметилацетамида, бензилбензоната, бензилового спирта и этилолеата в различных пропорциях, что говорит о применении более чем одного ингредиента, что, в свою очередь, требует проверок качества отдельных ингредиентов и стабилизирующих средств. Применение таких растворов для внутривенного введения ограничено определенными параметрами продукта.

Соль нимесулида, как таковая, используется нечасто, так как ее водный раствор обладает очень высокой щелочностью, характеризуемой величиной рН, и с точки зрения гомеостаза не подходит для введения в виде инъекций.

В документе WО 95/34533 описан препарат для инъекций на основе нимесулида в комплексной форме, образованной с использованием L-лизина. Применение этого препарата также имеет ограничения, поскольку, например, для достижения высокого терапевтического эффекта необходимо внутримышечно вводить большие количества или дозы этого состава, что соответствует субтерапевтическому уровню, если сравнивать с обычным внутримышечным способом введения.

Недостатки нимесулида не позволяют вводить его внутривенно, а также в форме прозрачных препаратов типа сиропов и капель.

Таким образом, существует необходимость в устойчивом анальгетике, противоспалительном, жаропонижающем препарате или растворе, который может быть отфильтрован, стерилизован обычным образом и не имеет недостатков, присущих препаратам на основе масла и его составляющих.

Описание изобретения

Авторы изобретения обнаружили, что состав в форме, приемлемой для инъекций, в жидкой форме для приема через рот (а именно, сиропов и капель), лосьонов, кремов и мазей может быть получен при растворении N-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонамида (нимесулида) в 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоле.

Этот раствор в форме, приемлемой для инъекций, может традиционно вводиться внутривенно и по необходимости разными дозами в зависимости от назначений пациенту.

Этот препарат представляет собой прозрачный раствор, который устойчив, безопасен и так же эффективен, как и состав, предлагаемый в настоящее время на рынке.

Авторы изобретения также раскрыли более дешевый способ приготовления нового состава. Способ по настоящему изобретению так же прост.

В другом случае состав может быть получен при растворении N-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонамида (нимесулида) в смеси 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитола с водой.

В другом варианте настоящего изобретения составы могут содержать средства доставки и вспомогательные лекарственные средства типа средств разбавления, подслащивающих средств, буферов, ароматизаторов, стабилизирующих агентов и т.п.

Изобретение также относится к способу приготовления указанного терапевтического состава, который включает

- смешивание N-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонамида (нимесулида) с 2,5-ди-О-метил-1, 4:3,6-диангидро-D-глюцитолом при помешивании и нагреве;

- охлаждение смеси и извлечение раствора.

Растворы нимесулида можно вводить либо внутривенно, либо внутримышечно. Болеутоляющий эффект максимален в случае достаточно равномерного распределения лекарственного средства в тканях пациента, что и обуславливает терапевтический эффект после его усвоения при внутривенном или внутримышечном введении препарата. Дозировка может быть разной с различными концентрациями от 25 до 100 мг/мл, что не токсично. В соответствии с рекомендациями врачей препарат может вводиться один раз или много раз.

Состав по настоящему изобретению также подходит для применения через рот и местно. Используемый растворитель хорошо растворяется в воде, универсален и нетоксичен при соответствующем применении. Он также снижает стоимость и повышает эффективность при применении через рот.

Более того, побочные эффекты типа желудочного раздражения, которое может возникать при приеме препарата через рот, могут быть уменьшены, если состав по настоящему изобретению вводится в форме инъекции или детских капель или в жидкой форме для приема через рот с использованием соответствующих разбавителей.

Состав может быть приготовлен в виде инъекций с растворителем, готовым к применению, в ампуле с одноразовой или многоразовой дозой специально для гериатрических и педиатрических пациентов. Однако это не ограничивает его применения только для этих категорий пациентов и может назначаться любым пациентам для получения немедленного эффекта с высоким терапевтическим показателем без каких-либо ограничений к применению через рот или суппозитарно. Доза для применения людьми через рот составляет 100 мг, которая назначается дважды в день или 5 мг на 1 кг массы тела пациента в день за 2-3 приема с началом действия в течение 30-60 минут и продолжительностью действия 8-10 часов. Для местного применения изготавливается гель, содержащий карбопол и 1% спирта.

В соответствии с настоящим изобретением готовятся растворы концентрацией 25 или 100 мг/мл с антиоксидантом или без него, которые вводятся внутримышечно или внутривенно или в жидкой форме для приема через рот с максимальным пороговым уровнем снижения боли, что обеспечивает наилучшее болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Преимуществом является быстродействие препарата в тех случаях, когда время является определяющим фактором для обезболивания, снижения температуры и т.п.

Примеры даются в качестве иллюстрации изобретения и не исчерпывают всех его возможностей; на основе данного изобретения с использованием этого универсального и первоклассного растворителя могут быть приготовлены производные формы нимесулида. Растворитель легко смешивается с водой. Дозы до 100 мг/мл нимесулида и его аналогов могу быть приготовлены в 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоле. Этот же растворитель можно использовать для приготовления 1% геля.

Ниже для иллюстрации настоящего изобретения приводятся примеры, показывающие приготовление нимесулида в смеси растворителя-носителя в виде 2, 5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоля с водой, которая обеспечивает получение безопасного, эффективного, экономичного, простого в приготовлении раствора для внутримышечного или внутривенного применения и для применения через рот в воде капель и сиропов.

ПРИМЕРЫ

Пример I

В колбу, содержащую 50 мл 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоля, вводится нимесулид в количестве 8,10872 ммоль. Раствор непрерывно перемешивается, и его температура поддерживается на уровне 40°С в течение 1 ч в среде азота. Температура реакционной смеси понижается до 25°С и с помощью 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоля объем препарата доводится до 100 мл. Этот раствор фильтруется с соблюдением условий асептики через миллипористый фильтр с ячейкой размером 0,2 мкм, заливается в ампулу из янтарного стекла и закупоривается в ней для приготовления состава для инъекции. Прозрачный раствор может применяться для приготовления жидких форм для приема через рот и педиатрических капель путем добавления разбавителей, подслащивающих составов, буферов, ароматизаторов и стабилизирующих агентов.

Пример II

В колбу, содержащую 50 мл 2,5-ди-O-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоля, вводится нимесулид в количестве 32,43 ммоль. Раствор непрерывно перемешивается и промывается азотом. Смесь перемешивается при 40°С в течение 45 минут. Затем смесь охлаждается до 25°С и объем полученного препарата доводится до 100 мл. Этот раствор фильтруется через миллипористый фильтр с ячейкой размером 0,2 мкм, заливается в ампулу из янтарного стекла и закупоривается в ней для приготовления состава для инъекции. Раствор может применяться для приготовления жидких форм для приема через рот и капель путем добавления необходимых средств доставки и вспомогательных лекарственных средств типа разбавителей, подслащивающих составов, буферов, ароматизаторов и стабилизирующих агентов.

Пример III

В колбу, содержащую 50 мл 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоля, вводится нимесулид в количестве 8,1072 ммоль. Температура раствора поддерживается на уровне 60°С. При непрерывном перемешивании добавляется 15 мл воды двойной перегонки, пригодной для инъекций, перемешивание продолжается. При непрерывном перемешивании до полного растворения добавляется 0,7 ммоль хлорокрезола и температура раствора доводится до комнатной. С помощью 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоля объем готового препарата доводится до 100 мл. С помощью потенциометра и с использованием стеклокаломелевых электродов измеряется уровень рН раствора, величина которого составляет около 6. Раствор фильтруется с соблюдением условий асептики через миллипористый фильтр с ячейкой размером 0,2 мкм, заливается в ампулу из янтарного стекла и закупоривается в ней в среде азота.

Хлорокрезол не добавляется, и путем введения необходимых разбавителей типа сахара, буферов и ароматизаторов можно приготовить педиатрические капли и жидкости для приема через рот.

Пример IV

В колбу, содержащую 50 мл 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоля, при непрерывном перемешивании вводится нимесулид в количестве 16,21 ммоль. Раствор перемешивается в течение 45 минут при 60°С и затем к раствору добавляется 15 мл воды двойной перегонки. При непрерывном перемешивании до полного растворения добавляется 0,7 ммоль хлорокрезола и после полного растворения температура раствора доводится до комнатной и с помощью 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоля объем готового препарата доводится до 100 мл. Раствор фильтруется с соблюдением условий асептики через миллипористый фильтр с ячейкой размером 0,2 мкм, заливается в ампулу из янтарного стекла и закупоривается в ней.

Хлорокрезол не добавляется, и путем введения необходимых разбавителей типа сахара, буферов и ароматизаторов можно приготовить педиатрические капли и жидкости для приема через рот.

Испытания раствора нимесулида в 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоле на устойчивость показали, что он устойчив при комнатной температуре, а также при температуре до 40°С в течение 6 месяцев.

Периодические исследования устойчивости препарата приведены в табл.1

Название продукта: нимесулид

Условия хранения: 25±2°С при относительной влажности 60±5%

Ускоренные исследования устойчивости препарата приведены в табл.2

Название продукта: нимесулид

Условия хранения: 40±2°С при относительной влажности 75±5%

Таким образом, из приведенных примеров ясно, что растворы, приготовленные в различных концентрациях 25, 50 и 100 мг/мл, которые назначаются либо как разовые, либо как многоразовые инъекции или в виде жидкого раствора для приема через рот, очень устойчивы. Можно применять различные разбавители типа воды для получения растворов объемной концентрацией до 15%. Проверка устойчивости осуществлялась спектроскопическим способом.

Действенность препаратов на основе данного раствора испытывалась на животных, и оказалось, что эти препараты действуют гораздо быстрее, чем препараты нимесулида, принимаемые через рот.

Сранительный анализ противовоспалительного действия нового состава в форме инъекций

Описание эксперимента

В состав групп А и В входили по 6 разнополых мышей. Воспаление вводилось в лапы мышей с помощью 0,025 мл раствора, содержащего 0,05% каррагена, приготовленного в растворе с концентрацией соли 0,085%. Спустя примерно 18 ч в правой лапе наблюдались отеки. Данные получали после 18 ч исследований с помощью плетизмографии. Животным группы А внутримышечно вводили натриевую соль диклофенака из расчета 5 мг на 1 кг массы тела животного, а животным группы В вводили новый состав нимесулида из расчета 8 мг на 1 кг массы тела животного. Спустя 21 ч с помощью плетизмографии измеряли объем лап.

В табл.I приводятся данные измерений.

Заключение: из рассмотренного выше эксперимента видно, что болеутоляющее действие нового состава не уступает, а в некоторых случаях даже превосходит болеутоляющее действие, оказываемое натриевой солью диклофенака.

Сранительный анализ противовоспалительного действия нового состава в форме геля

Состав А) Гель нимесулида (10 мг/г)

Состав В) нимесулид (10 мг/г) + метилсалицилат + ментол + капсацин

Описание эксперимента

Эксперимент проводился на разнополых крысах и морских свинках. Отеки вызывали с помощью каррагена. Животных подвергали анестезии с помощью пентобарбитона и местно за 30 минут до заражения каррагеном на правую лапу наносился состав А (гель нового состава) и состав В (гель, доступный на рынке) (100 мг на животное). Острый отек на правых задних лапах крыс вызывался путем инъекции 0,1 мл свежеприготовленного раствора, содержащего 1% каррагена. В левые контрольные лапы вводился 0,1 мл солевого раствора. Объем лап измерялся с помощью плетизмографии через 30, 60, 120, 180 и 240 минут после заражения каррагеном. Величина воспаления выражалась в виде относительных изменений объема лапы.

Результаты противовоспалительной активности приведены в табл.II

Карраген вызывает значительное увеличение объема лап контрольной группы. Применение составов А и В приводило к значительному уменьшению объема лап в сравнении со значениями этого показателя в контрольной группе.

Как явствует из результатов эксперимента, противовоспалительное действие обоих составов сравнимо при отеках, вызванных введением каррагена, однако в отличие от группы А (новый состав) в группе В (состав капсиацина) наблюдалось раздражение, эритема и отек. Эксперименты, выполненные на добровольцах, показали такой же эффект, характеризующийся раздражением и эритемой в группе, обрабатываемой составом В в отличие от группы, на которой испытывался состав А (новый препарат), применение которого не вызывало никаких эффектов.

Исследования раздражения кожи

На спинках морских свинок сбривались волосы на площади 4 см² и дважды в день в течение 7 дней на это место накладывался гель из препаратов А и В. Ниже показана бальная шкала чувствительности и реакции.

0 - нет реакции;

0,5 - слабая, бляшечная эритема;

1 - слабая, но сливная или умеренная, но бляшечная эритема;

2 - умеренная эритема;

3 - сильная эритема с отеком или без него.

Влияние нового состава и состава, доступного на рынке, на раздражение кожи приведены в табл.III

Результаты

У животных группы В наблюдалось раздражение со стороны нанесения препарата, содержащего капсациан, в то время как у животных группы А, на которых испытывался новый состав, раздражения не наблюдалось. Применение состава В вызывало сильное покраснение и эритему. Из-за такой реакции эксперимент был прекращен на 6-й день.

Клиничекие исследования

На тыльной стороне руки десяти мужчин-добровольцев испытывалось действие препаратов А и В, которое оценивалось по величине раздражения и покраснения.

Результаты

Все полученные в результате экспериментов данные указывают на очевидное преимущество состава по настоящему изобретению в сравнении с применяемыми в настоящее время составами.

Фармацевтический состав противовоспалительного, жаропонижающего и болеутоляющего действия содержит N-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонамид (нимесулид) и 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитол и вводится в форме внутривенных и внутримышечных инъекций, а также в жидкой форме через рот или наносится на кожу в виде кремов и мазей. Новый состав нимесулида с глюцитолом устойчив при хранении, безопасен и не имеет недостатков, присущих препаратам на основе масла. 3 с. и 13 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Фармацевтический состав противовоспалительного, жаропонижающего и болеутоляющего действия, предназначенный для внутривенного, или внутримышечного, или местного применения, содержащий N-(4-Нитро-2-Феноксифенил)метансульфонамид и 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитол.2. Состав по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит воду.3. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что концентрация N-(4-Нитро-2-Феноксифенил)метансульфонамида составляет от 25 до 100 мг/мл состава, предназначенного для инъекций.4. Состав по одному из пп.2 и 3, отличающийся тем, что содержит воду в количестве до 15 об.%.5. Состав по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что упомянутый состав в количестве одной или многих доз заливается в ампулы или емкости для применения в виде инъекций или для приготовления жидких форм для приема через рот.6. Состав по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что упомянутый состав дополнительно содержит средства доставки и вспомогательные лекарственные средства типа средств разбавления, подслащивающих средств, ароматизаторов и стабилизирующих агентов.7. Состав по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что упомянутый состав дополнительно содержит антиоксидант.8. Состав по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что упомянутый состав выполнен в форме лосьонов, кремов, мазей для местного применения.9. Способ применения фармацевтического состава противовоспалительного, жаропонижающего и болеутоляющего действия, охарактеризованного в любом из пп.1-8, при котором состав вводят в форме инъекций, в жидкой форме через рот, или наносят на кожу в виде кремов и мазей.10. Способ применения фармацевтического состава по п.9, отличающийся тем, что состав вводят в виде одноразовых или многоразовых инъекций в концентрации от 25 до 100 мг/мл.11. Способ применения фармацевтического состава по п.9, отличающийся тем, что состав вводят в жидкой форме через рот в дозе 100 мг, которая назначается дважды в день, или в дозе 5 мг на 1 кг массы тела пациента в день за 2-3 приема.12. Способ приготовления фармацевтического состава противовоспалительного, жаропонижающего и болеутоляющего действия, охарактеризованного в любом из п.1 или 2, при котором смешивают при нагревании N-(4-Нитро-2-Феноксифенил)метансульфонамид (Нимесулид) с 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитолом или N-(4-Нитро-2-Феноксифенил)метансульфонамид c 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глицитолом и с водой, и при необходимости, перемешивают.13. Способ по п.12, отличающийся тем, что реакционную смесь нагревают до температуры от 30 до 70°С на время до 1 ч в среде азота.14. Способ по п.12 или 13, отличающийся тем, что реакционную смесь фильтруют при соблюдении условий асептики с получением фармацевтического состава.15. Способ по п.14, отличающийся тем, что фармацевтический состав в виде раствора для инъекций заливают в ампулу из янтарного стекла и закупоривают в ней.16. Способ по п.14, отличающийся тем, что в соответствии с конкретным применением для приготовления жидких форм для приема через рот и педиатрических капель к отфильтрованной жидкости добавляют одно или несколько средств разбавления, подслащивающих средств, буферов, ароматизаторов, стабилизирующих агентов.