ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА Российский патент 2024 года по МПК C07D403/14 A61K31/517 A61P31/18 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям, композициям и способам для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). В частности, в настоящем изобретении предложены новые ингибиторы капсида, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения этих соединений для лечения ВИЧ-инфекции. Изобретение также относится к способам получения соединений, описанных ниже.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) является результатом инфицирования ВИЧ. ВИЧ остается одной из основных проблем в области здравоохранения по всему миру. По оценкам, в 2015 году ВИЧ был у 36,7 миллиона человек (в том числе 1,8 миллиона детей), т.е. общемировая распространенность ВИЧ составляла 0,8%. Подавляющее большинство из них проживает в странах с низким и средним уровнем дохода. В том же году от болезней, связанных со СПИДом, умерло 1,1 миллиона человек.

В настоящее время терапия для ВИЧ-инфицированных состоит из комбинации одобренных антиретровирусных препаратов. Для лечения ВИЧ-инфекции в настоящее время одобрено около четырех десятков препаратов - в виде монотерапии, комбинаций фиксированных доз, или нескольких препаратов, объединенных в одной таблетке; два последних варианта содержат по 2-4 одобренных агента. Эти агенты принадлежат к ряду различных классов и нацелены либо на вирусный фермент, либо на функцию вирусного белка в ходе цикла репликации вируса. Таким образом, агенты подразделяются на нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTIs), ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTIs), ингибиторы протеазы (PIs), ингибиторы переноса цепи интегразы (INSTI) или ингибиторы проникновения (один из которых - маравирок - нацелен на белок CCR5 хозяина, а другой - энфувиртид - представляет собой пептид, который нацелен на область gp41 вирусного белка gp160). Кроме того, можно применять фармакокинетический усилитель (кобицистат или ритонавир) в комбинации с антиретровирусными препаратами (АРВ), для которых требуется усиление.

Несмотря на имеющийся в настоящее время арсенал агентов и лекарственных комбинаций, в области медицины по-прежнему существует потребность в новых антиретровирусных агентах. Высокая гетерогенность вируса, токсическое действие лекарственных средств, проблемы с переносимостью лекарственных средств и плохое соблюдение режима лечения - все это может приводить к неудачному исходу лечения и появлению вирусов с мутациями, придающими устойчивость к одному или нескольким антиретровирусным агентам или даже множеству препаратов из целого класса (Веуrеr, С, Pozniak A. HIV drag resistance - a emerging threat to epidemic control. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1605-1607; Gupta, R. K., Gregson J., et al. HIV-1 drug resistance before initiation or reinitiation of first-line antiretroviral therapy in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta-regression analysis. Lancet Infect. Dis. 2017, 18, 346-355; Zazzi, M., Нu, H., Prosperi, M. The global burden of HIV-1 drug resistance in the past 20 years. PeerJ. 2018, DOI 10.7717/peerj.4848). Поэтому требуются новые лекарственные средства, которые легче принимать и которые имеют высокие генетические барьеры к развитию резистентности и более безопасны по сравнению с существующими в настоящее время агентами. При выборе из этого множества вариантов важную роль по-прежнему могут играть новые механизмы действия (МД), которые могут использоваться как часть предпочтительной антиретровирусной терапии (APT), поскольку они должны быть эффективны против вирусов, устойчивых к имеющимся в настоящее время агентам.

В данной области техники были описаны некоторые потенциально обладающие терапевтической ценностью соединения; они приведены в работах Blair, Wade S. et. al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2009), 53(12), 5080-5087, Blair, Wade S. et al. PLoS Pathogens (2010), 6(12), e1001220, Thenin-Houssier, Suzie; Valente, Susana T. Current HIV Research, 2016, 14, 270-282, и публикациях международных заявок со следующими номерами: WO 2012065062, WO 2013006738, WO 2013006792, WO 2014110296, WO 2014110297, WO 2014110298, WO 2014134566, WO 2015130964, WO2015130966, WO 2016033243, WO2018035359, WO2018203235, WO 2019161017 и WO 2019161280.

В настоящее время в данной области техники требуются дополнительные соединения, которые являются новыми и подходят для лечения ВИЧ. Кроме того, эти соединения должны обеспечивать преимущества с точки зрения фармацевтического применения, например, в отношении одного или более из механизмов действия, связывания, эффективности ингибирования, селективности по отношению к мишени, растворимости, профилей безопасности, биодоступности или сниженной частоты введения доз. Также требуются новые составы и способы лечения с применением этих соединений.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В общих чертах, в одном аспекте в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль:

где:

G1 представляет собой фенил, замещенный одним из -N(CH₃)S(O₂)CH₃, -S(О₂)С(СН₃)₃, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ или -С(СН₃)₂ОН, при условии, что когда G1 представляет собой -CHF₂ или CF₃, G1 не находится в пара-положении или G1 является одним из:

G² и G³ независимо выбраны из Н или -СН₃;

G⁴ представляет собой Н, -СН₃ или -ОСН₃;

G^4a представляет собой -СН₃ или -ОСН₃;

G⁵ представляет собой -СН₃ или СН₂СН₃;

G⁶ представляет собой Н, -СН₃ или СН₂СН₃;

G⁷ представляет собой этил, изопропил, трет-бутил, -CHF₂ или -CF₃;

G⁸ представляет собой Н, метил, этил, -CHF₂, -CF₃, -ОСН₃ или -ОСН₂СН₃;

G⁹ представляет собой этил, изопропил, циклопропил, -СН₂ОН, -ОСН₃;

G¹⁰ представляет собой этил, изопропил, циклопропил, трет-бутил, -CHF₂ или -CF₃;

G¹¹ представляет собой метил, -ОСН₃, -CHF₂, -CF₃, -S(О₂)СН₃;

G¹² представляет собой F, -СН₃, -CHF₂, -CF₃, -ОСН₃, -S(O₂)CH₃;

G¹³ представляет собой С₁-С₄алкил, C₁-С₆циклоалкил, -СН₂О(С₁-С₃алкил);

G¹⁴ представляет собой Н, C₁-C₄алкил, -CHF₂, -CF₃, -O(С₁-С₃алкил);

G¹⁵ представляет собой Н, F, -СН₃ или ОСН₃;

R³ представляет собой Н, F, Сl, -СН₃ или -ОСН₃;

R⁴ представляет собой Н или С₁-С₃ алкил, где С₁-С₃ алкил необязательно замещен 1-3 атомами фтора;

R⁵ представляет собой C₁-С₆алкил или С₃-С₆циклоалкил;

W выбран из:

где R⁶ представляет собой метил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора.

В другом аспекте в настоящем изобретении раскрыта композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте в настоящем изобретении раскрыт способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение пациенту композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.

В другом аспекте в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения ВИЧ-инфекции.

В другом аспекте в настоящем изобретении раскрыто применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль:

где все переменные имеют те же значения, которые определены для формулы I.

В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где W представляет собой

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где W представляет собой

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где W представляет собой один из:

В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где R³ представляет собой Cl; R⁴ представляет собой -СН₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃; и R⁵ представляет собой метил или циклопропил. В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где R³ представляет собой -СН₃; R⁴ представляет собой -СН₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃; и R⁵ представляет собой метил или циклопропил. В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где R³ представляет собой Cl; R⁴ представляет собой -СН₃, и R⁵ представляет собой метил.

В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой один из:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой один из:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой один из:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, где G¹ представляет собой один из:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой один из:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой один из:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой один из:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой один из:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой один из:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ содержит атом фтора.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его соль, где G¹ представляет собой:

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I, или его соль, выбранное из группы, состоящей из:

их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение или соль, выбранные из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение или соль, выбранные из группы, состоящей из:

их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение или соль, выбранные из группы, состоящей из:

их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение или соль, выбранные из группы, состоящей из:

их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение или соль, выбранные из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение или соль, выбранные из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение или соль, выбранные из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение или соль, выбранные из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение или соль, выбранные из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение или соль, выбранные из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение или соль, выбранные из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение или соль, выбранные из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы II, или его соль, выбранное из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение или соль, выбранные из группы:

и их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы II, или его соль, выбранное из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I, или его соль, выбранное из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

Соли соединений формулы I и формулы II являются фармацевтически приемлемыми. Такие соли могут представлять собой соли присоединения кислоты или соли присоединения основания. Обзор подходящих фармацевтически приемлемых солей см. в Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977. В одном из вариантов реализации соли присоединения кислоты выбраны из гидрохлорида, гидробромида, гидройодида, сульфата, бисульфата, нитрата, фосфата, гидрофосфата, ацетата, бензоата, сукцината, сахарата, фумарата, малеата, лактата, цитрата, тартрата, глюконата, камзилата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната и памоата. В одном варианте реализации изобретения соли присоединения оснований включают соли металлов (такие как соли натрия, калия, алюминия, кальция, магния и цинка) и соли аммония (такие как изопропиламиновые, диэтиламиновые, диэтаноламиновые соли). Для получения соединений формулы I и формулы II и их фармацевтически приемлемых солей можно применять и другие соли (такие как трифторацетаты, оксалаты и соли холина), и они входят в объем настоящего изобретения. Все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей соединений формулы I и формулы II входят в объем настоящего изобретения. Соли присоединения кислоты и основания могут быть получены специалистом-химиком путем обработки соединения формулы I и формулы II соответствующей кислотой или основанием в подходящем растворителе с последующей кристаллизацией и фильтрованием.

Некоторые соединения согласно настоящему изобретению существуют в стереоизомерных формах. Изобретение включает все стереоизомерные формы соединений, включая энантиомеры и диастереомеры, включая атропоизомеры. Термин «гомохиральный» используется в соответствии с общепринятой терминологией для описания структуры, представляющей собой единственный стереоизомер. Абсолютная стереохимия указана не во всех случаях. Таким образом, в структурной формуле соединения стереохимия при хиральном центре не указана, но соединение помечено как гомохиральное, и в методиках оно идентифицируется по его свойствам, таким как, например, первое элюирование через нормальную или хиральную колонку, как известно специалистам-химикам. Следует отметить, что представленные экспериментальные методики показывают как получить конкретное соединение, даже если в его структурной формуле не указана абсолютная конфигурация. Способы получения и разделения стереоизомеров известны в данной области техники. Изобретение включает все таутомерные формы соединений. Изобретение включает атропоизомеры и поворотные изомеры.

Для соединений формулы I и формулы II объем заместителя-переменной для любого его значения может использоваться независимо с объемом заместителя-переменной для другого значения. Таким образом, настоящее изобретение включает комбинации различных вариантов реализации. В некоторых примерах могут образовываться атропоизомеры; они могут подвергаться превращению медленно или быстро, или вообще не подвергаться превращению, в зависимости от условий обращения с соединением. Когда они взаимно превращаются один в другой при температуре окружающей среды, их называют смесями атропоизомеров, а когда они выделены, их называют атропоизомер 1 и атропоизомер 2. Поскольку соединения идентифицируются по их свойствам, а не по точному указанию структуры исходя из кристаллической структуры, в данной области техники понятно, что при отсутствии указания атропоизомеры входят в объем химической структуры.

В способе согласно настоящему изобретению предпочтительными путями введения являются пероральный и введение с помощью инъекции для подкожной доставки. Следовательно, предпочтительные фармацевтические композиции включают композицию, подходящую для перорального введения (например, таблетки), и составы, подходящие для инъекции, включая внутримышечную инъекцию.

Считается, что биологической мишенью для соединений и солей согласно настоящему изобретению является капсид ВИЧ, и поэтому их механизм действия заключается в модифицировании одним или более способами функции капсида ВИЧ.

Соединения согласно настоящему изобретению и их соли, сольваты или другие фармацевтически приемлемые производные можно использовать по отдельности или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Соединения и соли согласно настоящему изобретению и любой другой фармацевтически активный(е) агент(ы) можно вводить вместе или по отдельности, и при раздельном введении указанное введение можно осуществлять одновременно или последовательно, в любом порядке. Количества соединений и солей согласно настоящему изобретению и другого(их) фармацевтически активного(ых) агента(ов), и время их введения друг относительно друга, будут выбраны для достижения желаемого комбинированного терапевтического действия. Введение соединения согласно настоящему изобретению и его солей, сольватов или других фармацевтически приемлемых производных в комбинации с другими терапевтическими агентами может осуществляться путем одновременного введения в виде: (1) единой фармацевтической композиции, содержащей несколько соединений; или (2) отдельных фармацевтических композиций, каждая из которых содержит одно из соединений. В альтернативном варианте комбинацию можно вводить раздельно последовательным образом, при этом один из терапевтических агентов вводят первым, а другой - вторым, или наоборот, и разные агенты можно вводить в соответствии с разными схемами, если это необходимо. Такое последовательное введение может быть близким по времени или разнесенным по времени. Количества соединения(соединений) формул I или П, или их солей, и другого фармацевтически активного агента(агентов) и время их введения друг относительно друга будут выбраны для достижения желаемого комбинированного терапевтического действия.

Таким образом, соединения и соли согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или более агентами, подходящими для профилактики или лечения ВИЧ.

В другом аспекте в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения для лечения ВИЧ-инфекции, где указанный способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного другого агента, используемого для лечения СПИДа или ВИЧ-инфекции, выбранного из группы, состоящей из нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ, ингибиторов прикрепления ВИЧ, ингибиторов CCR5, ингибиторов CXCR4, ингибиторов почкования или созревания ВИЧ и ингибиторов интегразы ВИЧ.

В другом аспекте в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения для лечения ВИЧ-инфекции, где указанный способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного другого агента, выбранного из группы, состоящей из долутегравира, ламивудина, фостемсавира, каботегравира, маравирока, рилпиверина, реатаза, тенофовира, афенамида, ЕfDА, доравирина и презиаты (Preziata).

В другом аспекте в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы I или формулы II, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения для лечения ВИЧ-инфекции, где указанный способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного другого агента, выбранного из группы, состоящей из долутегравира, ламивудина, фостемсавира и каботегравира.

ПРИМЕРЫ

Общие способы синтеза:

Общая методика D:

В сосуд, снабженный мешалкой и помещенный в атмосферу аргона, добавляли Pd(OAc)₂ (0,1 экв.), дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфан (0,2 экв.), ортофосфат калия (3 экв.), N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4аR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2]пиразол-1-ил)ацетамид (1 экв., как правило, 25-50 мг) и подходящий арил-/гетероарилгалогенид (3 экв.). Сосуд герметично закрывали пробкой с мембраной. В сосуд добавляли ТГФ: воду (4:1) с получением реакционного объема 0,05М в эфире бороновой кислоты. Реакционную смесь дегазировали аргоном, затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды или при 45°С в течение 16-48 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и полученный остаток подвергали очистке методом ВЭЖХ с получением указанного продукта.

Очистка методом ВЭЖХ:

Очистку методом ВЭЖХ проводили с использованием одного из условий, указанных ниже, необязательно с последующей второй очисткой методом ВЭЖХ с использованием другого условия, указанного ниже. На основании данных ВЭЖХ-анализа, полученных для неочищенной реакционной смеси, оптимизировали условия очистки для каждого целевого соединения путем модификации исходного соотношения растворитель А: растворитель В, времени градиента, конечного соотношения растворитель А: растворитель В и времени выдержки при конечной концентрации растворитель А:растворитель В.

Условие А ВЭЖХ: Колонка: Zorbax Eclipse Plus С18, 21,2×100 мм, частицы 5 мкм; растворитель А = 0,1% муравьиная кислота в 100% воде. Растворитель В = ацетонитрил. Расход = 40 мл/мин. Длина волны = 215 и 254 нм. ESI+ диапазон: от 150 до 1500 дальтон.

Условие В ВЭЖХ: Колонка: Sunfire Prep CI8 OBD, 30×100 мм, частицы 5 мкм; Растворитель А: вода: MeCN 95:5 масс/ 0,1% ТФУ, Растворитель В: МеСN:вода 95:5 масс/ 0,1% ТФУ. Расход = 42 мл/мин. Длина волны = 220 и 254 нм.

Условие С ВЭЖХ: Колонка: Waters Xterra С18, 19×100 мм, частицы 10 мкм; растворитель А = 0,1% NH₄OH в 100% воде. Растворитель В = ацетонитрил. Расход = 40 мл/мин. Длина волны = 215 и 254 нм. ESI+ диапазон: от 150 до 1500 дальтон.

Общие методы ЖХ-МС-анализа:

Метод С ЖХ-МС:

Колонка: Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1×30 мм, частицы 1,7 мкм; растворитель А=0,1% муравьиной кислоты в 100% воде. Растворитель В=0,1% муравьиная кислота в 100% ацетонитриле. Расход=0,8 мл/мин. Начальный % В=5. Конечный % В=95. Время градиента=1,6 мин, затем выдержка 0,25 мин при 95% В. Длина волны=215 нм.

Метод F ЖХ-МС:

Колонка: Acquity ВЕН С18, 2,1×30 мм, частицы 1,7 мкм; растворитель А = 0,1% муравьиной кислоты в 100% воде. Растворитель В = 0,1% муравьиная кислота в 100% ацетонитриле. Расход = 0,8 мл/мин. Начальный % В = 5. Конечный % В = 95. Время градиента=1,7 мин, затем выдержка 0,2 мин при 95% В. Длина волны = 215 и 254 нм.

Получение 3-бром-6-хлор-2-фторбензалъдегида

К раствору 1-бром-4-хлор-2-фторбензола (200 г, 0,955 моль, 1,0 экв.) в безводном ТГФ (2,0 л) при перемешивании добавляли раствор ЛДА (LDA) в ТГФ (2,0 М, 620 мл, 1,24 моль, 1,3 экв.) при -50°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до -20°С и перемешивали в течение 1 часа. Смесь охлаждали до -50°С, и к смеси медленно добавляли ДМФА (184,8 мл, 2,48 моль, 2,6 экв.), поддерживая температуру равной -50°С.Смесь оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 30-45 мин при этой температуре (0°С). Смесь гасили путем медленного добавления ледяной воды (2,0 л). Реакционную смесь разбавляли этил ацетатом (2,0 л) и перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Отделяли органический слой и отставляли; водный слой экстрагировали этилацетатом (2×1,0 л). Объединенные органические слои промывали водой (2×1,0 л); 1,0 н. НСl (1,0 л), а затем 15% раствором NaCl (2,0 л). Органический раствор сушили над Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали под вакуумом. Полученное неочищенное твердое вещество непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход неочищенного продукта: (210,0 г, 93%).

Получение 3-бром-6-хлор-2-фторбензонитрила

К раствору 3-бром-6-хлор-2-фторбензальдегида (210,0 г, 0,89 моль, 1,0 экв.) в воде (2,1 л) при комнатной температуре при перемешивании добавляли гидроксиламин-О-сульфокислоту (175,15 г, 1,55 моль, 1,75 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1-1,5 ч. Твердые вещества выделяли фильтрованием и затем промывали водой. Влажное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 12-15 часов с получением 3-бром-6-хлор-2-фторбензальдегида, 190,0 г (91%).

Получение 7-бром-4-хлор-1Н-индазол-3-амина

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 3 л, снабженную водяным холодильником, термометром и механической мешалкой, добавляли 3-бром-6-хлор-2-фторбензонитрил (100 г, 427 ммоль) и этанол (500 мл). К раствору добавляли гидрат гидразина (104 мл, 2133 ммоль) при комнатной температуре. Раствор нагревали до 80°С и поддерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего смесь становилась однородным раствором, и ЖХ-МС-анализ показал, что реакция завершилась. Раствору давали остыть до 45°С, а затем медленно добавляли воду (1 л) с получением белого осадка в виде густой суспензии. После добавления смесь перемешивали в течение 30 минут.Твердое вещество выделяли фильтрованием. Твердые вещества промывали водой (1 л), а затем сушили под вакуумом при 45°С с получением 7-бром-4-хлор-1Н-индазол-3-амина в виде твердого вещества бледно-оранжевого цвета, 103 г (98%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,21 (bs, 1Н), 7,41 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 6,84 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 5,34 (bs, 2Н) м.д.

Получение 7-бром-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-амина

К раствору 3-бром-6-хлор-2-фторбензонитрила (360,0 г, 1,55 моль, 1,0 экв.) в этаноле (1,08 л) добавляли метилгидразинсульфат (1,11 кг, 7,73 моль, 5,0 экв.) с последующим добавлением триэтиламина (1,3 л, 9,3 моль, 6,0 экв.) при 25-35°С. Смесь нагревали до 110°С и выдерживали при этой температуре в течение 15 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к смеси воду (3,0 л). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердые вещества выделяли фильтрованием и промывали водой. Влажное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 12-15 часов. Продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны:ЕtOАс 90: 10→60:40) с получением 7-бром-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-амина в виде бледно-желтого твердого вещества, 185,0 г (46%).

Получение 7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-амина

К раствору 7-бром-4-хлор-1H-индазол-3-амина (128,0 г, 0,52 моль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (1,92 л) при перемешивании при 0°С порциями добавляли ^tBuОK (76 г, 0,67 моль, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С; затем к раствору медленно добавляли 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат (122,5 г, 0,57 моль, 1,1 экв.) при 0°С. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавляли ледяной водой (3,0 л) и МТБЭ (2×1,5 л). Отделяли органический слой, промывали водой (2×1,2 л), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и затем концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный материал подвергали хроматографии на силикагеле (гексаны:ЕtOАс 95:5→90:10). Содержащие продукт фракции, загрязненные нежелательным региоизомером, концентрировали, а затем растирали с ДХМ (5 мл/г) с получением чистого целевого продукта, который затем объединяли с фракциями чистого материала. В результате получали 7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-3-амин в виде светло-желтого твердого вещества, 110 г (68%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ 7,55 (d, 1Н, J=7,9 Гц), 6,96 (d, 1H, J=7,9 Гц), 6,1-6,5 (m, 1Н), 5,62 (s, 2Н), 4,94 (dt, 2Н, 7=3,8, 14,1 Гц).

Получение 7-бром-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-3-амина

К раствору 7-бром-4-хлор-1H-индазол-3-амина (70 г, 284 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ДМФА (700 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли порциями Cs₂CO₃ (184 г, 568 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси медленно добавляли при комнатной температуре 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (72,5 г, 312 ммоль, 1,10 экв.). После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) смесь разбавляли ледяной холодной водой (700 мл), после чего образовывался осадок. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Твердые вещества выделяли фильтрованием и затем промывали водой (500 мл). Влажный продукт растворяли в ДМФА (350 мл) и затем разбавляли водой (350 мл) при комнатной температуре. Полученную массу перемешивали в течение 30 минут, затем твердые вещества собирали путем фильтрования и промывали водой (200 мл), а затем гексанами (700 мл). Влажные твердые вещества сушили под вакуумом при 50-55°С в течение 18-20 ч с получением 7-бром-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-амина(4) в виде светло-желтого твердого вещества, 64,0 г (69%).

Получение N-(7-бром-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансулъфонамида

К раствору 7-бром-4-хлор-1-метил-1H-индазол-3-амина (90 г, 0,34 моль, 1,0 экв.) в CH₂Cl₂ (900 мл) добавляли диизопропилэтиламин ("DIPEA", 180,4 мл, 1,04 моль, 3,0 экв.) и 4-диметиламинопиридин ("DMAP", 2,07 г, 0,017 моль, 0,05 экв.). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем охлаждали до 0°С и добавляли метансульфонилхлорид (67,7 мл, 0,87 моль, 2,5 экв.), что приводило к заметному экзотермическому эффекту. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч, в результате чего образовывался осадок. Затем смесь разбавляли дихлорметаном (1,0 л) и затем промывали водой (2,0 л) с последующим добавлением водн. НСl (1,0 М, 1,0 л) и затем солевого раствора (brine) (1,5 л). Органический раствор сушили над Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток растворяли в ЕtOН (1,8 л). К указанному раствору добавляли водный раствор NaOH (20%, 650 мл) при комнатной температуре, что приводило к небольшому экзотермическому эффекту. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, в результате чего смесь превращалась в гомогенный раствор. Раствор разбавляли водой (2,0 л), и доводили рН до значения рН 2-3 с помощью водного раствора НСl (1,0М, ок. 3,0 л). Образовавшийся осадок собирали путем фильтрования. Твердые вещества промывали водой, а затем сушили под вакуумом с получением N-(7-бром-4-хлор-1-метил-1H-индазол-3-ил)метансульфонамида в виде твердого вещества грязно-белого цвета, 96 г (82%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,48 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,24 (br s, 1Н), 6,95 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 4,38 (s, 3H), 3,42 (s, 3Н). ЖХ/МС (М+Н)⁺=337,80.

Получение N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамида

К раствору 7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-3-амина (40,0 г, 0,12 моль, 1,0 экв.) в сухом ДХМ (400 мл) при перемешивании добавляли DIPEA (67 мл, 0,38 моль, 3,0 экв.) и DMAP (0,78 г, 0,0064 моль, 0,05 экв.). Раствор перемешивали в течение 5 мин, затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, и к смеси медленно добавляли метансульфонилхлорид (31,0 мл, 0,38 моль, 3,0 экв.). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) смесь разбавляли ДХМ (2×2,5 л) и водой (2,0 л). Отделяли органический слой и промывали водой (2×1,5 л), солевым раствором (1,5 л); сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в этаноле (320 мл), и к указанному раствору добавляли водный раствор NaOH (20% масс/масс, 320 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) смесь разбавляли водой (1,0 л) и подкисляли до рН 2-3 с использованием вода. НСl (1,0 М). Полученные твердые вещества отфильтровывали. Твердые вещества растирали с гексанами:ЕtOАс (95:5, 10 об.) и снова отделяли фильтрованием. Влажные твердые вещества сушили под вакуумом при 50°С с получением N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-3-ил)метансульфонамида (5) в виде светло-желтого твердого вещества, 45,7 г (91%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (bs, 1Н), 7,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,16 (tt, J₁=4,3 Гц, J₂=8,6 Гц, J₃=55,4 Гц, 1Н), 5,15 (td, J₁=4,3 Гц, J₂=12,7 Гц, 2Н), 3,41 (s, 3Н).

Получение N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)циклопропансулъфонамида

К раствору 7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-3-амина (10 г, 0,032 моль, 1,0 экв.) в сухом пиридине (100 мл) при перемешивании добавляли циклопропилсульфонилхлорид (18,1 г, 0,128 моль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали МТБЭ (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×300 мл), солевым раствором (300 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный материал растирали с гексанами (15 об.) с получением N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-3-ил)циклопропансульфонамида в виде светло-красного твердого вещества, 11,1 г (82%).

Получение N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил)метансулъфонамида

К раствору 7-бром-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-амина (60 г, 182,64 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ДХМ (600 мл, 10 об.) при перемешивании добавляли DIPEA (94,8 мл, 547,92 ммоль, 3,0 экв.) и DMAP (1,11 г, 9,13 ммоль, 0,05 экв.). После перемешивания в течение 15 мин раствор охлаждали до 0°С. К раствору медленно добавляли метансульфонилхлорид (52,3 г, 456,6 ммоль, 3,0 экв.). Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Ход реакции (бис-мезилирование) контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакции смесь разбавляли ДХМ (200 мл) и водой (200 мл). Отделяли органический слой и промывали водой (500 мл), солевым раствором (300 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в этаноле (600 мл), и к указанному раствору добавляли водный раствор NaOH (20% масс/масс, 600 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции (моно-демезилирование, контролировали с помощью ТСХ) раствор разбавляли водой (300 мл) и подкисляли до рН 2-3 с помощью водного раствора НСl (1,0 М). Полученные твердые вещества выделяли фильтрованием и затем промывали водой. Твердые вещества сушили под вакуумом при 50-55°С. Твердый продукт дополнительно очищали путем растирания с гексанами:ЕtOАс (95:5, 15 об.) с получением N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил)метансульфонамида в виде светло-желтого твердого вещества, 55,1 г (75%).

Получение N-(7-бром-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансулъфонамида

К смеси N-(7-бром-4-хлор-1-метил-1H-индазол-3-ил)метансульфонамида (49 г, 0,144 моль, 1,0 экв.) в ДМФА (980 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (23,54 мл, 0,17 моль, 1,2 экв.). К смеси добавляли карбонат цезия (61,3 г, 0,18 моль, 1,3 экв.). Смесь нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) смесь выливали в воду (2,0 л). Смесь экстрагировали с помощью ЕtOАс (2×1,5 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1,0 л), сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали под вакуумом. Остаток кристаллизовали из гексанов:ЕtOАс (9:1,120 мл) с получением целевого продукта, N-(7-бром-4-хлор-1-метил-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида, в виде твердого вещества белого цвета. Выход: (62 г, 94%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,44 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 6,99 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 6,84 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 4,99 (br s, 1Н), 4,76 (br s, 1Н), 4,40 (s, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 3,01 (s, 3Н).

Получение N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансулъфонамида

К раствору N-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамида (45,7 г, 0,117 моль, 1,0 экв.) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (22,1 г, 0,141 моль, 1,2 экв.) в ДМФА (460 мл, 10 об.) при перемешивании добавляли карбонат цезия (49,8 г, 0,152 моль, 1,3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч при этой температуре. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в воду (2,0 л). Смесь экстрагировали с помощью ЕtOАс (2×1,5 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1,0 л), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный материал подвергали очистке колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование гексанами:ЕtOАс 85:15→75:25) с получением N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида в виде светло-желтого твердого вещества, 56 г (93%).

Получение N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)циклопропансулъфонамида

К смеси N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)циклопропансульфонамида(15 г, 0,036 моль, 1,0 экв.) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (6,79 г, 0,043 моль, 1,2 экв.) в ДМФА (150 мл) при перемешивании добавляли карбонат цезия (15,32 г, 0,047 моль, 1,3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) смесь выливали в воду (300 мл) и продукт экстрагировали с помощью МТВЕ (2×200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный материал подвергали очистке колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны:ЕtOАс 80:20→75:25) с получением N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида в виде тягучей жидкости, 16,5 г (86%).

Получение N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансулъфонамида

К раствору N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил)метансульфонамида (6,0 г, 14,77 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ДМФА (60 мл, 10 об.) при перемешивании при комнатной температуре добавляли порциями Cs₂CO₃ (6,25 г, 19,20 ммоль, 1,3 экв.). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем к смеси медленно добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (2,77 г, 17,724 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли ледяной водой (60 мл) и этилацетатом (60 мл). Отделяли органический слой, промывали водой (40 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный материал растирали с гексанами:ЕtOАс (97:3, 15 об.), с получением N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида в виде светло-желтого твердого вещества, 7,0 г (90%).

Получение N-(7-амино-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансулъфонамида

К раствору N-(7-бром-4-хлор-1-метил-1-H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида (55 г, 0,12 моль, 1,0 экв.) в N-метилпирролидоне (NMP) (900 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли йодид меди (I) (4,57 г, 0,024 моль, 0,2 экв.), аскорбат натрия (47,4 г, 0,24 моль, 2 экв.) и (1R, 2R)-N₁,N₂-диметилциклогексан-1,2-диамин (8,52 г, 0,06 моль, 0,5 экв.) при комнатной температуре. Затем раствор азида натрия (23,3 г, 0,36 моль, 3,0 экв.) в воде (182 мл). Смесь нагревали до 100°С и поддерживали при этой температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (1,5 л), затем фильтровали через слой целита. Фильтрующий слой экстрагировали ЕtOАС (500 мл). Объединенный фильтрат разбавляли водой (2,0 л), и отделяли и отставляли органический слой. Водную фазу экстрагировали ЕtOАс (2×1,0 л). Объединенные органические слои промывали водой (1,0 л), солевым раствором (1,0 л); сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны:ЕtOАс 100:0→80:20) с получением указанного в заголовке соединения, N-(7-амино-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида, в виде грязно-белого твердого вещества, 27,0 г (57%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,33-7,29 (m, 2Н), 6,89 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 6,85-6,79 (m, 2Н), 6,48 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 5,11 (br.s, 1Н), 4,81 (br.s, 1Н), 4,30 (s, 3Н), 3,80 (br s, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 2,99 (s, 3Н). ЖХ/МС (М+Н)⁺=395,00.

Получение N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансулъфонамида

К раствору N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида (62 г, 0,12 моль, 1,0 экв.) в NMP (745 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли йодид меди (I) (4,64 г, 0,024 моль, 0,2 экв.), аскорбат натрия (48,3 г, 0,24 моль, 2 экв.) и (1R, 2R)-N₁,N₂-димeтилциклoгeкcaн-1,2-диамин (8,7 г, 0,06 моль, 0,5 экв.). К смеси добавляли раствор азида натрия (23,8 г, 0,36 моль, 3,0 экв.) в воде (204 мл). Смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли этилацетатом (1,5 л). Смесь фильтровали через слой целита, и фильтрующий слой экстрагировали ЕtOАс (500 мл). Объединенный фильтрат разбавляли водой (2,0 л), органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали ЕtOАс (2×1,0 л). Объединенные органические слои промывали водой (1,2 л), солевым раствором (1,0 л), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали под вакуумом. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны:ЕtOАс 100:0→75:25) с получением указанного в заголовке соединения, N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида, в виде грязно-белого твердого вещества, 23,0 г, (44%).

Получение N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)циклопропансулъфонамида

К раствору N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)циклопропансульфонамида (32 г, 0,059 моль, 1,0 экв.) в NMP (512 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли йодид меди (I) (2,27 г, 0,012 моль, 0,2 экв.), аскорбат натрия (23,7 г, 0,12 моль, 2 экв.) и (1R, 2R)-N₁,N₂-лиметилциклогексан-1,2-диамин (4,25 г, 0,03 моль, 0,5 экв.). К смеси добавляли раствор азида натрия (11,6 г, 0,18 моль, 3,0 экв.) в воде (112 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 18 ч при этой температуре. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (1,2 л). Смесь фильтровали через слой целита, экстрагируя ЕtOАс (300 мл). Объединенный фильтрат выливали в воду (1,5 л), и органический слой отделяли и отставляли. Водный слой экстрагировали ЕtOАС (2×0,8 л). Объединенные органические слои промывали водой (0,8 л), солевым раствором (0,8 л), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны:ЕtOАс 100:0→80:20) с получением указанного в заголовке соединения, N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2-дафторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)циклопропансульфонамида, в виде грязно-белого твердого вещества, 14,2 г (50%).

Получение N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида

К раствору N-(7-бром-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида (3 г, 5,69 ммоль, 1,0 экв.) в NMP (45 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли йодид меди (I) (0,22 г, 1,13 ммоль, 0,2 экв.), аскорбат натрия (2,25 г, 11,38 ммоль, 2 экв.) и (1R, 2R)-N₁,N₂-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,4 г, 2,84 ммоль, 0,5 экв.). К смеси добавляли раствор азида натрия (1,1 г, 17,07 ммоль) в воде (15 мл). Смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли этилацетатом (50 мл). Смесь фильтровали через слой целита, экстрагируя EtOAc (30 мл). Объединенный фильтрат выливали в воду (50 мл), и органический слой отделяли и отставляли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (50 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 100:0→75:25) с получением указанного в заголовке соединения, N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида в виде грязно-белого твердого вещества, 1,6 г (61%).

Получение бицикло[3.1.0] гексан-3-ола

К раствору циклопент-3-енола (130 г, 1545 ммоль) в ДХМ (1200 мл) при перемешивании в атмосфере N₂ при 0-5°С по каплям добавляли раствор диэтилцинка в гексане (1,0 М, 3091 мл, 3091 ммоль) в течение 3 часов. К указанному раствору при 0°С по каплям добавляли раствор дийодметана (249 мл, 3091 ммоль) в ДХМ (300 мл) в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 27°С, при этом наблюдали образование белого осадка. Смесь перемешивали в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 20% EtOAc/pet, Rf = 0,3, УФ-неактивный, РМА-активный). Реакционную смесь гасили путем осторожного добавления водного насыщенного раствора NH₄Cl (1,5 л). Смесь фильтровали через слой целита. Водный слой экстрагировали ДХМ (2×1 л). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного бицикло[3.1.0]гексан-3-ола в виде красной жидкости, 180 г. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 4,41-4,35 (m, 1Н), 2,18-2,05 (m, 2Н), 1,73 (d, J = 13,9 Гц, 2Н), 1,35-1,25 (m, 2Н), 1,21-1,14 (m, 1Н), 0,57-0,43 (m, 2Н). ГХ-МС: m/z = 98,1.

Получение бицикло[3.1.0] гексан-3-она

К раствору бицикло[3.1.0]гексан-3-ола (210 г, 2054 ммоль) в ДХМ (5000 мл) при перемешивании в атмосфере N₂ при 0°С добавляли по частям периодинан Десса-Мартина (954 г, 225 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до 27°С и затем перемешивали в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 20% ацетона/гексан, Rf = 0,3, УФ-неактивный, РМА-активный). Реакционную смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат промывали водн. NaOH (1 н., 8×1 л). Объединенные водные фазы экстрагировали ДХМ (5X1 л). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении (температура бани: 20°С) с получением неочищенного бицикло[3.1.0]гексан-3-она в виде коричневой жидкости. Указанную жидкость дополнительно очищали путем перегонки при 70°С с получением бицикло[3.1.0]гексан-3-она в виде бледно-желтой вязкой жидкости, 125 г (62%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 2,61-2,54 (m, 2Н), 2,17-2,12 (m, 2Н), 1,54-1,46 (m, 2Н), 0,92-0,86 (m, 1Н), -0,01--0,08 (m, 1H); ГХ-МС: M/Z = 96,1.

Получение 2-(2,2-дифторацетил)бицикло[3.1.0]гексан-3-она

К раствору бицикло[3.1.0]гексан-3-она (125 г, 1274 ммоль) в ТГФ (1500 мл) при перемешивании в атмосфере N₂ при -78°С добавляли диизопропиламид лития (LDA) (2,0 М в ТГФ, 0,701 л, 1402 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 часа при -78°С. К раствору медленно добавляли в течение 30 минут раствор этилдифторацетата (174 г, 1402 ммоль) в ТГФ (300 мл), поддерживая температуру -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 27°С, а затем перемешивали в течение 1 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 20% ацетон/гексан, Rf = 0,3, УФ-активный). Реакционную смесь гасили путем добавления волн. HCl (1 н., 2000 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем экстрагировали EtOAc (3×1000 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1000 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 2-(2,2-дифторацетил)бицикло[3.1.0]гексан-3-он в виде бледно-желтой вязкой жидкости, 180 г (71%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 6,18 (t, J = 54,8 Гц, 1Н), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,35 (d, J = 19,4 Гц, 1H), 2,14 (brs, 1H), 1,26-1,21 (m, 1H), 1,04-1,03 (m, 1H), 0,22-0,21 (m, 1H), ЖХ-МС: M/Z = 173,17.

Получение этил-2-(3-(дифторметил)-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетата

К раствору 2-(2,2-дифторацетил)бицикло[3.1.0]гексан-3-она (180 г, 910 ммоль) в этаноле (2 л) при перемешивании в атмосфере N₂ при 27°С добавляли этил-2-гидразинилацетата гидрохлорид (422 г, 2729 ммоль), а затем серную кислоту (20 мл, 375 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 20% ацетон/гексан, Rf = 0,3, УФ-активный). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (2000 мл) и промывали водой (2×1 л), солевым раствором (1,0 л), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир (pet.) : ацетон 100:0→98:2) с получением этил-2-(3-(дифторметил)-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетата в виде грязно-белого твердого вещества, 110 г (46%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 6,86 (t, J = 54,8 Гц, 1Н), 4,93 (s, 2Н), 4,14 (q, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,88-2,79 (m, 1Н), 2,76-2,68 (m, 1Н), 2,14-2,04 (m, 2Н), 1,19 (t, J = 7,2 Гц, 3Н), 1,10-1,03 (m, 1Н), 0,14 (q, J = 4,3 Гц, 1Н).

Получение этил-2-(3-(дифторметил)-5-оксо-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетата

К раствору этил-2-(3-(дифторметил)-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетата (110 г, 422 ммоль) и целита (395 г) в циклогексане (3,5 л) при перемешивании при 0°С порциями добавляли дихромат пиридиния (794 г, 2110 ммоль). К указанной смеси в атмосфере азота по каплям добавляли трет-бутил-гидропероксид (355 мл, 2130 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь подогревали до 27°С, а затем перемешивали при этой температуре в течение 48 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 30% ацетона/Pet, Rf = 0,4, УФ-активный). Реакционную смесь фильтровали, и остаток на фильтре экстрагировали EtOAc (1000 мл). Фильтрат промывали насыщенным вода. Na₂S₂O₃ (2×500 мл), насыщенным водным раствором FeSO₄ (300 мл) и затем солевым раствором (500 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное указанное в заголовке соединение (150 г).

Получение этил-(3-(дифторметил)-4,4а-дигидроспиро[циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-5,2'-[1,3]дитиолан]-1(3bH)-ил)ацетата

К раствору этил-2-(3-(дифторметил)-5-оксо-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетата (75 г, 269 ммоль) в ДХМ (1500 мл) при перемешивании при 27°С в атмосфере азота добавляли этан-1,2-дитиол (43,0 мл, 511 ммоль) с последующим добавлением бортрифторид уксусной кислоты (72,6 мл, 511 ммоль). Раствор перемешивали в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 20% ацетона/Pet, Rf = 0,35, УФ-активный). После завершения реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением насыщенного вода. NaHCO₃ (500 мл). Затем смесь экстрагировали ДХМ (2×1000 мл). Объединенные органические растворы промывали солевым раствором (1000 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали коричневую жидкость. Этот материал подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (Pet. : EtOAc 95:5→90:10) с получением этил-2-(3-(дифторметил)-4,4а-дигидроспиро[циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-5,2'-[1,3]дитиолана]-1(3bH)-ил)ацетата в виде грязно-белого твердого вещества, 80 г (74%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 6,61 (t, J = 55,2 Гц, 1Н), 5,00-4,85 (m, 2H), 4,29-4,19 (m, 2H), 3,55-3,46 (m, 4H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,49-2,38 (m, 1H), 1,30-1,24 (m, 4H), 0,65-0,60 (m, 1H). ЖХ-МС M+H = 346,9.

Получение этил-2-(3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетата

К раствору 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (26,3 г, 92 ммоль) в ДХМ (20 мл) при перемешивании при -70°С в атмосфере N₂ добавляли HF-пиридин (2,460 г, 24,83 ммоль). Раствор в течение 30 мин. К указанному раствору добавляли раствор этил-2-(3-(дифторметил)-4,4а-дигидроспиро[циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-5,2'-1,3]дитиолан]-1(3bH)-ил)ацетата (10 г, 25 ммоль) в ДХМ (20 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до -40°С и затем перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO2, 30% EtOAc/Pet, Rf = 0,3, УФ-неактивный). Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO₃ (200 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические растворы промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества коричневого цвета. Этот продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (Pet. : EtOAc 100:0→75-25) с получением этил-2-(3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, 8,5 г (91%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 6,62 (t, J = 55,2 Гц, 1Н), 4,82 (s, 2H), 4,30-4,18 (m, 2H), 2,51-2,37 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 1H), 1,31-1,23 (m, 3H), 1,14-1,08 (m, 1H). ЖХ-МС M+H = 293,07.

Получение 2-(3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты

К раствору этил-2-(3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетата (15 г, 50 ммоль) в ТГФ (17 мл) и МеОН (66 мл) при перемешивании при 0°С в атмосфере N₂ добавляли раствор LiOH (1,788 г, 74,7 ммоль) в воде (66 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 27°С и затем перемешивали в течение 3 ч при этой температуре. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 5% МеОН/ДХМ, Rf = 0,2, УФ-активный). После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (50 мл) и промывали EtOAc (2×250 мл) для удаления примесей. рН водного слоя доводили до 2-3 с использованием водного раствора HCl (1М), затем экстрагировали EtOAc (3×1000 мл). Объединенные органические растворы сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 2-(3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусную кислоту в виде грязно-белого твердого вещества, 14 г (98%). ЖХ-МС М+Н = 265,15.

Разделение с получением 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусной кислоты и 2-((3bR,4aS)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусной кислоты

2-(3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусную кислоту (5,5 г) растворяли в изопропаноле (20 мл). Раствор по частям подвергали хиральному разделению с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) следующим образом: Прибор = Thar 80; колонка = Chiralpak IC 30×250 мм, 5 мкм; растворитель А = сверхкритический СО₂; растворитель В = изопропанол с 0,5% изопропиламином (об./об.); состав элюента = 70%А : 30%В; расход = 65 г/мин; противодавление = 100 бар; температура = 30°С; объем введения = 2,5 мл; обнаружение = 220 нм. Собирали 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагадро-1Н-циклопропана[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусную кислоту; она соответствовала пику, элюируемому с 7,5 мин. до 14 мин.; и 2-((3bR,4aS)-3-(дифторметал)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусную кислоту, которая соответствовала пику, элюируемому с 2,7 мин. до 5,8 мин. Для каждого энантиомера полученный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество растворяли в EtOAc, затем дважды промывали водным раствором лимонной кислоты (1 М), затем водой, а затем насыщенным солевым раствором. Органический раствор сушили над Na₂SO₄, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом с получением выделенного энантиомера со степенью извлечения 80-90%.

Получение этил-2-(3,5-бис(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетата

К раствору 1,1,5,5-тетрафторпентан-2,4-диона (15 г, 87 ммоль) в этаноле (150 мл) в атмосфере N₂ при перемешивании при 26°С добавляли серную кислоту (1,394 мл, 26,2 ммоль), а затем гидрохлорид этиламиноглицината (16,17 г, 105 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С и затем перемешивали в течение 3 ч при этой температуре. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 30% EtOAc/pet, Rf = 0,4, УФ-активно). После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (100 мл) и затем экстрагировали EtOAc (2X100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали этил-2-(3,5-бис(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетат в виде бледно-желтого твердого вещества, 22,0 г (86%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 6,91-6,52 (m, 3Н), 5,03 (s, 2Н), 4,30-4,20 (m, 2Н), 1,32-1,25 (m, 3Н). ЖХ-МС: (М+Н) = 255,21, чистота согласно ЖХ-МС = 86,6%.

Получение 2-(3,5-бис(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты

К раствору этил-2-(3,5-бис(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетата (22 г, 75 ммоль) в ТГФ (50 мл) и метаноле (25 мл) при перемешивании в атмосфере N₂ при 0°С по каплям добавляли раствор гидроксида лития (5,41 г, 226 ммоль) в воде (25 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 27°С, и затем перемешивали в течение 16 ч при этой температуре. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/pet, Rf = 0,2, УФ-активно). После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (100 мл), и рН раствора доводили до 3 с использованием вода. HCl (2 н.). Раствор экстрагировали EtOAc (4X50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3,5-бис(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества, 15 г (87%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 13,53-13,24 (m, 1H), 7,46-7,07 (m, 3Н), 5,14 (s, 2Н). ЖХ-МС: (М-Н) = 225,15; чистота согласно ЖХ-МС = 98,7%.

Получение 1-циклопропил-4,4-дифторбутан-1,3-диона

К раствору 1-циклопропилэтан-1-она (20 г, 238 ммоль) в диэтиловом эфире (2000 мл) при перемешивании в атмосфере N₂ при -78°С медленно добавляли NaHMDS (119 мл, 238 ммоль) в течение 20 минут. Затем раствор перемешивали в течение 45 мин при -78°С. К раствору добавляли этил-2,2-дифторацетат (75 мл, 713 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до 27°С и затем перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили водой (80 мл) и промывали диэтиловым эфиром (100 мл). Водный слой подкисляли вода. HCl (1 н., 20 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1-циклопропил-4,4-дифторбутан-1,3-дион в виде бледно-желтого масла 25 г (65%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 6,07-5,87 (m, 2Н), 1,84-1,75 (m, 1Н), 1,28-1,19 (m, 2H), 1,10-1,05 (m, 2H).

Получение 5-циклопропил-3-(дифторметил)-1Н-пиразола

К раствору 1-циклопропил-4,4-дифторбутан-1,3-диона (25 г, 154 ммоль) в этаноле (250 мл) при перемешивании при 27°С добавляли гидразин. Н₂О (16,13 мл, 385 ммоль) с последующим добавлением по каплям соляной кислоты (0,18 мл, 5,92 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре в течение 6 ч. Реакцию контролировали с помощью ТСХ (50% EtOAc в петролейном эфире; RF: 0,2; Обнаружение: KMnO₄ активный). После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (250 мл) и экстрагировали этил ацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 5-циклопропил-3-(дифторметил)-1Н-пиразол в виде желтой жидкости 20 г (79%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 6,79-6,49 (m, 1Н), 6,24-6,08 (m, 1H), 1,96-1,82 (m, 1H), 1,09-0,91 (m, 2H), 0,79-0,56 (m, 2H) ЖХ-МС: M+H = 159,11, чистота = 96,91%.

Получение этил-2-(5-циклопропил-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетата:

К раствору 5-циклопропил-3-(дифторметил)-1Н-пиразола (20 г, 123 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) при перемешивании при 27°С в атмосфере N₂ добавляли DIPEA (53,5 мл, 306 ммоль), а затем этилбромацетат (27,3 мл, 245 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 48 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, подвижная фаза: 30% этилацетат в петролейном эфире; RF: 0,5 и KMnO₄ активный). После завершения реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения в виде коричневого масла (30 г). Этот материал подвергали хроматографии на силикагеле (Pet. : EtOAc 80:20→70:30) с получением этил-2-(5-циклопропил-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетата в виде смеси региоизомеров, 25 г. Продукт дополнительно очищали с помощью ВЭЖХ, используя следующие условия: Колонка = KROMOSIL PHENYL, 25×150 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ бикарбонат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; расход = 25 мл/мин; температура = окружающей среды; градиент (мин/% В) = 0/10, 2/10, 10/30, 15/30, 15.2/100, 18/100, 18.2/10. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением водной смеси. Эту смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические растворы сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением этил-2-(5-циклопропил-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил) ацетата в виде бледно-желтого масла, 2,1 г (24%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 7,05-6,69 (m, 1Н), 6,24-6,14 (m, 1Н), 5,21-5,10 (m, 2Н), 4,21-4,09 (m, 2Н), 1,92-1,76 (m, 1Н), 1,27-1,13 (m, 3Н), 0,98-0,86 (m, 2Н), 0,70-0,56 (m, 2Н). ЖХ-МС: М+Н = 245,31, чистота = 98,89%.

Получение 2-(5-циклопропил-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты

К раствору этил-2-(5-циклопропил-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетата (2,1 г, 8,60 ммоль) в ТГФ : метаноле (5 мл : 2 мл) при перемешивании при 27°С добавляли раствор LiOH (1,647 г, 68,8 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 27°С в течение 16 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, этилацетат; Rf: 0,1, УФ-неактивен и KMnO₄ активен). После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученную водную смесь разбавляли водой (50 мл) и затем промывали этилацетатом (3×50 мл). Водный слой охлаждали до 0°С и затем доводили рН до 2 путем добавления вода. HCl (2 н.). Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием, а затем сушили под вакуумом, в результате чего получали 2-(5-циклопропил-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусную кислоту в виде грязно-белого твердого вещества, 1,3 г (70%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 13,27-13,10 (m, 1Н), 7,02-6,72 (m, 1Н), 6,21-6,10 (m, 1Н), 5,08-4,93 (m, 2Н), 1,86-1,77 (m, 1H), 0,97-0,87 (m, 2Н), 0,71-0,58 (m, 2Н). ЖХ-МС: М+Н = 217,20, чистота = 99,52%.

Получение трет-бутил-(S)-(1-(7-бром-3-(4-хлор-3-(N-(4-метоксибензил)метилсульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата

К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3,5-дифторфенил)пропановой кислоты (3,82 г, 12,66 ммоль), 2-амино-4-бромбензойной кислоты (3,01 г, 13,93 ммоль) и N-(7-амино-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида (5 г, 12,66 ммоль) в пиридине (50 мл) добавляли дифенилфосфит (9,80 мл, 50,6 ммоль). Полученную смесь помещали на предварительно нагретую масляную баню (70°С) и нагревали при 70°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Смесь затем разбавляли EtOAc (приблизительно 500 мл) и промывали водной лимонной кислотой (0,5 М, 2×50 мл), затем водным NaOH (1 М, 3×50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Затем остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (колонка с 330 г силикагеля, градиент гексаны : EtOAc 0:100→50:50), в результате чего получали трет-бутил-(S)-(1-(7-бром-3-(4-хлор-3-(N-(4-метоксибензил)метилсульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (6,2 г, 7,22 ммоль, выход 57,1%) в виде бледно-желтой твердой пены (неразделимая смесь атропоизомеров). ЖХ/МС: m/z = 801,10 [M-tBu].

Получение (S)-N-((6P)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-бром-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамида

К раствору трет-бутил-(S)-(1-(7-бром-3-(4-хлор-3-(N-(4-метоксибензил)метилсульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (6,2 г, 7,22 ммоль) в дихлорметане (ДХМ) (50 мл) при перемешивании добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл, 260 ммоль), а затем трифторметансульфокислоту (0,770 мл, 8,67 ммоль). Полученный темно-красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ЖХ-МС в этот момент показывает два пика, содержащих желаемую массу продукта, что согласуется с присутствием двух диастереомерных атропоизомеров (соотношение приблизительно 30:70). Смесь концентрировали под вакуумом, и полученный остаток распределяли между EtOAc (300 мл) и води. NaOH (1 М, 30 мл). Водную фазу проверяли и определяли, что ее рН> = 8,0. Органическую фазу выделяли и сушили над Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали тремя приблизительно равных частями с помощью хроматографии на колонке С18 (275 г на колонке RediSep Gold, подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил : вода с 0,1% ТФУ; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил : вода с 0,1% ТФУ; градиент 10-60% В в течение 30 минут). Фракции, содержащие основной атропоизомер (второе элюирование), объединяли, доводили рН до 8 путем добавления водного раствора 1 М NaOH, подвергали экстракции этилацетатом, промывали солевым раствором (насыщенный вода. NaCl), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали с получением целевого основного атропоизомера (S)-N-((6P)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-бром-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамида (2,4 г, 3,76 ммоль, выход 52%). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 8,11 (d, J = 8,55 Гц, 1 Н), 8,06 (d, J = 1,53 Гц, 1 Н), 7,81 (dd, J = 8,55, 1,83 Гц, 1 Н), 7,33 (s, 2 Н), 6,96-7,05 (m, 1 Н), 6,75 (br d, J = 7,02 Гц, 2 Н), 3,67 (s, 3 Н), 3,56 (dd, J = 7,63, 5,19 Гц, 1 Н), 3,25-3,29 (m, 1 Н), 3,21 (s, 3 Н), 2,81 (dd, J = 13,43, 8,24 Гц, 1 Н). ЖХ-МС: m/z = 637,05 [М+Н]⁺.

Получение N-((S)-1-((3Р)-7-бром-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида

К раствору (S)-R-((6P)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-бром-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамида (2,08 г, 3,26 ммоль), 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусной кислоты (0,861 г, 3,26 ммоль) и диизопропилэтиламина ("DIPEA") (1,709 мл, 9,78 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (30 мл) добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU) (1,364 г, 3,59 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляли аммиак в метаноле (2 М, 3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 100:0→30:70) с получением N-((S)-1-((3P)-7-бром-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (2,5 г, 2,83 ммоль, выход 87%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,18 (d, J = 8,24 Гц, 1 Н), 7,88 (d, J = 1,53 Гц, 1 Н), 7,72 (dd, J = 8,55, 1,83 Гц, 1 Н), 7,33 (s, 1 Н), 7,16 (d, J = 7,63 Гц, 1 Н), 6,57-6,83 (m, 4 Н), 6,38 (br d, J = 5,80 Гц, 2 Н), 4,71-4,80 (m, 1 Н), 4,63 (d, J = 6,71 Гц, 2 Н), 3,56 (s, 3 Н), 3,40 (s, 3 Н), 3,18 (dd, J = 13,73, 6,10 Гц, 1 Н), 2,86 (dd, J = 13,58, 7,48 Гц, 1 Н), 2,52-2,61 (m, 1 Н), 2,41-2,50 (m, 1 Н), 1,42-1,50 (m, 1 Н), 1,09-1,16 (m, 1 Н). ЖХ-МС: m/z = 883,05 [М+Н]⁺.

Получение трет-бутил-(S)-(1-(7-бром-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(N-(4-метоксибензил)метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-3,5-дифторфенил)этил)карбамата

К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3,5-дифторфенил)пропановой кислоты (15 г, 49,8 ммоль) и 2-амино-4-бромбензойной кислоты (10,76 г, 49,8 ммоль) в пиридине (150 мл) при перемешивании добавляли дифенилфосфит (9,64 мл, 49,8 ммоль) при 27°С. Смесь продували аргоном, а затем колбу герметично закрывали. Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 27°С, и в смесь добавляли N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамид. Колбу герметично закрывали, и смесь нагревали при 80°С в течение 16 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 30% EtOAc/Pet., Rf = 0,4, УФ-активно). Реакционной смеси давали остыть до 27°С, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (Pet. : EtOAc 80:20→70:30) с получением трет-бутил-(S)-(1-(7-бром-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(Н-(4-метоксибензил)метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дафторфенил)этил)карбамата в виде грязно-белого твердого вещества, 18 г (35%). Выделенный материал представляет собой смесь стереоизомеров. ЖХ-МС: М+Н = 907,18 и 909,12; чистота = 89%.

Получение (S)-N-((6Р)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-бром-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)метансулъфонамида

К раствору трет-бутил-(S)-(1-(7-бром-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(N-(4-метоксибензил)метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (N68085-33-A2,15 г, 14,70 ммоль) в ДХМ (150 мл) при перемешивании при 27°С в атмосфере N₂ добавляли ТФУ (150 мл, 1947 ммоль). Раствор перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли трифторметансульфокислоту (15 мл, 169 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч при 27°С. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 5% МеОН/ДХМ, Rf = 0,4, УФ-активно). После завершения растворитель удаляли под слабым потоком азота. Остаток растворяли в EtOAc (500 мл), промывали насыщенным вода. NaHCO₃ (2×250 мл), солевым раствором (150 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали грязно-белое твердое вещество. ЖХ-МС-анализ указанного твердого вещества показал соотношение диастереомеров 75,42%:21,47%. Неочищенное твердое вещество подвергали обращенно-фазовой колоночной хроматографии на колонке С18 (подвижная фаза: А: 0,1% ТФУ в воде и В: 0,1% ТФУ в MeCN). Чистые фракции, содержащие основной диастереомер (атропоизомер), объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный водный раствор подщелачивали путем добавления водного насыщенного NaHCO₃; затем экстрагировали EtOAC (2×500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали (S)-N-((6Р)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-бром-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамид в виде грязно-белого твердого вещества, 8,0 г (76%). ЖХ-МС: М+Н = 687,34, чистота = 96%. Этот продукт дополнительно очищали для выделения основного энантиомера следующим образом: (S)-N-((6Р)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-бром-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамид (4,5 г, 6,28 ммоль) растворяли в MeOH : MeCN (1:1, 170 мл). Раствор частями подвергали хиральному разделению с помощью SFC следующим образом: колонка = (R, R) WHELK-01, 30×250 мм, 5 мкм; растворитель А = сверхкритический СО₂; растворитель В = метанол); состав элюента = 50%А : 50%В; расход = 100 г/мин; противодавление = 90 бар; объем впрыска = 1,1 мл; обнаружение = 214 нм; время стэкинга (stack time) = 6,8 мин. Для каждого выделенного энантиомера полученный раствор концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали грязно-белое твердое вещество. (S)-N-((6P)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-бром-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамид выделяли в виде пика, элюируемого с 6 мин до 8 мин, и получали 2,1 г (48%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 8,11-8,05 (m, 2Н), 7,83-7,78 (m, 1Н), 7,47-7,41 (m, 2Н), 7,03-6,97 (m, 1Н), 6,76-6,69 (m, 2Н), 6,41-6,14 (m, 1Н), 4,47-4,22 (m, 2Н), 3,54-3,49 (m, 1Н), 3,25-3,21 (m, 4Н), 2,83-2,76 (m, 1Н). ЖХ-МС: М+Н = 687,04, чистота = 99%, чистота согласно хиральной ВЭЖХ = 96%.

Получение N-((S)-1-((3Р)-7-бром-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифтпорметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида

К раствору (S)-N-((6Р)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-бром-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамида (1,75 г, 2,52 ммоль), 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусной кислоты (0,739 г, 2,77 ммоль), гидрата HOBt (0,424 г, 2,77 ммоль) и EDC.HCl (0,579 г, 3,02 ммоль) в ДМФА (15 мл) при 27°С в атмосфере азота добавляли N-метилморфолин (2,215 мл, 20,15 ммоль). Раствор перемешивали при 27°С в течение 36 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet. Rf = 0,5, УФ-активно). Реакционную смесь разбавляли ледяной холодной водой (50 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой (50 мл) и сушили под вакуумом с получением неочищенного продукта. Этот продукт обрабатывали EtOAc (20 мл), перемешивали в течение 15 мин, а затем твердые вещества выделяли фильтрованием и сушили под вакуумом с получением R-((S)-1-((3Р)-7-бром-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества, 1,6 г (64%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 10,00 (brs, 1Н), 9,23 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 8,13 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,98 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,85 (dd, J = 2,0, 2,1 Гц, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,54 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,07-6,99 (m, 1Н), 6,92 (t, J = 51,7 Гц, 1Н), 6,61 (d, J = 6,3 Гц, 2Н), 6,11 (t, J = 54,6 Гц, 1Н), 4,72-4,57 (m, 2Н), 4,38 (tt, J = 107, 2,9 Гц, 1Н), 4,31-4,19 (m, 1Н), 3,96-3,83 (m, 1Н), 3,44-3,37 (m, 1Н), 3,19 (s, 3Н), 3,00-2,92 (m, 1Н), 2,49-2,45 (m, 2Н), 1,39-1,31 (m, 1Н), 0,87-0,82 (m, 1Н). ЖХ-МС: М+Н = 933,13, чистота по ЖХ-МС = 95%, чистота по ВЭЖХ = 96%, чистота по хиральной ВЭЖХ = 97%.

Получение трет-бутил-(S)-(1-(7-бром-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(N-(4-метоксибензил)циклопропансульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата

К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3,5-дифторфенил)пропановой кислоты (15 г, 49,8 ммоль) и 2-амино-4-бромбензойной кислоты (12,91 г, 59,7 ммоль) в пиридине (150 мл) при перемешивании в герметичной пробирке при 26°С добавляли дифенилфосфит (35,7 мл, 184 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью барботажа N₂ при каждом добавлении реагентов. Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 26°С, затем добавляли N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)циклопропансульфонамид (N66734-90-A2, 20,49 г, 34,9 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 30% EtOAc/Pet. Rf = 0,3). Реакционную смесь охлаждали до 26°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (2X500 мл). Объединенные органические слои промывали водным раствором лимонной кислоты (5% масс./об., 2×150 мл), затем солевым раствором (250 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневой тягучей жидкости (40 г). Вышеуказанную процедуру повторяли, и неочищенный продукт с обеих итераций объединяли. Затем этот материал подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (Pet. : EtOAc, 60:40→55:45) с получением трет-бутил-(S)-(1-(7-бром-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(N-(4-метоксибензил)циклопропансульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (смесь диастереомеров) в виде твердого вещества желтого цвета (42 г, 98%). ЖХ-МС: М+Н = 933,88 и 935,88; чистота = 76,91%.

Получение (S)-N-((6Р)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-бром-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)циклопропансульфонамида

К раствору трет-бутил-(S)-(1-(7-бром-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(N-(4-метоксибензил)циклопропансульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (14 г, 11,53 ммоль) в ДХМ (140 мл) при перемешивании при 27°С в атмосфере N₂ добавляли ТФУ (140 мл). Раствор перемешивали в течение 10 мин. К раствору добавляли трифторметансульфокислоту (7,16 мл, 81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 27°С. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/pet, Rf = 0,2). Растворитель удаляли в слабом потоке азота. Остаток растворяли в EtOAc (500 мл), и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2×150 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха с получением неочищенного соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (12 г). Вышеуказанную процедуру повторяли еще дважды, и дополнительные неочищенные твердые вещества (2×14 г) объединяли с вышеуказанным. Объединенный продукт растворяли в дихлорметане (500 мл) и концентрировали с получением однородного неочищенного твердого вещества. Это вещество промывали петролейным эфиром : EtOAc (80:20) и затем сушили под вакуумом, в результате чего получали твердое вещество коричневого цвета (30 г). Затем этот продукт подвергали обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 при следующих условиях: Колонка = RediSep Gold HP C18 275 г; подвижная фаза А = вода : MeCN : ТФУ (950:50:1); подвижная фаза В = вода : MeCN : ТФУ (50:950:1); расход = 80 мл/мин; профиль градиента (время/% В) = 5/5, 5/10, 5/15, 10/20, 15/30, 20/40, 15/45, 10/50; температура = окружающей среды. Фракции, соответствующие основному пику, объединяли и концентрировали при пониженном давлении для удаления неводного растворителя. Полученный водный раствор нейтрализовали путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3 (1000 мл), затем экстрагировали EtOAC (4×500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением (S)-N-((6P)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-бром-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)циклопропансульфонамида (единственного диастереомера) в виде грязно-белого твердого вещества. Затем продукт подвергали очистке с помощью SFC при следующих условиях: Колонка/размеры = Chiralpak ОХ-Н (30×250 мм), 5 мкм; растворитель А = жидкий СО₂; растворитель В = метанол с 0,5% диэтиламина; элюент = А:В (70:30); расход = 100,0 г/мин; противодавление = 100,0 бар; обнаружение = УФ (214 нм); объем впрыска = 1,3 мл (93 мг/впрыск); 160 впрысков. Два пика собирали отдельно, и основной пик концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали (S)-N-((6Р)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-бром-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)циклопропансульфонамид (единственный стереоизомер) в виде бледно-желтого твердого вещества, 7,5 г (20%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 8,11-8,04 (m, 2Н), 7,82-7,78 (m, 1Н), 7,47-7,39 (m, 2Н), 7,02-6,95 (m, 1Н), 6,76-6,69 (m, 2Н), 6,38-6,19 (m, 1H), 4,48-4,37 (m, 1Н), 4,32-4,24 (m, 1Н), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,3-3,20 (m, 1Н), 2,97-2,90 (m, 1Н), 2,83-2,76 (m, 1Н), 1,05-0,99 (m, 4Н). ЖХ-МС: М+Н = 712,94 и 714,94; чистота = 98,37%, чистота согласно хиральной ВЭЖХ = 96%.

Получение N-((S)-1-((3Р)-7-бром-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида

К раствору (S)-N-((6Р)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-бром-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)циклопропансульфонамида (500 мг, 0,700 ммоль), 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусной кислоты (N68084-15-А1, 185 мг, 0,700 ммоль) и HOBt (42,9 мг, 0,280 ммоль) в ДМФА (5 мл) при перемешивании при 27°С добавляли N-метилморфолин (0,308 мл, 2,80 ммоль) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (242 мг, 1,261 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 27°С в течение 16 ч. Полноту протекания реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet., Rf = 0,3, УФ-активно). После завершения реакции реакционную смесь разбавляли ледяной водой (70 мл) и затем перемешивали в течение 15 минут при 27°С. Выпавшие в осадок твердые вещества собирали фильтрованием и затем сушили под вакуумом с получением неочищенного соединения в виде грязно-белого твердого вещества. Неочищенное соединение подвергали хроматографии на силикагеле (Pet. : EtOAc (98:2→50:50) с получением N-((S)-1-((3P)-7-бром-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагадро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества, 550 мг (80%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 9,99 (s, 1Н), 9,24 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 8,13 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,87-7,83 (m, 1Н), 7,77 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,54 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,06-6,79 (m, 2Н), 6,64-6,58 (m, 2Н), 6,23-5,98 (m, 1Н), 4,74-4,57 (m, 2Н), 4,41-4,35 (m, 1Н), 4,29-4,16 (m, 1Н), 3,94-3,84 (m, 1Н), 3,38-3,34 (m, 1Н), 3,02-2,93 (m, 1Н), 2,90-2,83 (m, 1Н), 2,48-2,35 (m, 2Н), 1,37-1,30 (m, 1Н), 1,02-0,90 (m, 4Н), 0,87-0,82 (m, 1Н). Метод F анализа с помощью ЖХ-МС: ВУ = 6,74 мин, (М+Н) = 959,0 и 961,0; чистота согласно ЖХ-МС = 98%; чистота согласно хиральной ВЭЖХ = 98%.

Получение (S)-2-(3,5-бис(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-N-(1-((3Р)-7-бром-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)ацетамида

К раствору (S)-R-((6Р)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-бром-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)циклопропансульфонамида (500 мг, 0,690 ммоль), 2-(3,5-бис(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (236 мг, 1,035 ммоль) и HOBt (190 мг, 1,242 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 27°С добавляли N-метилморфолин (0,152 мл, 1,380 ммоль) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (238 мг, 1,242 ммоль). Затем реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин газообразным азотом. Реакционную смесь перемешивали при 27°С в течение 16 ч; полноту протекания реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet. Rf = 0,2). После завершения реакции реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали ледяной водой (2×30 мл), а затем солевым раствором (20 мл). Отделяли органический слой, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха с получением неочищенного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (700 мг). Этот продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (РЕТ : EtOAc, 100:0→50:50) с получением (S)-2-(3,5-бис(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-N-(1-((3Р)-7-бром-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества, 500 мг (76%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 9,99-9,94 (m, 1Н), 9,31-9,25 (m, 1Н), 8,14 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,99 (d, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,88-7,83 (m, 1Н), 7,75 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,52 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,07-6,82 (m, 4Н), 6,65-6,57 (m, 2Н), 6,19-5,99 (m, 1Н), 4,94-4,81 (m, 2Н), 4,45-4,38 (m, 1Н), 4,31-4,19 (m, 1Н), 3,97-3,87 (m, 1Н), 3,39-3,34 (m, 1Н), 3,01-2,94 (m, 1Н), 2,89-2,82 (m, 1Н), 1,00-0,92 (m, 4Н). ЖХ-МС: М+Н = 921,24 и 923,12; чистота = 98,3%, чистота согласно хиральной ВЭЖХ = 99,46%.

Получение (S)-N-(1-((3Р)-7-бром-3-(4-хлор-3-(циклопропансулъфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(5-циклопропил-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамида

К раствору (S)-N-((6Р)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-бром-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)циклопропансульфонамида (600 мг, 0,826 ммоль), 2-(3-циклопропил-5-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (179 мг, 0,826 ммоль) и HOBt (50,6 мг, 0,330 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 27°С добавляли N-метилморфолин (0,363 мл, 3,30 ммоль) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (285 мг, 1,487 ммоль). Затем реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин газообразным азотом и затем перемешивали при 27°С в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet. Rf = 0,3). Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (70 мл), а затем перемешивали в течение 30 мин при 27°С. Выпавшее в осадок твердое вещество выделяли фильтрованием и затем сушили под вакуумом с получением (S)-N-(1-((3P)-7-бром-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(5-циклопропил-3-(дифторметил)-!Н-пиразол-1-ил)ацетамида в виде бледно-желтого твердого вещества, 550 мг (68%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 10,02-9,85 (m, 1Н), 9,17-9,10 (m, 1Н), 8,14 (d, J = 8,3 Гц, 1Н), 7,99-7,95 (m, 1Н), 7,87-7,84 (m, 1Н), 7,77 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,52 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,07-7,00 (m, 1Н), 6,86-6,59 (m, 3Н), 6,20-5,98 (m, 2Н), 4,77-4,67 (m, 2Н), 4,50-4,43 (m, 1Н), 4,33-4,22 (m, 1Н), 4,00-3,87 (m, 1Н), 3,39-3,32 (m, 1Н), 3,06-2,94 (m, 2Н), 2,60-2,55 (m, 1H), 1,46-1,38 (m, 1Н), 1,00-0,91 (m, 4Н), 0,75-0,64 (m, 2Н), 0,57-0,46 (m, 2Н). ЖХ-МС: М+Н = 910,89 и 912,91; чистота = 93,59%.

Получение N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой, добавляли N-((S)-1-((3P)-7-бром-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид (1,00 г, 1,13 ммоль), 4,4,4',4',5,5',5'-октаметил-2,2"-би(1,3,2-диоксаборолан) (431 мг, 1,70 ммоль), ацетат калия (333 мг, 3,39 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) ("Pd(dppf)Cl₂"), (83 мг, 0,113 ммоль). Колбу герметично закрывали каучуковой мембраной, а затем помещали в атмосферу аргона. В колбу добавляли диоксан (23 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном, затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и адсорбировали на целите. Полученный порошок подвергали хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 100:0→0:100 в 10 объемах колонки) с получением N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (1,2 г, количественный выход). ЖХ-МС: При ЖХ-МС - анализе были обнаружены как борная кислота, так и боронат. Условия: Длина волны 1: 220 нм, Длина волны 2: 254 нм, объем вводимой пробы: 5,00 мкл, время остановки: 4,00, Время град.: 3,0, Начальный %В: 0, конечный %В: 100, Общий расход: 0,80 мл/мин, растворитель А: 95:5 Вода : MeCN 0,1% ТФУ, растворитель В: 5:95 Bofla : MeCN 0,1% ТФУ, колонка: Acquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм; Результат: время удерживания (бороновая кислота): 2,112 мин, обнаруженная масса: 849,15 (М+Н); время удерживания (сложный эфир бороновой кислоты): 2,733 мин., обнаруженная масса: 931,25 (М+Н). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8,26 (d, 1Н, J = 7,6 Гц), 8,11 (s, 1Н), 7,95 (d, 1Н, J = 7,6 Гц), 7,3-7,3 (m, 1Н), 7,14 (d, 1Н, J = 7,9 Гц), 6,7-6,7 (m, 3Н), 6,35 (d, 2Н, J = 6,8 Гц), 4,7-4,8 (m, 1Н), 4,1-4,2 (m, 1Н), 3,70 (s, 1Н), 3,47 (s, 3Н), 3,37 (s, 3Н), 3,1-3,2 (m, 1Н), 2,8-2,9 (m, 1Н), 2,6-2,7 (m, 1Н), 2,3-2,5 (m, 1Н), 1,8-1,9 (m, 2Н), 1,24 (s, 12Н), 1,1-1,2 (m, 1Н)

Получение N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида

В сухую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, добавляли N-((S)-1-((3P)-7-бром-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид (500 мг, 0,535 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5"-октаметил-2,2"-би(1,3,2-диоксаборолан) (204 мг, 0,803 ммоль), ацетат калия (158 мг, 1,606 ммоль) и PdCl₂ (dppf) (39,2 мг, 0,054 ммоль). Колбу герметично закрывали мембраной, а затем помещали в атмосферу аргона (вакуум/заполнение ×3). В колбу добавляли 1,4-диоксан (14 мл). Смесь дегазировали (вакуум/заполнение аргоном ×3). Затем смесь перемешивали при 60°С в течение ночи (16 ч). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток адсорбировали на целите. Полученный порошок подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (40 г силикагелевая колонка, гексаны : EtOAc 100:0→50:50 в 10 объемах колонки). Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали под вакуумом с получением N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида, 520 мг (99%). ¹Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,2-8,3 (m, 2Н), 7,97 (d, 1Н, J = 7,7 Гц), 7,40 (d, 1H, J = 8,0 Гц), 7,28 (d, 1H, J = 8,0 Гц), 6,5-6,9 (m, 4Н), 6,00 (tt, 1Н, J = 4,1, 55,2 Гц), 4,75 (dd, 1Н, J = 4,8, 9,2 Гц), 4,6-4,7 (m, 2Н), 4,38 (dtd, 1H, J = 4,2, 13,3, 15,2 Гц), 4,12 (q, 1Н, J = 7,2 Гц), 3,9-4,0 (m, 1Н), 3,3-3,5 (m, 1Н), 3,3-3,3 (m, 3Н), 3,06 (dd, 1Н, J = 9,2, 14,0 Гц), 2,4-2,5 (m, 2Н), 2,0-2,0 (m, 2Н), 1,3-1,4 (m, 2Н), 1,22 (s, 12Н), 1,0-1,1 (m, 1Н)

Получение N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида

В сухую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, добавляли N-((S)-1-((3P)-7-бром-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид (300 мг, 0,312 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (119 мг, 0,469 ммоль), ацетат калия (92 мг, 0,937 ммоль) и PdCl₂ (dppf) (22,86 мг, 0,031 ммоль). Колбу герметично закрывали мембраной, а затем помещали в атмосферу аргона (вакуум/заполнение ×3). В колбу добавляли диоксан (6,3 мл). Колбу снова помещали в атмосферу аргона (вакуум/заполнение ×3). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и полученный остаток адсорбировали на целите. Полученный порошок подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 100:0→0:100, 10 объемов колонки) с получением N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дафторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида, 220 мг (70%). ¹Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,27 (d, 2Н, J = 6,2 Гц), 8,26 (s, 1Н), 7,97 (dd, 1Н, J = 1,0, 7,9 Гц), 7,41 (d, 1Н, J = 7,7 Гц), 7,29 (d, 1Н, J = 7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,70 (br t, 1H, J = 54,8 Гц), 6,55 (dd, 2Н, J = 2,1, 8,0 Гц), 6,01 (t, 1Н, J = 55,3 Гц), 4,74 (dd, 1H, J = 4,8, 9,5 Гц), 4,68 (d, 1Н, J = 16,4 Гц), 4,59 (d, 1Н, J = 16,4 Гц), 4,38 (dd, 1Н, J = 4,2, 15,2 Гц), 4,12 (q, 1Н, J = 7,2 Гц), 3,91 (dd, 1Н, J = 3,9, 15,2 Гц), 3,68 (s, 1Н), 3,06 (dd, 1Н, J = 9,4, 14,2 Гц), 2,9-2,9 (m, 1Н), 2,4-2,5 (m, 2Н), 2,03 (s, 2Н), 1,45 (s, 12Н), 1,1-1,1 (m, 2Н), 1,0-1,0 (m, 2Н).

Получение N-((S)-1-((3Р)-7-бром-3-(4-хлор-3-(N-(4-метоксибензил)метилсульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида

1-(хлорметил)-4-метоксибензол (0,276 мл, 2,036 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору N-((S)-1-((3Р)-7-бром-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (1,5 г, 1,697 ммоль) и карбоната цезия (0,553 г, 1,697 ммоль) в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Затем остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 95:5→70:30) с получением N-((S)-1-((3Р)-7-бром-3-(4-хлор-3-(N-(4-метоксибензил)метилсульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида, 1,4 г (82%). Условия ЖХ-МС-анализа: Длина волны 1: 220 нм; Длина волны 2: 254 нм; объем вводимой пробы: 5,00 мкл; время остановки: 4,50 мин; Время град.: 3,50 мин; Начальный %В: 0; конечный %В: 100; Общий расход: 0,80 мл/мин; растворитель А: 95:5 Bofla : MeCN с 0,1% ТФУ; Растворитель В: 5:95 Bofla : MeCN с 0,1% ТФУ; Колонка = Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1×100 мм, 1,7 мкм. Результат ЖХ-МС-анализа: время удерживания: 3,536 мин, М+Н: 1003,05.

Получение N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(N-(4-метоксибензил)метилсульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида

N-((S)-1-((3Р)-7-бром-3-(4-хлор-3-(N-(4-метоксибензил)метилсульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид (954 мг, 0,950 ммоль), 4,4,4",4",5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (362 мг, 1,425 ммоль), ацетат калия (280 мг, 2,85 ммоль) и PdCl₂ (dppf) (69,5 мг, 0,095 ммоль) объединяли в сухом виде и дегазировали Ar. Затем их помещали в диоксан (19 мл) и снова дегазировали аргоном, и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи (16 ч). Реакционную смесь концентрировали, адсорбировали на целите, и полученный порошок подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 100:0→0:100, 10 объемов колонки) с получением N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(N-(4-метоксибензил)метилсульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дафторфенил)этил)-2-(((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида, 709 мг (71%). При ЖХ-МС-анализе видны как сложный эфир бороновой кислоты, так и бороновал кислота. Однако 1Н-ЯМР показывает, что продукт целиком представляет собой сложный эфир бороновой кислоты. Условия ЖХ-МС-анализа: Длина волны 1: 220 нм; Длина волны 2: 254 нм; объем вводимой пробы: 5,00 мкл; время остановки: 2,50 мин; Время град.: 1,50 мин; Начальный %В: 0; конечный %В: 100; Общий расход: 0,80 мл/мин; растворитель А: 95:5 Bofla : MeCN с 0,1% ТФУ; Растворитель В: 5:95 Bofla : MeCN с 0,1% ТФУ; Колонка = Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1×50 мм, 1,7 мкм. Результат ЖХ-МС-анализа: время удерживания: 1,495 мин, М+Н: 969,15; время удерживания: 1,760 мин, М+Н: 1051,25.

Получение Примера 1: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-бром-4,6-диметилпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания (coupling partner). В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,36 мин.; наблюдаемый ион = 910,8 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,46 (d, 1Н, J = 1,2 Гц), 8,38 (d, 1Н, J = 8,3 Гц), 8,24 (dd, 1Н, J = 1,8, 8,3 Гц), 7,71 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,7 Гц), 7,23 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,64 (dd, 2H, J = 2,2, 8,2 Гц), 6,71 (t, 1H, J = 54,8 Гц), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,55 (d, 2H, J = 2,1 Гц), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,1-3,2 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 5H)

Получение Примера 2: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-метилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1 -ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-бром-4-метилпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-метилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,37 мин.; наблюдаемый ион = 896,7 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,62 (d, 1Н, J = 5,7 Гц), 8,48 (d, 1Н, J = 1,5 Гц), 8,40 (d, 1Н, J = 8,3 Гц), 8,25 (dd, 1Н, J = 1,8, 8,3 Гц), 7,95 (d, 1Н, J = 1,5 Гц), 7,37 (d, 1Н, J = 5,1 Гц), 7,31 (d, 1Н, J = 7,7 Гц), 7,20 (d, 1Н, J = 7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,6-6,7 (m, 2Н), 6,70 (t, 1Н, J = 54,8 Гц), 4,88 (d, 1Н, J = 5,1 Гц), 4,54 (s, 2Н), 3,64 (s, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1Н), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,1-3,2 (m, 1Н), 2,55 (s, 3Н), 2,4-2,5 (m, 2Н), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,0-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 3: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-l-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,48 мин.; наблюдаемый ион 951,7 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 9,31 (d, 1Н, J = 5,1 Гц), 9,02 (d, 1Н, J = 1,2 Гц), 8,76 (dd, 1Н, J = 1,8, 8,3 Гц), 8,46 (d, 1Н, J = 8,3 Гц), 7,92 (d, 1H, J = 4,8 Гц), 7,33 (d, 1Н, J = 7,7 Гц), 7,25 (d, 1H, J = 8,0 Гц), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,70 (s, 1Н), 6,63 (dd, 2Н, J = 2,2, 8,2 Гц), 6,69 (t, 1H, J = 54,7 Гц), 4,89 (t, 1Н, J = 4,6 Гц), 4,5-4,6 (m, 2Н), 3,6-3,7 (m, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1Н), 3,26 (s, 3Н), 3,14 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Гц), 2,4-2,5 (m, 1H), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,01 (dt, 1Н, J = 1,9, 3,7 Гц)

Получение Примера 4: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-4-(метилсульфонил)пиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,3 мин.; наблюдаемый ион = 960,8 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 9,11 (dd, 1Н, J = 0,9, 5,1 Гц), 8,65 (s, 1Н), 8,59 (s, 1H), 8,4-8,5 (m, 2Н), 8,00 (dd, 1Н, J = 1,6, 4,9 Гц), 7,32 (d, 1H, J = 7,7 Гц), 7,23 (d, 1Н, J = 7,7 Гц), 6,7-6,8 (m, 1Н), 6,64 (dd, 2Н, J = 2,1, 8,0 Гц), 6,70 (t, 1Н, J = 54,7 Гц), 4,9-4,9 (m, 2Н), 4,5-4,6 (m, 2Н), 3,65 (s, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1Н), 3,4-3,4 (m, 1Н), 3,2-3,3 (m, 4Н), 3,1-3,2 (m, 1Н), 2,4-2,5 (m, 2Н), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,0-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 5: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 3-бром-6-метокси-2-метилпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,46 мин.; наблюдаемый ион = 926,8 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛА, 500 МГц) δ 8,36 (d, 1Н, J = 8,0 Гц), 7,85 (d, 1H, J = 1,8 Гц), 7,69 (d, 1Н, J = 8,6 Гц), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 7,7 Гц), 7,22 (d, 1H, J = 8,0 Гц), 6,6-6,8 (m, 5H), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,11 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Гц), 2,51 (s, 3H), 2,43 (ddd, 2H, J = 4,0, 7,6, 11,3 Гц), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 6: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 5-бром-2,4-диметилтиазола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,37 мин.; наблюдаемый ион = 916,8 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛА, 500 МГц) δ 8,35 (d, 1H, J = 8,1 Гц), 7,95 (d, 1Н, J = 1,5 Гц), 7,76 (dd, 1Н, J = 1,8, 8,3 Гц), 7,32 (d, 1Н, J = 8,0 Гц), 7,23 (d, 1Н, J = 7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,63 (dd, 2Н, J = 2,2, 8,2 Гц), 6,69 (t, 1Н, J = 54,7 Гц), 4,9-4,9 (m, 1Н), 4,5-4,6 (m, 2Н), 3,63 (s, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1Н), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,11 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Гц), 2,76 (s, 3Н), 2,59 (s, 3Н), 2,43 (ddd, 2Н, J = 3,9, 7,6, 11,2 Гц), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,00 (td, 1H, J = 2,1, 3,6 Гц)

Получение Примера 7: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой D с использованием 3-бром-6-метоксипиридазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,33 мин.; наблюдаемый ион 913,7 (М+Н). 1Н ЯМР (METAHOJI-d4, 500 МГц) δ 8,54 (d, 1H, J = 1,2 Гц), 8,44 (d, 1Н, J = 8,3 Гц), 8,29 (t, 2Н, J = 8,9 Гц), 7,39 (d, 1H, J = 9,2 Гц), 7,32 (d, 1H, J = 7,7 Гц), 7,21 (d, 1Н, J = 8,0 Гц), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,64 (dd, 2Н, J = 2,2, 8,2 Гц), 6,69 (br t, 2Н, J = 54,7 Гц), 4,54 (s, 2Н), 4,23 (s, 3Н), 3,64 (s, 3Н), 3,51 (dd, 1Н, J = 5,2, 13,9 Гц), 3,26 (s, 3Н), 3,13 (dd, 1H, J = 9,1, 14,2 Гц), 2,43 (br dd, 2H, J = 3,7, 6,1 Гц), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 8: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагадро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-3-(метилсульфонил)пиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,27 мин.; наблюдаемый ион 960,8 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,98 (dd, 1Н, J = 1,8, 4,8 Гц), 8,7-8,7 (m, 1Н), 8,41 (d, 1Н, J = 8,6 Гц), 8,11 (d, 1Н, J = 2,1 Гц), 7,83 (s, 1Н), 7,8-7,8 (m, 1Н), 7,33 (d, 1Н, J = 7,7 Гц), 7,23 (d, 1Н, J = 8,0 Гц), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,63 (dd, 2Н, J = 2,2, 8,2 Гц), 6,69 (t, 1Н, J = 54,8 Гц), 4,8-4,9 (m, 1Н), 4,52 (d, 2Н, J = 1,5 Гц), 3,67 (s, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1Н), 3,26 (s, 3Н), 3,11 (dd, 1Н, J = 9,2, 14,0 Гц), 3,01 (s, 3Н), 2,43 (ddd, 2Н, J = 4,2, 7,7, 11,4 Гц), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,0-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 9: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-метокси-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-5-метокси-2-метилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-метокси-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bs,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,32 мин.; наблюдаемый ион = 927,9 (М+Н). ¹Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,65 (s, 1H), 8,60 (s, 1Н), 8,4-8,4 (m, 1Н), 8,3-8,3 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 8,0 Гц), 7,24 (d, 1H, J = 8,0 Гц), 6,7-6,8 (m, 1H), 6,64 (dd, 2H, J = 2,1, 8,0 Гц), 6,69 (br t, 2H, J = 54,8 Гц), 4,5-4,6 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Гц), 2,76 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 10: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-2-метилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,32 мин.; наблюдаемый ион = 897,8 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,86 (d, 1H, J = 5,4 Гц), 8,70 (d, 1Н, J = 1,5 Гц), 8,4-8,5 (m, 2Н), 8,01 (d, 1Н, J = 5,1 Гц), 7,32 (d, 1Н, J = 8,0 Гц), 7,24 (d, 1Н, J = 7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,6-6,7 (m, 2Н), 6,70 (t, 1H, J = 54,8 Гц), 4,9-4,9 (m, 1Н), 4,5-4,6 (m, 2Н), 3,64 (s, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1Н), 3,26 (s, 3Н), 3,13 (dd, 1Н, J = 9,2, 14,0 Гц), 2,85 (s, 3Н), 2,4-2,5 (m, 2Н), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1.01 (td, 1Н, J = 2,1, 3,6 Гц)

Получение Примера 11: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-метоксипиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой D с использованием 2-хлор-3-метоксипиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-метоксипиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,35 мин.; наблюдаемый ион = 912,8 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,3-8,4 (m, 3Н), 8,12 (dd, 1Н, J = 1,6, 8,2 Гц), 7,71 (dd, 1H, J = 1,2, 8,3 Гц), 7,53 (dd, 1Н, J = 4,8, 8,3 Гц), 7,32 (d, 1Н, J = 7,7 Гц), 7,21 (d, 1H, J = 8,0 Гц), 6,79 (tt, 1H, J = 2,3, 9,1 Гц), 6,6-6,7 (m, 2Н), 6,69 (br t, 2Н, J = 54,7 Гц), 4,54 (d, 2Н, J = 1,8 Гц), 4,00 (s, 3Н), 3,64 (s, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1Н), 3,26 (s, 3Н), 3,12 (dd, 1Н, J = 9,1, 13,9 Гц), 2,43 (ddd, 2Н, J = 4,0, 7,6, 11,3 Гц), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 12: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(дифторметил)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 1-бром-2-(дифторметил)бензола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(дифторметил)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,49 мин.; наблюдаемый ион = 931.8 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,39 (d, 1H, J = 8,0 Гц), 7,88 (d, 1Н, J = 1,2 Гц), 7,86 (d, 1Н, J = 7,5 Гц), 7,6-7,7 (m, 3Н), 7,53 (d, 1Н, J = 7,5 Гц), 7,33 (d, 1Н, J = 8,0 Гц), 7,25 (d, 1Н, J = 8,0 Гц), 6,6-6,9 (m, 5Н), 4,8-4,8 (m, 1Н), 4,5-4,6 (m, 2Н), 3,6-3,7 (m, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,26 (s, 3Н), 3,12 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Гц), 2,42 (ddd, 2Н, J = 4,0, 7,7, 11,5 Гц), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,00 (dt, 1Н, J = 1,9, 3,8 Гц)

Получение Примера 13: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-(2-бромфенил)пропан-2-ола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,42 мин.; наблюдаемый ион = 939.9 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,26 (d, 1Н, J = 8,6 Гц), 7,79 (d, 1Н, J = 8,2 Гц), 7,77 (d, 1H, J = 1,5 Гц), 7,59 (dd, 1Н, J = 1,6, 8,2 Гц), 7,45 (t, 1Н, J = 7,6 Гц), 7,33 (dt, 1Н, J = 1,2, 7,5 Гц), 7,25 (br d, 1Н, J = 8,0 Гц), 7,17-7,2 (m, 1Н), 7,11 (dd, 1H, J = 1,3, 7,6 Гц), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,69 (s, 1Н), 6,6-6,6 (m, 1Н), 6,69 (br t, 1Н, J = 54,7 Гц), 4,9-5,0 (m, 1Н), 4,5-4,6 (m, 2Н), 3,62 (s, 3Н), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,2 (m, 3Н), 3,09 (dd, 1H, J = 9,1, 13,9 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,4-1,5 (m, 6H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 14: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(2-(трифторметокси)фенил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 1-бром-2-(трифторметокси)бензола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(2-(трифторметокси)фенил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,54 мин.; наблюдаемый ион = 965,8 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛА, 500 МГц) Сдвиг 8,38 (br d, 1Н, J = 8,3 Гц), 7,99 (s, 1Н), 7,77 (br d, 1Н, J = 8,0 Гц), 7,67 (br d, 1H, J = 7,2 Гц), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,31 (br d, 1H, J = 7,7 Гц), 7,2-7,3 (m, 1H), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,89 (br d, 1H, J = 6,0 Гц), 4,54 (br s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,11 (br d, 1H, J = 0,9 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,01 (br d, 1H, J = 3,6 Гц)

Получение Примера 15: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-метоксипиразин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой D с использованием 2-хлор-3-метоксипиразина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-метоксипиразин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,4 мин.; наблюдаемый ион = 913,6 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,61 (s, 1Н), 8,3-8,4 (m, 3Н), 8,30 (d, 1Н, J = 2,4 Гц), 7,32 (d, 1H, J = 7,7 Гц), 7,22 (d, 1Н, J = 7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,64 (dd, 2Н, J = 2,2, 8,2 Гц), 6,69 (br t, 2Н, J = 54,8 Гц), 4,90 (br d, 1Н, J = 5,1 Гц), 4,5-4,6 (m, 2Н), 4,16 (s, 3Н), 3,6-3,7 (m, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1Н), 3,26 (s, 3Н), 2,4-2,5 (m, 2Н), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,0-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 16: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-изопропилпиразин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-3-изопропилпиразина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-изопропилпиразин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,41 мин.; наблюдаемый ион = 925,8 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,71 (d, 1H, J=2,4 Гц), 8,60 (d, 1H, J=2,4 Гц). 8,44 (d, 1H, J=8,0 Гц), 8,01 (d, 1H, J=1,8 Гц), 7,80 (dd, 1H, J=1,6, 8,2 Гц), 7,33 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,26 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,63 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 6,68 (t, 2H, J=54,8 Гц), 4,8-4,8 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 2H), 3,66 (s, 3Н), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,11 (dd, 1H, J=9,2, 14,0 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,33 (d, 6H, J=6,9 Гц), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 17: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-этилпиразин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-3-этилпиразина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-этилпиразин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,35 мин.; наблюдаемый ион = 911,8 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,68 (d, 1H, J=2,7 Гц), 8,63 (d, 1H, J=2,7 Гц), 8,44 (d, 1H, J=8,0 Гц), 8,06 (d, 1H, J=1,8 Гц), 7,84 (dd, 1H, J=1,6, 8,2 Гц), 7,33 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,25 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,8-4,8 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 3Н), 3,70 (s, 1H), 3,66 (s, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,00 (q, 2H, J=7,5 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,3 (m, 3Н), 1,00 (dt, 1H, J=1,8, 3,7 Гц)

Получение Примера 18: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-(гидроксиметил)пиразин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием (3-хлорпиразин-2-ил)метанола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-(гидроксиметил)пиразин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,21 мин.; наблюдаемый ион = 913,8 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,75 (s, 2H), 8,43 (br d, 1H, J=8,3 Гц), 8,26 (s, 1H), 7,99 (br d, 1H, J=8,0 Гц), 7,32 (br d, 1H, J=8,0 Гц), 7,23 (br d, 1H, J=8,3 Гц), 6,5-6,8 (m, 4H), 4,90 (br d, 1H, J=1,5 Гц), 4,5-4,6 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,00 (br d, 1H, J=3,3 Гц)

Получение Примера 19: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-метоксихиноксалин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-3-метоксихиноксалина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-метоксихиноксалин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,54 мин.; наблюдаемый ион = 963,8 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,67 (s, 1Н), 8,41 (s, 2H), 8,15 (dd, 1H, J=1,5, 8,3 Гц), 7,97 (dd, 1Н, J=1,5, 8,3 Гц), 7,81 (t, 1Н, J=7,6 Гц), 7,71 (ddd, 1Н, J=1,3, 7,0, 8,3 Гц), 7,33 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,24 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,65 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 6,70 (br t, 2H, J=54,7 Гц), 4,9-4,9 (m, 1Н), 4,5-4,6 (m, 3Н), 4,27 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,52 (dd, 1Н, J=5,2, 14,2 Гц), 3,1-3,2 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,0-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 20: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-метилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-бром-3-метилпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-метилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,29 мин.; наблюдаемый ион = 896,7 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,5-8,6 (m, 1Н), 8,42 (d, 1Н, J=8,6 Гц), 8,00 (d, 1Н, J=1,2 Гц), 7,90 (d, 1Н, J=7,9 Гц), 7,79 (dd, 1Н, J=1,6, 8,2 Гц), 7,47 (dd, 1Н, J=5,1, 7,7 Гц), 7,33 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7.23 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,54 (d, 2H, J=2,1 Гц), 3,71 (s, 1Н), 3,66 (s, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1Н), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,11 (dd, 1Н, J=9,1, 14,2 Гц), 2,4-2,5 (m, 5H), 1,0-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 21: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-фторпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-3-фторпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-фторпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,38 мин.; наблюдаемый ион = 900,7 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,64 (td, 1Н, J=1,5, 4,7 Гц), 8,46 (t, 1Н, J=1,5 Гц), 8,42 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 8,24 (td, 1Н, J=1,5, 8,3 Гц), 7,84 (ddd, 1Н, J=1,5. 8,4, 11,3 Гц), 7,6-7,6 (m, 1Н), 7,32 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,23 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,63 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 6,69 (br t, 2H, J=54,7 Гц), 4,9-4,9 (m, 2H), 4,5-4,6 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,3-3,3 (m, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 22: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-3-фтор-6-метилпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,44 мин.; наблюдаемый ион = 914,8 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,44 (t, 1H, J=1,3 Гц), 8,40 (d, 1H, J=8,3 Гц), 8,23 (td, 1H, J=1,5, 8,3 Гц), 7,69 (dd, 1H, J=8,5, 10,9 Гц), 7,42 (dd, 1H, J=3,3, 8,6 Гц), 7,32 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,22 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,63 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 6,69 (t, 2H, J=54,8 Гц), 4,55 (d, 2H, J=5,1 Гц), 3,6-3,7 (m, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,26 (s, 3Н), 3,12 (dd, 1H, J=9,1, 14,2 Гц), 2,67 (s, 3Н), 2,43 (td, 2H, J=3,6, 7,4 Гц), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 23: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-изопропилфенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой D с использованием 1-бром-2-изопропилбензола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-изопропилфенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,59 мин.; наблюдаемый ион = 923,8 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,35 (d, 1H, J=8,6 Гц), 7,79 (d, 1H, J=1,8 Гц), 7,6-7,6 (m, 1H), 7,5-7,5 (m, 1H), 7,46 (dt, 1H, J=1,3, 7,5 Гц), 7,2-7,3 (m, 4H), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,26 (s, 3Н), 3,1-3,1 (m, 2H), 2,42 (ddd, 2H, J=4,0, 7,7, 11,3 Гц), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,24 (d, 6H, J=6,9 Гц), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 24: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(2-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 1-бром-2-(трифторметил)бензола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(2-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,51 мин.; наблюдаемый ион = 949,9 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,35 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,91 (d, 1H, J=7,5 Гц), 7,85 (d, 1Н, J=1,5 Гц), 7,78 (t, 1Н, J=7,5 Гц), 7,70 (t, 1Н, J=7,6 Гц), 7,62 (dd, 1Н, J=1,5, 8,3 Гц), 7,53 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,32 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,25 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,9-4,9 (m, 1Н), 4,5-4,6 (m, 2Н), 3,66 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1Н), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,11 (dd, 1H, J=9,4, 14,2 Гц), 2,4-2,5 (m, 2Н), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,00 (td, 1H, J=2,1, 3,6 Гц)

Получение Примера 25: N-((5)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(дифторметокси)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 1-бром-2-(дифторметокси)бензола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(дифторметокси)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,46 мин.; наблюдаемый ион = 947,8 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,35 (d, 1H, J=8,6 Гц), 8,02 (d, 1H, J=1,8 Гц), 7,79 (dd, 1H, J=1,6, 8,2 Гц), 7,62 (dd, 1H, J=1,6,7,6 Гц), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,45 (dt, 1H, J=1,2, 7,6 Гц), 7,40 (d, 1H, J=7,9 Гц), 7,32 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,22 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,6-7,0 (m, 5H), 4,87 (s, 1H), 4,53 (d, 2Н, J=2,4 Гц), 3,6-3,7 (m, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H, J=9,2, 14,0 Гц), 2,42 (ddd, 2Н, J=4,0, 7,7, 11,5 Гц), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 26: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метилтиазол-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой D с использованием 5-бром-2-метилтиазола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метилтиазол-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,34 мин.; наблюдаемый ион = 902,7 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,32 (br d, 1Н, J=8,0 Гц), 8,22 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,94 (br d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,30 (br d, 1Н, J=7,2 Гц), 7,20 (br d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,5-4,6 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1Н), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,1-3,1 (m, 1Н), 2,82 (s, 3H), 2,44 (br dd, 2H, J=3,0, 6,0 Гц), 1,37 (br d, 1Н, J=6,3 Гц), 1,0-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 27: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием N-(2-бромфенил)-N-метилметансульфонамида в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,35 мин.; наблюдаемый ион = 988,9 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,34 (d, 1H, J=8,1 Гц), 7,99 (d, 1H, J=1,2 Гц), 7,74 (dd, 1H, J=1,6, 8,2 Гц), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,6-7,6 (m, 3Н), 7,31 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,20 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,63 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 6,69 (br t, 1H,.1=54,8 Гц), 4,8-4,8 (m, 1H), 4,54 (d, 2H, J=3,0 Гц), 3,6-3,7 (m, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 6H), 3,11 (dd, 1H, J=9,1, 13,9 Гц), 2,9-3,0 (m, 3Н), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,36 (br d, 1H, J=7,5 Гц), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 28: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием N-(3-бромфенил)-N-метилметансульфонамида в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,36 мин.; наблюдаемый ион = 988,8 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,39 (d, 1H, J=8,3 Гц), 8,14 (d, 1H, J=1,5 Гц), 7,97 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Гц), 7,90 (t, 1H, J=1,8 Гц), 7,80 (d, 1H, J=7,4 Гц), 7,64 (t, 1H, J=7,7 Гц), 7,6-7,6 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,22 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,63 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 6,70 (br t, 1H, J=54,7 Гц), 4,8-4,8 (m, 1H), 4,55 (d, 2H, J=6,0 Гц), 3,6-3,6 (m, 3H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,99 (s, 3Н), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,36 (br d, 1H, J=7,5 Гц), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 29: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием N-(4-бромфенил)-N-метилметансульфонамида в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,35 мин.; наблюдаемый ион = 988,8 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,37 (d, 1H, J=8,3 Гц), 8,14 (d, 1H, J=1,8 Гц), 7,97 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Гц). 7,9-7,9 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,20 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,64 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 6,69 (br t, 1H, J=54,7 Гц), 4,8-4,8 (m, 1H), 4,54 (d, 2H, J=3,6 Гц), 3,63 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,12 (dd, 1H, J=9,1, 14,2 Гц), 2,99 (s, 3H), 2.43 (ddd, 2H, J=4,0, 7,7, 11,5 Гц), 1,36 (br d, 1H, J=7,5 Гц), 1,01 (td, 1H, J=2,1, 3,6 Гц)

Получение Примера 30: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-3-(трифторметил)пиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,4 мин.; наблюдаемый ион = 950,8 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,95 (br d, 1H, J=4,5 Гц), 8,40 (br t, 2H, J=7,6 Гц), 7,99 (s, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,32 (d, 1H, J=7,6 Гц), 7,2-7,3 (m, 1H), 6,5-6,8 (m, 4H), 4,5-4,6 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,19 (s, 1H), 3,1-3,1 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 31: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(пиридазин-4-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой D с использованием 4-бромпиридазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(пиридазин-4-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,2 мин.; наблюдаемый ион = 883,5 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 9,74 (dd, 1H, J=1,2, 2,4 Гц), 9,39 (dd, 1H, J=1,3, 5,5 Гц), 8,49 (d, 1H, J=8,6 Гц), 8,37 (d, 1H, J=1,8 Гц), 8,21 (dd, 1H, J=2,5, 5,5 Гц), 8,13 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Гц), 7,32 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,22 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,64 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 6,69 (t, 1H, J=54,7 Гц), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,63 (s, 3Н), 3,51 (dd, 1H, J=5,2, 14,2 Гц), 3,25 (s, 3Н), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,43 (ddd, 2H, J=3,9, 7,7, 11,3 Гц), 1,37 (br d, 1H, J=7,5 Гц), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 32: N-((S)-1-(7-(2-(трет-бутилсульфонил)фенил)-(3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 1-бром-2-(трет-бутилсульфонил)бензола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-(7-(2-(трет-бутилсульфонил)фенил)-(3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,44 мин.; наблюдаемый ион = 999,5 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,43 (d, 1H, J=8,3 Гц), 8,28 (t, 1H, J=1,6 Гц), 8,24 (td, 1H, J=1,1, 8,5 Гц), 8,17 (d, 1H, J=1,5 Гц), 8,03 (td, 1H, J=1,5, 7,8 Гц), 8,00 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Гц), 7,89 (t, 1H, J=7,9 Гц), 7,3-7,3 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,57 (d, 2H, J=7,2 Гц), 3,63 (s, 3Н), 3,47 (s, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,19 (s, 1H), 2,45 (br s, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 33: N-((S)-1-(7-(3-(трет-бутилсульфонил)фенил)-(3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-пиклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 1-бром-3-(трет-бутилсульфонил)бензола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-(7-(3-(трет-бутилсульфонил)фенил)-(3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,44 мин.; наблюдаемый ион = 1001,3 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,27 (d, 1H, J=8,3 Гц), 8,18 (dd, 1H, J=1,2, 8,0 Гц), 7,9-7,9 (m, 2H), 7,78 (dt, 1H, J=1,5, 7,7 Гц), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H, J=1,2, 7,7 Гц), 7,31 (br d, 1H, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,63 (br d, 1H, J=6,0 Гц), 6,69 (br t, 2H, J=54,8 Гц), 4,9-5,0 (m, 1H), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=8,9, 14,0 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,37 (br d, 1H, J=7,5 Гц), 1,21 (s, 9H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 34: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-метоксипиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой D с использованием 2-хлор-5-метоксипиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-метоксипиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,4 мин.; наблюдаемый ион = 913,4 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,86 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,63 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Гц), 8,37 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,31 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,22 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,55 (d, 2H, J=2,7 Гц), 4,08 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,02 (tdd, 1H, J=2,0, 3,8, 5,6 Гц)

Получение Примера 35: N-((S)-1-(7-(6-(трет-бутил)пиридин-2-ил)-(3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-(трет-бутил)-6-хлорпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-(7-(6-(трет-бутил)пиридин-2-ил)-(3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,65 мин.; наблюдаемый ион = 938,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,69 (d, 1Н, J=1,5 Гц), 8,4-8,4 (m, 2H), 7,9-7,9 (m, 2H), 7,54 (dd, 1Н, J=1,2, 7,5 Гц), 7,32 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,23 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,69 (t, 1Н, J=54,7 Гц), 4,8-4,9 (m, 1Н), 4,5-4,6 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1Н), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,1-3,2 (m, 1Н), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,01 (td, 1H, J=2,0, 3,7 Гц)

Получение Примера 36: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-этил-6-метилпиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-4-этил-6-метилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-этил-6-метилпиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,55 мин.; наблюдаемый ион = 925,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,95 (d, 1H, J=1,5 Гц), 8,70 (dd, 1H, J=1,5, 8,3 Гц), 8,39 (d, 1H, J=8,3 Гц), 7,32 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,29 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,64 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 6,71 (br t, 1H, J=54,8 Гц), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,56 (d, 2H, J=6,0 Гц), 3,64 (s, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,13 (dd, 1H, J=9,2, 14,0 Гц), 2,92 (q, 2H, J=7,7 Гц), 2,65 (s, 3Н), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,4-1,5 (m, 3Н), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,02 (td, 1H, J=2,0, 3,7 Гц)

Получение Примера 37: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-изопропил-6-метилпиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-4-изопропил-6-метилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-изопропил-6-метилпиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,61 мин.; наблюдаемый ион = 939,4 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,97 (s, 1H), 8,72 (dd, 1H, J=1,5, 8,3 Гц), 8,40 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,2-7,3 (m, 3Н), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,70 (br t, 1H, J=54,7 Гц), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,6-4,6 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,44 (br s, 2H), 1,43 (d, 6H, J=7,2 Гц), 1,3-1,4 (m, 2H), 1,02 (td, 1H, J=2,0, 3,5 Гц)

Получение Примера 38: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4,6-диэтилпиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-4,6-диэтилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4,6-диэтилпиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,62 мин.; наблюдаемый ион = 939,5 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,97 (d, 1H, J=1,2 Гц), 8,73 (dd, 1H, J=1,5, 8,3 Гц), 8,40 (d, 1H, J=8,3 Гц), 7,2-7,3 (m, 3H), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,64 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 6,71 (brt, 1H, J=54,8 Гц), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,93 (q, 4H, J=7,5 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,44 (t, 6H, J=7,6 Гц), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 39: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 5-бром-2-метоксипиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,33 мин.; наблюдаемый ион = 913,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 9,07 (s, 2Н), 8,41 (d, 1H, J=8,1 Гц), 8,18 (d, 1H, J=1,5 Гц), 7,98 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Гц), 7,31 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,21 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,9-5,0 (m, 1H), 4,5-4,5 (m, 2Н), 4,14 (s, 3Н), 3,63 (s, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,44 (ddd, 2Н, J=4,0, 7,7, 11,5 Гц), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 40: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 5-бром-4,6-диметилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,264 мин.; наблюдаемый ион = 911,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,98 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,83 (d, 1H, J=1,2 Гц), 7,59 (dd, 1H, J=1,6. 8,2 Гц), 7,3-7,3 (m, 2H), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,63 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 6,69 (br t, 1H, J=54,7 Гц), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,54 (d, 2H, J=4,2 Гц), 3,67 (s, 3Н), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,11 (dd, 1H, J=9,4, 14,2 Гц), 2,4-2,4 (m, 8H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 41: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-6-циклопропилпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,55 мин.; наблюдаемый ион = 922,4 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,58 (d, 1H, J=1,8 Гц), 8,4-8,4 (m, 1H), 8,3-8,3 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,5-6,8 (m, 4H), 4,5-4,6 (m, 3Н), 3,63 (s, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,13 (dd, 1H, J=9,4, 14,2 Гц), 2,43 (dt, 2H, J=2,1,4,9 Гц), 2,2-2,2 (m, 1H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 2H), 1,1-1,1 (m, 2H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 42: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-метилпиримидин-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 5-бром-4-метилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-метилпиримидин-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода С ЖХ-МС: время удерживания = 1,27 мин.; наблюдаемый ион = 897,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 9,13 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,97 (d, 1H, J=1,8 Гц), 7,74 (dd, 1H, J=1,6, 8,2 Гц), 7,33 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,25 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,63 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 6,69 (t, 1H, J=54,7 Гц), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,53 (d, 2H, J=2,7 Гц), 3,65 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,12 (dd, 1H, J=9,2, 14,3 Гц), 2,63 (s, 3Н), 2,43 (ddd, 2H, J=4,0, 7,7, 11,5 Гц), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 43: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-этилпиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-4-этилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-этилпиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигадрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,48 мин.; наблюдаемый ион = 911,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,96 (s, 1Н), 8,84 (d, 1Н, J=5,1 Гц), 8,71 (dd, 1Н, J=1,8, 8,3 Гц), 8,41 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,41 (d, 1Н, J=5,1 Гц), 7,32 (br d, 1Н, J=7,4 Гц), 7,24 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,56 (d, 3H, J=5,4 Гц), 3,6-3,7 (m, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1Н), 3,25 (s, 3Н), 3,13 (dd, 1Н, J=9,2, 14,0 Гц), 2,98 (q, 2H, J=7,6 Гц), 2,43 (br d, 2H, J=4,5 Гц), 1,46 (t, 3Н, J=7,6 Гц), 1,35 (s, 1Н), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 44: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-2,6-диметилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,35 мин.; наблюдаемый ион = 911,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,67 (s, 1Н), 8,4-8,4 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,32 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,23 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,7-6,8 (m, 1Н), 6,71 (br t, 1Н, J=54,8 Гц), 6,64 (br dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 4,54 (d, 2H, J=2,7 Гц), 3,64 (s, 3Н), 3,4-3,5 (m, 1Н), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,1-3,2 (m, 1Н), 2,81 (s, 2H), 2,67 (d, 3Н, J=11,0 Гц), 2,44 (br dd, 2H, J=4,3, 8,2 Гц), 1,7-1,8 (m, 1Н), 1,3-1,5 (m, 1Н), 1,1-1,2 (m, 1Н), 1,01 (brdd, 1H, J=1,9, 3,7 Гц)

Получение Примера 45: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-метоксипиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой D с использованием 2-хлор-5-метоксипиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-метоксипиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,4 мин.; наблюдаемый ион = 912,4 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,46 (s, 1H), 8,47 (d, 2H, J=4,4 Гц), 8,36 (d, 1H, J=8,3 Гц), 8,25 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Гц), 8,07 (d, 1H, J=8,3 Гц), 7,59 (dd, 1H, J=3,0, 8,6 Гц), 7,31 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,20 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,79 (br t, 1H, J=2,4 Гц), 6,64 (dd, 2H, J=2,1, 8,0 Гц), 6,70 (t, 1H, J=54,8 Гц), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,12 (dd, 1H, 9,1, 14,2 Гц), 2,43 (br dd, J=4,8, 6,9 Гц), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 46: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-изопропилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой D с использованием 2-хлор-6-изопропилпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-изопропилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,58 мин.; наблюдаемый ион = 924,5 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,62 (d, 1H, J=1,5 Гц), 8,3-8,4 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J=2,4 Гц), 7,4-7,4 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,22 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,80 (br t, 1H, J=2,4 Гц), 6,64 (dd, 2H, J=2,1, 8,0 Гц), 6,69 (br t, 1H, J=54,7 Гц), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,56 (d, 2H, J=5,7 Гц), 3,63 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H, J=4,9, 14,2 Гц), 3,1-3,3 (m, 5H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,43 (d, 6H, J=7,2 Гц), 1,36 (br d, 1H, J=5,7 Гц), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 47: N-((S)-1-(7-(4-(трет-бутил)пиримидин-2-ил)-(3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D, используя 4-(трет-бутил)-2-хлорпиримидин в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-(7-(4-(Tper-бутил)пиримидин-2-ил)-(3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,59 мин.; наблюдаемый ион = 939,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,62 (d, 1Н, J=1,2 Гц), 8,4-8,4 (m, 2H), 8,17 (s, 1Н), 7,67 (s, 1Н), 7,31 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,23 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,64 (dd, 2H, J=2,1, 8,0 Гц), 6,71 (br t, 1Н, J=54,8 Гц), 4,56 (d, 2H, J=4,8 Гц), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1Н), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,1-3,2 (m, 1Н), 2,80 (s, 3H), 2,68 (s, 1Н), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,0-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 48: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-6-метил-4-(трифторметил)пиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,57 мин.; наблюдаемый ион = 964,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,62 (d, 1H, J=1,2 Гц), 8,4-8,4 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,23 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,64 (dd, 2H, J=2,1, 8,0 Гц), 6,71 (br t, 1H, J=54,8 Гц), 4,56 (d, 2H, J=4,8 Гц), 3,64 (s, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,80 (s, 3Н), 2,68 (s, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 49: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(пиридазин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой D с использованием 3-хлорпиридазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(пиридазин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,25 мин.; наблюдаемый ион = 883,4 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,28 (dd, 1H, J=1,5,4,8 Гц), 8,63 (d, 1H, J=1,8 Гц), 8,45 (d, 1H, J=8,3 Гц), 8,37 (dd, 1H, J=6,9, 18,8 Гц), 8,38 (dd, 1H, J=10,3, 18,9 Гц), 7,92 (dd, 1H, J=5,1, 8,6 Гц), 7,29 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,20 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,77 (br t, 1H, J=2,4 Гц), 6,62 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 6,67 (br t, 1H, J=54,8 Гц), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,52 (d, 2H, 2,4 Гц), 3,62 (s, 3Н), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H, 9,2, 14,0 Гц), 2,4-2,0 (m, 2H), 1,33 (s, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 50: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой D с использованием 3-хлор-6-метилпиридазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,27 мин.; наблюдаемый ион = 897,4 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,63 (d, 1H, J=1,5 Гц), 8,46 (d, 1H, J=8,3 Гц), 8,36 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Гц), 8,31 (d, 1H, J=8,6 Гц), 7,82 (d, 1H, J=8,6 Гц), 7,31 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,23 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,64 (dd, 2H, J=2,1, 8,0 Гц), 6,70 (br t, 1H, J=54,7 Гц), 4,9-5,0 (m, 1H), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,54 (d, 2H, J=1,5 Гц), 3,64 (s, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,14 (dd, 1H, J=9,4, 13,9 Гц), 2,82 (s, 3Н), 2,68 (s, 2H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 51: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-метилпиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой D с использованием 3-хлор-4-метилпиридазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-метилпиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,25 мин.; наблюдаемый ион = 897,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 9,15 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 8,47 (d, 1H, J=8,1 Гц), 8,1-8,1 (m, 1Н), 7,88 (d, 1Н, J=8,1 Гц), 7,80 (d, 1Н, J=5,6 Гц). 7,33 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,25 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,8-4,8 (m, 1Н), 4,53 (d, 2H, J=2,7 Гц), 3,6-3,7 (m, 3H), 3,4-3,5 (m, 1Н), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,12 (dd, 1Н, J=9,2, 14,0 Гц), 2,51 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,36 (s, 1Н),1,0-1,0(m, 1Н)

Получение Примера 52: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4,6-диметил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-4,6-диметил-3-(трифторметил)пиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4,6-диметил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,51 мин.; наблюдаемый ион = 978,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,37 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,87 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 7,67 (dd, 1Н, J=1,8, 8,0 Гц), 7,46 (s, 1Н), 7,31 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,23 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,7-6,8 (m, 1Н), 6,69 (brt, 1Н, J=54,7 Гц), 6,62 (br dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 4,54 (d, 2H, J=4,5 Гц), 3,64 (s, 3Н), 3,4-3,5 (m, 1Н), 3,25 (s, 3Н), 3,10 (dd, 1Н, J=9,2, 14,0 Гц), 2,6-2,7 (m, 7H), 2,42 (td, 2H, J=3,7, 7,5 Гц), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,01 (br dd, 1Н, J=1,6, 3,7 Гц)

Получение Примера 53: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-4-метил-6-(трифторметил)пиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,54 мин.; наблюдаемый ион = 963,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,01 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 8,75 (dd, 1Н, J=1,8,8,3 Гц), 8,44 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 7,83 (s, 1Н), 7,32 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,25 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,70 (br t, 1H, J=54,7 Гц), 6,64 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 4,5-4,6 (m, 2H), 3,64 (s, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,82 (s, 3Н), 2,68 (s, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,36 (br dd, 1H, J=1,3, 7,0 Гц), 1,02 (td, 1H, J=2,0, 3,5 Гц)

Получение Примера 54: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-метокси-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-4-метокси-6-(трифторметил)пиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-метокси-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,58 мин.; наблюдаемый ион = 979,4 (М-Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,0-9,0 (m, 1H), 8,71 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Гц), 8,42 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,3-7,3 (m, 1H), 7,2-7,2 (m, 1H), 6,7-6,8 (m, 1H), 6,67 (br t, 1H, J=54,7 Гц), 6,60 (br dd, 2H, J=2,1, 8,0 Гц), 4,5-4,6 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,61 (s, 4H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 3,1-3,1 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,34 (br dd, 1H, J=1,3, 6,7 Гц), 0,99 (br dd, 1H, J=1,8, 3,3 Гц), 0,0-0,0 (m, 1H)

Получение Примера 55: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5,6-диметил-1,2,4-триазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)зтил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 3-хлор-5,6-диметил-1,2,4-триазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3 Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5,6-диметил-1,2,4-триазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,36 мин.; наблюдаемый ион = 910,3 (М-Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,95 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 8,69 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Гц), 8,42 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,28 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,21 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,7-6,8 (m, 1Н), 6,68 (br t, 2H, J=54,8 Гц), 6,61 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 4,5-4,6 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1Н), 3,22 (s, 3H), 3,10 (dd, 1Н, J=9,1, 14,2 Гц), 2,78 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,42 (br d, 1H, J=4,5 Гц), 1,34 (br dd, 2H, J=1,2, 6,9 Гц), 0,99 (td, 1H, J=2,1, 3,6 Гц)

Получение Примера 56: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-4-(дифторметил)пиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,43 мин.; наблюдаемый ион = 933,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,19 (d, 1Н, J=5,1 Гц), 8,98 (s, 1H), 8,73 (dd, 1Н, J=1,8, 8,3 Гц), 8,41 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,76 (d, 1Н, J=5,1 Гц), 7,29 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,21 (d. 1Н, J=7,7 Гц), 6,6-7,0 (m, 5H), 4,9-4,9 (m, 1Н), 4,54 (d, 2H, J=6,3 Гц), 3,61 (s, 3Н), 3,4-3,5 (m, 1Н), 3,23 (s, 3Н), 3,11 (dd, 1Н, J=9,4, 14,2 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,34 (br dd, 1Н,.1=1,2,6,9 Гц), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 57: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-метокси-6-метилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-4-метокси-6-метилпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-метокси-6-метилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,2 мин.; наблюдаемый ион = 926,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,41 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 8,36 (d, 1Н, J=8,1 Гц), 8,19 (dd, 1Н, J=1,5, 8,3 Гц), 7,37 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,28 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,1-7,2 (m, 1Н), 6,94 (d, 1H, J=1,8 Гц), 6,77 (br d, 1H, J=2,4 Гц), 6,68 (br t, 1H, J=54,7 Гц), 6,61 (br dd, 2H, J=2,4, 8,3 Гц), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,7-4,8 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,6-3,6 (m, 3Н), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,2 (m, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=9,1, 14,2 Гц), 2,63 (d, 3H, J=17,6 Гц), 2,41 (br dd, 2H, J=4,0, 7,6 Гц), 1,34 (br d, 1H, J=5,7 Гц), 0,99 (br dd, 1H, J=1,8, 3,3 Гц)

Получение Примера 58: N-((S)-1-(7-(4,6-бис(трифторметил)пиридин-2-ил)-(3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-4,6-бис(трифторметил)пиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-(7-(4,6-бис(трифторметил)пиридин-2-ил)-(3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с помощью метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,6 мин.; наблюдаемый ион = 1016,5 (М-Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,72 (t, 1H, J=1,2 Гц), 8,70 (s, 1H), 8,45 (d, 2H, J=1,2 Гц), 8,19 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J=7,9 Гц), 7,20 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,7-6,8 (m, 1H), 6,67 (br t, 1H, J=54,7 Гц), 6,61 (dd, 2H, J=2,1, 8,0 Гц), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,54 (d, 2H, J=7,2 Гц), 3,61 (s, 3Н), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,22 (s, 3Н), 3,11 (dd, 1H, J=9,2, 14,3 Гц), 2,41 (br dd, 2H, J=3,6, 7,2 Гц), 1,3-1,4 (m, 1H), 0,99 (br dd, 1H, J=1,8, 3,9 Гц)

Получение Примера 59: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,51 мин.; наблюдаемый ион = 948,4 (М-Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,66 (s, 1H), 8,4-8,4 (m, 3H), 8,22 (t, 1H, J=7,9 Гц), 7,88 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,28 (br d, 1H, J=8,0 Гц), 7,20 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,7-6,8 (m, 1H), 6,61 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 6,67 (br t, 2H, J=54,7 Гц), 4,5-4,6 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,2 (m, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,41 (br dd, 2H, J=3,7, 7,3 Гц), 1,34 (br d, 1H, J=5,4 Гц), 0,99 (br dd, 1H, J=1,9, 3,7 Гц)

Получение Примера 60: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-этилпиримидин-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 5-бром-4-этилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-этилпиримидин-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,32 мин.; наблюдаемый ион = 911,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,16 (s, 1Н), 8,70 (s, 1Н), 8,41 (br d, 1Н, J=8,3 Гц), 7,90 (s, 1Н), 7,69 (br d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,29 (br s, 1Н), 7,2-7,3 (m, 1Н), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,52 (br s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1Н), 3,23 (br s, 3H), 3,1-3,1 (m, 1Н), 2,89 (br d, 2H, J=7,7 Гц), 2,4-2,4 (m, 2H), 1,34 (br d, 1Н, J=6,0 Гц), 1,28 (brt, 4H, J=7,5 Гц), 1,0-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 61: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-циклопропилпиразин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-хлор-3-циклопропилпиразина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-циклопропилпиразин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,44 мин.; наблюдаемый ион = 923,3 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,5-8,6 (m, 1Н), 8,47 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 8,42 (d, 1Н, J=8,1 Гц), 8,18 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 7,9-8,0 (m, 1Н), 7,28 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,21 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,7-6,8 (m, 1Н), 6,61 (dd, 2H, J=2,4, 8,0 Гц), 6,66 (t, 1Н, J=54,8 Гц), 4,8-4,9 (m, 1Н), 4,53 (d, 2H, J=4,2 Гц), 3,62 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1Н), 3,22 (s, 3H), 3,09 (dd, 1Н, J=9,2, 14,0 Гц), 2,40 (br dd, 2H, J=4,3, 7,3 Гц), 2,24 (s, 1H), 1,34 (br d, 1H, J=5,7 Гц), 1,25 (qd, 2H, J=3,2, 4,7 Гц), 1,0-1,1 (m, 2H), 0,9-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 62: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-этил-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-6-этил-2-метилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-этил-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,43 мин.; наблюдаемый ион = 925,4 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) δ 8,65 (s, 1H), 8,4-8,4 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J=7,5 Гц), 7,21 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,52 (d, 2H, J=3,3 Гц), 3,61 (s, 3Н), 3,48 (br dd, 3H, J=4,9, 14,2 Гц), 3,23 (s, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 2,9-2,9 (m, 2H), 2,79 (s, 3Н), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,40 (t, 4H, J=7,6 Гц), 0,9-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 63: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метил-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-2-метил-6-(трифторметил)пиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метил-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,51 мин.; наблюдаемый ион = 963,3 (М-Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,75 (s, 1Н), 8,4-8,5 (m, 2H), 8,36 (s, 1Н), 7,28 (br d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,21 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,52 (d, 2H, J=4,2 Гц), 3,60 (s, 3H), 3,48 (dd, 1Н, J=4,9, 14,2 Гц), 3,26 (br s, 1Н), 3,22 (s, 3H), 3,11 (dd, 1Н, J=9,2, 14,3 Гц), 2,92 (s, 3H), 2,42 (br dd, 2H, J=4,0, 8,2 Гц), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,0-1,0(m, 1Н)

Получение Примера 64: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-5-фтор-2-метилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,39 мин.; наблюдаемый ион = 913,4 (М-Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,78 (d, 1H, J=3,3 Гц), 8,59 (s, 1H), 8,4-8,4 (m, 1H), 8,35 (d, 1H, J=8,3 Гц), 7,30 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,23 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,7-6,8 (m, 1H), 6,67 (br t, 1H, J=54,7 Гц), 6,61 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 4,8-4,8 (m, 1H), 4,52 (d, 2H, J=5,7 Гц), 3,6-3,6 (m, 3Н), 3,48 (dd, 1H, J=4,8, 14,0 Гц), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,11 (dd, 1H, J=9,4, 14,2 Гц), 2,81 (d. 3H, J=0,9 Гц), 2,41 (br dd, 2H, J=3,9, 7,5 Гц), 1,34 (br d, 1H, J=5,7 Гц), 1,0-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 65: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(2,5,6-триметилпиримидин-4-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-2,5,6-триметилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(2,5,6-триметилпиримидин-4-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,32 мин.; наблюдаемый ион = 925,4 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,40 (d, 1H, J=7,9 Гц), 8,00 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H, J=1,5, 8,0 Гц), 7,30 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,21 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,77 (br d, 1H, J=2,4 Гц), 6,67 (br t, 1H, J=54,7 Гц), 6,6-6,6 (m, 2H), 4,51 (d, 2H, J=2,7 Гц), 3,62 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,2-3,2 (m, 3H), 3,1-3,1 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,6-2,6 (m, 3H), 2,40 (br d, 2H, J=3,9 Гц), 2,33 (s, 3H), 1,33 (s, 1H), 0,98 (br d, 1H, J=3,3 Гц)

Получение Примера 66: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-изопропил-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-6-изопропил-2-метилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-изопропил-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,51 мин.; наблюдаемый ион = 939,4 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,63 (s, 1H), 8,4-8,4 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,21 (d, 1H, J=7,8 Гц), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,8-4,8 (m, 1H), 4,52 (d, 2H, J=3,6 Гц), 3,61 (s, 3H), 3,48 (dd, 2H, J=4,9, 14,2 Гц), 3,2-3,2 (m, 3H), 3,1-3,1 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,42 (br dd, 2H, J=4,3, 8,2 Гц), 1,40 (d, 6H, J=6,9 Гц), 1,3-1,4 (m, 1H), 0,99 (dd, 1H, J=1,9, 3,4 Гц)

Получение Примера 67: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой D с использованием 4-хлор-2-изопропилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,47 мин.; наблюдаемый ион=925,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,86 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 8,74 (t, 1H, J=1,2 Гц), 8,42 (d, 2Н, J=1,2 Гц), 7,99 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 7,3-7,3 (m, 1Н), 7,22 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,6-6,8 (m, 4Н), 4,8-4,8 (m, 1H), 4,53 (d, 2Н, J=6,0 Гц), 3,61 (s, 3Н), 3,4-3,5 (m, 2Н), 3,2-3,2 (m, 3Н), 3,12 (dd, 1Н, J=9,4, 14,2 Гц), 2,4-2,4 (m, 2Н), 1,46 (d, 6Н, J=6,9 Гц), 1,33 (s, 1Н), 1,0-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 68: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2,6-диэтилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3b8,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-2,6-диэтилгшримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2,6-диэтилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3b8,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,51 мин.; наблюдаемый ион 939,5 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,7-8,7 (m, 1Н), 8,4-8,4 (m, 2Н), 7,87 (s, 1H), 7,29 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,21 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,6-6,8 (m, 4Н), 4,53 (d, 2Н, J=5,1 Гц), 3,61 (s, 3Н), 3,48 (br dd, 2Н, J=4,9, 14,2 Гц), 3,2-3,2 (m, 3Н), 3,0-3,1 (m, 3Н), 2,91 (q, 2Н, J=7,5 Гц), 2,41 (br dd, 2Н, J=4,0, 7,9 Гц), 1,3-1,5 (m, 7Н), 0,99 (br dd, 1H, J=2,1, 3,6 Гц)

Получение Примера 69: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-этокси-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3b8,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-6-этокси-2-метилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-этокси-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,53 мин.; наблюдаемый ион=941,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,55 (d, 1Н, J=1,2 Гц), 8,4-8,4 (m, 1Н), 8,2-8,3 (m, 1Н), 7,28 (br d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,26 (s, 1Н), 7,19 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,6-6,8 (m, 4Н), 4,9-4,9 (m, 1Н), 4,7-4,8 (m, 2H), 4,5-4,5 (m, 3H), 3,6-3,7 (m, 3H), 3,48 (br d, 1H, J=19,4 Гц), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,2-3,2 (m, 3H), 3,10 (s, 1H), 2,70 (s, 2H), 2,42 (ddd, 2H, J=2,2, 3,9, 5,8 Гц), 1,45 (t, 2H, J=7,2 Гц), 1,34 (s, 1H), 0,9-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 70: N-((1S)-1-(7-(2-(втор-бутил)пиримидин-4-ил)-(3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-(втор-бутил)-4-хлорпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((1S)-1-(7-(2-(втор-бутил)пиримидин-4-ил)-(3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,52 мин.; наблюдаемый ион=939,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,86 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 8,7-8,7 (m, 1Н), 8,42 (t, 2Н, J=1,3 Гц), 7,99 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 7,29 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,22 (d, 1Н, J=7,5 Гц), 6,7-6,8 (m, 1Н), 6,61 (dd, 2Н, J=2,1, 8,0 Гц), 6,67 (br t, 1Н, J=54,8 Гц), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,54 (d, 2Н, J=6,9 Гц), 3,6-3,6 (m, 3Н), 3,46 (d, 1Н, J=4,8 Гц), 3,2-3,2 (m, 3Н), 3,1-3,2 (m, 2Н), 2,41 (br dd, 2Н, J=3,9, 7,5 Гц), 2,01 (s, 1Н), 1,79 (s, 1H), 1,43 (d, 3H, J=7,2 Гц), 1,3-1,4 (m, 1H), 0,9-1,0 (m, 4H)

Получение Примера 71: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-этилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой D с использованием 4-хлор-2-этилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-этилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,4 мин.; наблюдаемый ион=911,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,85 (d, 1Н, J=5,1 Гц), 8,71 (s, 1H), 8,42 (s, 2Н), 8,00 (d, 1H, J=5,1 Гц), 7,29 (br d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,21 (br d, 1H, J=7,7 Гц), 6,6-6,8 (m, 4Н), 4,53 (br d, 2Н, J=4,2 Гц), 3,61 (s, 3Н), 3,46 (br s, 1Н), 3,2-3,2 (m, 3Н), 3,1-3,2 (m, 4Н), 2,4-2,4 (m, 2Н), 1,47 (t, 3Н, J=7,7 Гц), 1,34 (br d, 1Н, J=6,0 Гц), 0,99 (br s, 1H)

Получение Примера 72: N-((S)-1-(7-(2-(трет-бутил)пиримидин-4-ил)-(3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-(трет-бутил)-4-хлорпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-(7-(2-(трет-бутил)пиримидин-4-ил)-(3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,56 мин.; наблюдаемый ион=939.4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,87 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 8,8-8,8 (m, 1Н), 8,4-8,4 (m, 2Н), 7,96 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 7,2-7,3 (m, 1Н), 7,21 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,6-6,8 (m, 4Н), 4,5-4,6 (m, 2Н), 3,60 (s, 3Н), 3,48 (dd, 1Н, J=4,8, 14,0 Гц), 3,3-3,4 (m, 1Н), 3,22 (s, 3Н), 3,12 (dd, 1Н, J=9,4, 14,2 Гц), 2,4-2,4 (m, 2Н), 1,5-1,5 (m, 9Н), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,0-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 73: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-циклопентилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-2-циклопентилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-циклопентилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,55 мин.; наблюдаемый ион=951.5 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,84 (d, 1H, J=5,1 Гц), 8,72 (s, 1Н), 8,41 (s, 2Н), 7,97 (d, 1H, J=5,4 Гц), 7,29 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,22 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,6-6,8 (m, 4Н), 4,54 (d, 2Н, J=6,6 Гц), 3,61 (s, 3Н), 3,4-3,6 (m, 3Н), 3,2-3,2 (m, 3Н), 3,12 (dd, 1Н, J=9,5, 14,0 Гц), 2,41 (br dd, 2H, J=4,0, 7,3 Гц), 2,2-2,2 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,95 (br dd, 2H, J=3,3, 5,1 Гц), 1,8-1,8 (m, 2H), 1,33 (br d, 1H, J=5,7 Гц), 0,98 (br dd, 1H, J=1.8, 3.6 Гц)

Получение Примера 74: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дафторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-2-(метоксиметил)пиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,3 мин.; наблюдаемый ион=927,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,94 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 8,72 (s, 1Н), 8,43 (d, 2Н, J=1,2 Гц), 8,10 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 7,29 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,20 (d, 1Н, J=7,9 Гц), 6,6-6,8 (m, 4Н), 4,9-4,9 (m, 1Н), 4,52 (d, 2Н, J=3,3 Гц), 3,6-3,6 (m, 7Н), 3,4-3,5 (m, 2Н), 3,2-3,2 (m, 3Н), 3,11 (dd, 1Н, J=9,2, 14,3 Гц), 2,41 (br dd, 2Н, J=4,0, 8,2 Гц), 1,33 (s, 1Н), 0,98 (br dd, 1H, J=2,1, 3,6 Гц)

Получение Примера 75: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(метоксиметил)-6-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-2-(метоксиметил)-6-метилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(метоксиметил)-6-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,34 мин.; наблюдаемый ион=941,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,70 (t, 1Н, J=1,0 Гц), 8,41 (s, 2Н), 7,99 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,20 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,6-6,8 (m, 4Н), 4,9-4,9 (m, 1Н), 4,75 (s, 2Н), 4,52 (d, 2Н, J=3,3 Гц), 3,6-3,6 (m, 6Н), 3,48 (dd, 1Н, J=5,1, 14,0 Гц), 3,2-3,2 (m, 3Н), 3,11 (dd, 1Н, J=9,1, 13,9 Гц), 2,7-2,7 (m, 3Н), 2,41 (br dd, 2Н, J=4,2, 8,0 Гц), 1,3-1,4 (m, 1Н), 0,99 (br dd, 1H, J=1,9, 3,4 Гц)

Получение Примера 76: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-циклобутилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-2-циклобутилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-циклобутилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,49 мин.; наблюдаемый ион 937,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,85 (d, 1H, J=5,4 Гц), 8,76 (s, 1Н), 8,43 (d, 2Н, J=1,5 Гц), 7,98 (d, 1Н, J=5,1 Гц), 7,29 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,22 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,6-6,8 (m, 4Н), 4,54 (d, 2Н, J=6,6 Гц), 3,9-4,0 (m, 1Н), 3,6-3,7 (m, 4Н), 3,48 (br dd, 2Н, J=4,8, 14,0 Гц), 3,3-3,4 (m, 2Н), 3,2-3,2 (m, 3Н), 2,4-2,5 (m, 2Н), 2,4-2,4 (m, 2Н), 2,2-2,2 (m, 1Н), 2,06 (br d, 1Н, J=1,2 Гц), 1,33 (br d, 1Н, J=5,4 Гц), 1,0-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 77: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-2,5-диметилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,32 мин.; наблюдаемый ион 911,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛА, 500 МГц) Сдвиг 8,70 (s, 1Н), 8,42 (d, 1Н, J=8,1 Гц), 8,08 (d, 1Н, J=1,5 Гц), 7,87 (dd, 1Н, J=1,6, 8,2 Гц), 7,29 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,21 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,7-6,8 (m, 1Н), 6,67 (br t, 1H, J=54,7 Гц), 6,61 (dd, 2H, J=2,1, 8,0 Гц), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,52 (d, 2H, J=3,6 Гц), 3,62 (s, 3H), 3,47 (dd, 1H, J=5,1, 14,0 Гц), 3,2-3,2 (m, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=9,2, 14,0 Гц), 2,75 (s, 3H), 2,4-2,4 (m, 5H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 78: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрападро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-2-циклопропилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,43 мин.; наблюдаемый ион=923,6 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,75 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 8,66 (s, 1Н), 8,3-8,4 (m, 2Н), 7,90 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 7,3-7,3 (m, 1Н), 7,21 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,6-6,8 (m, 4Н), 4,8-4,9 (m, 1Н), 4,53 (d, 2Н, J=6,0 Гц), 3,6-3,6 (m, 3Н), 3,5-3,5 (m, 1Н), 3,3-3,4 (m, 1Н), 3,2-3,2 (m, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 1,2-1,4 (m, 3Н), 1,1-1,2 (m, 2Н), 1,0-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 79: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-этилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-бром-6-этилпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-этилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,51 мин.; наблюдаемый ион=910,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,53 (d, 1Н, J=1,5 Гц), 8,37 (d, 1Н, J=8,2 Гц), 8,29 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Гц), 7,9-7,9 (m, 2Н), 7,36 (dd, 1Н, J=2,2, 6,4 Гц), 7,28 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,18 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,7-6,8 (m, 1Н), 6,68 (br t, 1H, J=54,7 Гц), 6,61 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,53 (d, 2H, J=4,2 Гц), 3,61 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,2 (m, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=9,2, 14,0 Гц), 2,95 (q, 2H, J=7,5 Гц), 2,41 (br dd, 2H, J=4,0, 7,6 Гц), 1,41 (t, 3H, J=7,6 Гц), 1,34 (br d, 1H, J=5,7 Гц), 1,0-1,0 (m, 1H)

Альтернативное получение N-(7-амино-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида.

Схема синтеза:

Стадия 1: Получение 2,6-дахлор-3-нитробензальдегида

К раствору серной кислоты (H₂SO₄) (5,63 л, 4,5 об.) в круглодонной колбе при 0-5°С порциями добавляли 2,6-дихлорбензальдегид (1,25 кг, 7,10 моль, 1,0 экв.) при температуре ниже 15°С. Реакционную массу перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. Раствор свежеприготовленной нитрующей смеси [приготовленной из конц. H₂SO₄ (0,425 л, 0,34 об.) и 70% HNO₃ (0,85 кг, 13,49 моль, 1,30 экв.) при 0°С] добавляли к указанной выше реакционной смеси при температуре ниже 10°С [Примечание: реакция является слабо экзотермической (3-6°С), поэтому добавление предпочтительно проводить при пониженной температуре]. Реакционную смесь перемешивали при 5-10°С в течение 2-3 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) реакционную смесь гасили ледяной водой (18,75 л, 15 об.) при температуре ниже 25°С. Затем реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Твердые вещества выделяли фильтрованием, а затем промывали водой (2,5 л, 2,0 об.). Из указанных твердых веществ удаляли основную часть остаточной воды путем фильтрования под вакуумом в течение 60-90 минут. Неочищенное влажное твердое вещество сначала сушили на воздухе, а затем в печи с горячим воздухом при 50-55°С в течение 10-12 ч (до влажности не более 5,0%) с получением высушенного указанного в заголовке продукта, 2,6-дихлор-3-нитробензальдегида (1,44 кг, выход 92%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10,44 (s, 1Н), 7,88 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1Н).

Стадия 2: Получение 2,6-дихлор-3-нитробензонитрила

(Стадия-2а) К раствору ДМСО (5,9 л, 5,0 об.)) в круглодонной колбе добавляли 2,6-дихлор-3-нитробензальдегид (1,17 кг, 5,31 моль, 1,0 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,63 кг, 9,04 моль, 1,70 экв.), и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) реакционную массу гасили путем добавления ледяной воды (18,0 л, 15,0 об.) со скоростью, достаточной для поддержания температуры ниже 30°С (наблюдение: при добавлении воды образуются твердые вещества. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 60-90 мин. Твердые вещества выделяли фильтрованием, промывали водой (2,5 л, 2,0 об.), затем промывали смесью ацетона и гексанов (6,0 л, соотношение 1:1). Из указанных твердых веществ удаляли основную часть остаточной воды путем фильтрования под вакуумом в течение 60-90 минут. Влажное твердое вещество сначала сушили на воздухе, а затем окончательно сушили в печи с горячим воздухом при 50-55°С в течение 10-12 ч (до содержания влаги не более 1,0%) с получением высушенного целевого продукта, 2,6-дихлор-3-нитробензальдегид оксима (1,22 кг, выход 92%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Неочищенный продукт (содержащий 10-20% 2,6-дихлор-3-нитробензонитрила) непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

(Стадия-2b) К раствору неочищенного оксима (получение описано выше, 1,13 кг, 4,80 моль, 1,0 экв.) в ДХМ (9,04 л, 8,0 об.) при перемешивании при 0-5°С добавляли триэтиламин ("ТЭА", 1,02 кг, 10,09 моль, 2,1 экв.). После перемешивания в течение 5 мин медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,60 кг, 5,29 моль, 1,1 экв.) при 15°С (наблюдение: добавление сопровождалось выделением тепла). Затем реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 30-45 мин. После завершения реакции (ход реакции контролировали с помощью ТСХ; подвижная фаза: 20% этилацетата в гексанах) реакционную массу разбавляли водой (6,78 л, 6,0 об.), органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали ДХМ (3,4 л, 3,0 об.). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5,65 л, 5,0 об.), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Полученные неочищенные твердые вещества растирали с гексанами (4,50 л, 4,0 об.) при комнатной температуре. Влажный продукт сушили в печи с горячим воздухом при 50-55°С в течение 5-6 ч с получением высушенного продукта, 2,6-дихлор-3-нитробензонитрила (0,95 кг, выход 91%), в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,07 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,8 Гц, 1Н).

Стадия 3: Получение 4-хлор-7-нитро-1H-индазол-3-амина

К раствору 2,6-дихлор-3-нитробензонитрила (750,0 г, 3,45 моль, 1,0 экв.) в этаноле (7,5 л, 10,0 об.) при перемешивании при 15-20°С медленно добавляли гидрат гидразина (519,0 г, 10,36 моль, 3,0 экв.), поддерживая температуру реакционной массы ниже 25°С (наблюдение: добавление сопровождается выделением небольшого количества тепла и выпадением осадка). Температуру реакционной смеси медленно повышали до комнатной, и затем смесь перемешивали в течение 3 ч (наблюдение: в течение этого времени количество твердых частиц будет увеличиваться). После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) смесь разбавляли водой (7,5 л, 10,0 об.) и дополнительно перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Твердые вещества выделяли с помощью фильтрования, а затем промывали водой (2,25 л, 3,0 об.). Влажное твердое вещество промывали смесью 1:1 ацетона (1,875 л, 2,5 об.) и гексанов (1,875 л, 2,5 об.). Из указанных твердых веществ удаляли основную часть остаточной воды путем фильтрования под вакуумом в течение 60-90 минут. Влажное твердое вещество окончательно сушили в печи с горячим воздухом в течение 7-8 часов при 50°С (до содержания влаги менее 1,5%) с получением высушенного продукта, 4-хлор-7-нитро-1H-индазол-3-амина (549,0 г, выход 75%) в виде твердого вещества кирпично-красного цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10,36 (bs, 1Н), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (d, J=8,40 Гц, 1H), 4,73 (bs, 2H).

Стадия 4: Получение 4-хлор-1-метил-7-нитро-1H-индазол-3-амина

К раствору 4-хлор-7-нитро-1H-индазол-3-амина (500 г, 0,42 моль, 1,0 экв.) в ДМФА (5,0 л, 10,0 об.) при перемешивании при 5-10°С медленно добавляли карбонат цезия (Cs₂CO₃) (1,91 кг, 5,88 моль, 2,5 экв.), поддерживая температуру реакционной массы ниже 10°С. После перемешивания в течение 5-10 мин добавляли диметилсульфат (326,3 г, 2,59 моль, 1,1 экв.), поддерживая температуру реакционной массы ниже 10°С (примечание: для лучшей региоселективности предпочтительно медленное добавление). Затем температуру реакции медленно повышали до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение дополнительных 2 ч при этой температуре. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) реакционную массу гасили путем добавления ледяной воды (15,0 л, 30,0 об.), а затем полученную смесь перемешивали в течение 6-8 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отделяли фильтрованием и затем промывали водой (1,5 л, 3,0 об.). Влажное твердое вещество промывали изопропиловым спиртом (IPA) (1,5 л, 3,0 об.), а затем гексанами (1,0 л, 2,0 об.). Из указанных твердых веществ удаляли основную часть остаточной воды путем фильтрования под вакуумом в течение 60-90 минут. Влажное твердое вещество сушили в печи с горячим воздухом в течение 7-8 часов при 50°С (до тех пор, пока содержание влаги не станет ниже 1,0%). Выделенный материал, 4-хлор-1-метил-7-нитро-1H-индазол-3-амин (319,0 г, выход 60%), использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,97 (d, J=8,32 Гц, 1Н), 6,97 (d, J=8,24 Гц, 1H), 4,63 (bs, 2H), 3,96 (s, 3H).

Стадия 5: Получение N-(4-хлор-1-метил-7-нитро-1H-индазол-3-ил)метансульфонамида

(Стадия 5а) К раствору 4-хлор-1-метил-7-нитро-1H-индазол-3-амина (625,0 г, 2,76 моль, 1,0 экв.) в ДХМ (6,25 л, 10,0 об.) при 0-5°С добавляли триэтиламин (ТЭА) (837,0 г, 8,27 моль, 3,0 экв.) с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (ДМАП) (20,60 г, 0,165 моль, 0,06 экв.). Реакционную массу перемешивали в течение 5-10 мин., затем медленно добавляли метансульфонилхлорид (MsCl) (790,0 г, 6,89 моль, 2,5 экв.), поддерживая температуру реакционной массы ниже 10°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 1,5-2,0 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) смесь разбавляли водой (6,25 л, 10,0 об.), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Отделяли органический слой, и водный слой экстрагировали ДХМ (6,25 л, 10,0 об.). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1,25 л, 2,0 об.), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенных твердых веществ. Указанные твердые вещества растирали с гексанами (1,25 л, 2,0 об.) при комнатной температуре с получением промежуточного соединения, N-(4-хлор-1-метил-7-нитро-1Н-индазол-3-ил)-N-(метилсульфонил)метансульфонамида, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

(ii) К раствору N-(4-хлор-1-метил-7-нитро-1Н-индазол-3-ил)-N-(метилсульфонил)метансульфонамида (полученного выше) в этаноле (10,5 л, 20,0 об.) при перемешивании при комнатной температуре медленно добавляли волн. 5% раствор NaOH (4,38 л, 7,0 об.) [примечание: предпочтительно медленное добавление через капельную воронку]. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) [подготовка образца для ТСХ-анализа: ~1,0 мл образца, подкисленного водн. 2,0 н. HCl до достижения рН 2-3, экстрагируют этилацетатом и анализируют органический слой методом ТСХ] реакционную массу охлаждали до 0-5°С и доводили рН до 2-3 путем добавления водн. 2,0 н. HCl (3,13 л, 5,0 об.) при поддержании температуры реакции ниже 10°С [примечание: при добавлении HCl происходило выпадение осадка, которое увеличивалось при перемешивании]. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 1,5-2,0 ч. Полученные твердые вещества выделяли фильтрованием, а затем промывали водой (1,25 л, 2,0 об.), после чего промывали гексанами (1,25 л, 2,0 об.). Из указанных твердых веществ удаляли основную часть остаточной воды путем фильтрования под вакуумом в течение 60-90 минут. Влажный материал сушили в печи с горячим воздухом при 50°С в течение 6-7 часов (до тех пор, пока содержание влаги не стало менее 1,0%) с получением высушенного продукта, N-(4-хлор-1-метил-7-нитро-1H-индазол-3-ил)метансульфонамида (640,0 г, 76%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,05 (d, J=8,32 Гц, 1Н), 7,32 (bs, 1H), 7,17 (d, J=8,28 Гц, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,45 (s, 3H).

Стадия 6: Получение N-(4-хлор-1-метил-7-нитро-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида

К смеси N-(4-хлор-1-метил-7-нитро-1H-индазол-3-ил)метансульфонамида (635,0 г, 2,08 моль, 1,0 экв.) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (359,0 г, 2,30 моль, 1,1 экв.) в ДМФА (6,35 л, 10,0 об.) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (374,7 г, 2,70 моль, 1,3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80-90°С и выдерживали при этой температуре в течение 3 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) смесь выливали в ледяную воду (19,05 л, 30,0 об.) [примечание: предпочтительно медленное гашение при интенсивном перемешивании, чтобы избежать комкования при осаждении продукта]. Полученные твердые вещества выделяли фильтрованием и промывали водой (1,90 л, 3,0 об.); затем твердые вещества промывали гексанами (1,27 л, 2,0 об.). Из указанных твердых веществ удаляли основную часть остаточной воды путем фильтрования под вакуумом в течение 60-90 минут. Выделенное твердое вещество растворяли в этилацетате (12,7 л, 20,0 об.) и добавляли древесный уголь (63,5 г). Смесь нагревали до 60-70°С и затем перемешивали в течение 30-45 мин. при этой температуре. Смесь фильтровали еще горячей (40-50°С) через слой целита, и затем слой целита экстрагировали этилацетатом (3,17 л, 5,0 об.). Объединенные фильтраты концентрировали досуха при пониженном давлении при температуре ниже 50°С. К твердым веществам добавляли этилацетат (0,635 л, 1,0 об.) при комнатной температуре. Полученную твердую суспензию перемешивали в течение 30 мин. Твердые вещества выделяли фильтрованием, а затем промывали гексанами (1,27 л, 2,0 об.). Из указанных твердых веществ удаляли остаточную воду путем фильтрования под вакуумом в течение 45-60 минут с получением продукта, N-(4-хлор-1-метил-7-нитро-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида (705,0 г, выход 80%), в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,99 (d, J=8,24 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=8,68 Гц, 2Н), 7,19 (d, J=8,24 Гц, 1Н), 6,80 (d, J=8,44 Гц, 2Н), 4,95-4,76 (m, 2Н), 4,17 (s, 3Н), 3,76 (s, 3Н), 3,01 (s, 3Н).

Стадия 7: Получение N-(7-амино-4-хлор-1-метил-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида

К суспензии цинкового порошка (540,0 г, 8,23 моль, 10,0 экв.) в смеси ТГФ (3,50 л, 10,0 об.) и воды (7,0 л, 20,0 об.) при перемешивании при комнатной температуре добавляли хлорид аммония (NH₄Cl) (449,0 г, 8,23 моль, 10,0 экв.). К смеси добавляли N-(4-хлор-1-метил-7-нитро-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамид (350 г, 0,823 моль, 1,0 экв.) в ТГФ (7,0 л, 20,0 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3-4 ч. После завершения реакции (под контролем ТСХ/ВЭЖХ в ходе процесса) смесь разбавляли этилацетатом (3,5 л, 10,0 об.) и водой (1,12 л, 2,5 об.). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную массу фильтровали через слой целита, промывая этилацетатом (1,75 л, 5,0 об.). Собирали двухфазный фильтрат и разделяли фазы. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3,50 л, 10,0 об.). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3,50 л, 10 об.), сушили над Na₂SO₄ и затем концентрировали под вакуумом с получением неочищенного твердого вещества. К неочищенному продукту добавляли МТБЭ (3,25 л, 10 об.), и суспензию перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Твердые вещества выделяли путем фильтрования. Из указанных твердых веществ удаляли основную часть остаточной воды путем фильтрования под вакуумом в течение 30-45 минут.Влажный продукт сушили в печи с горячим воздухом (50°С) в течение 2 часов с получением указанного в заголовке продукта, N-(7-амино-4-хлор-1-метил-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида (276,0 г, выход 85%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,29-7,26 (m, 2Н), 6,86-6,79 (m, 2Н), 6,42 (d, J=7,80 Гц, 1H), 4,99-4,70 (m, 2Н), 4,25 (s, 3Н), 3,77 (s, 5Н), 2,98 (s, 3Н).

Альтернативное получение N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида:

Схема синтеза:

Стадия 1: Получение 4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-амина

К раствору 4-хлор-7-нитро-1Н-индазол-3-амина (180 г, 0,85 моль, 1,0 экв.) в ДМФА (1,8 л, 10,0 об.) при перемешивании при 10-15°С добавляли карбонат цезия (Cs₂CO₃) (551 г, 1,70 моль, 2,0 экв.) со скоростью, необходимой для поддержания температуры реакционной массы ниже 20°С. Смесь перемешивали в течение 5-10 мин, затем к смеси при перемешивании при 10-15°С добавляли 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат (133 мл, 0,93 моль, 1,1 экв.) со скоростью, необходимой для поддержания температуры реакционной массы ниже 20°С (примечание: для лучшей региоселективности предпочтительно медленное добавление). Реакционную массу оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) реакционную массу гасили путем добавления ледяной воды (5,4 л, 30,0 об.), и полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 6-8 ч. Твердые вещества выделяли фильтрованием и затем промывали водой (540 мл, 3,0 об.). Влажное твердое вещество промывали гексанами (0,9 л, 5,0 об.). Из указанных твердых веществ удаляли основную часть остаточной воды путем фильтрования под вакуумом в течение 60-90 минут. Влажное твердое вещество сушили в печи с горячим воздухом в течение 7-8 часов при 50°С (до тех пор, пока содержание влаги не стало менее 1,0%). Выделенный продукт, 4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-амин (160 г, выход 71%), использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,05 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,00 (tt, J₁=3,9 Гц, J₂=7,7 Гц, 1H), 4,76-4,84 (m, 4H).

Стадия 2: Получение N-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-ил)метансульфонамида

Стадия 2а: К раствору 4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-амина (170,0 г, 0,96 моль, 1,0 экв.) в ДХМ (1,7 л, 10,0 об.) при 0-5°С добавляли триэтиламин (264 мл, 2,88 моль, 3,0 экв.), а затем 4-диметиламинопиридин (3,4 г, 0,048 моль, 0,05 экв.). Реакционную массу перемешивали в течение 5-10 мин., затем медленно добавляли метансульфонилхлорид (120 мл, 2,4 моль, 2,5 экв.), поддерживая температуру реакционной массы ниже 10°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 1,5-2,0 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) смесь разбавляли водой (1,7 л, 10,0 об.), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Отделяли органический слой, и водный слой экстрагировали ДХМ (1,7 л, 10,0 об.). Объединенные органические слои промывали 10%-ным солевым раствором (340 мл, 2,0 об.), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, в результате чего получали продукт в виде неочищенного твердого вещества. Твердые вещества растирали с гексанами (340 мл, 2,0 об.) при комнатной температуре с получением N-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-ил)-N-(метилсульфонил)метансульфонамида, который непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия 2b: К раствору N-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-ил)-N-(метилсульфонил)метансульфонамида (все количество полученного выше продукта) в этаноле (1,7 л, 10,0 об.) при перемешивании при комнатной температуре медленно добавляли водный 5% раствор NaOH (1,19 л, 7,0 об.) [примечание: предпочтительно медленное добавление через капельную воронку]. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. После завершения реакции [подготовка образца для ТСХ-анализа: аликвоту реакционного раствора (~1 мл) подкисляли вода. 2,0 н. HCl до рН 2-3; затем смесь экстрагировали этилацетатом и анализировали органический слой методом ТСХ] реакционную массу охлаждали до 0-5°С и доводили рН до 2-3 путем добавления вода. 2,0 н. HCl (850 мл, 5,0 об.) при температуре ниже 10°С [примечание: при добавлении HCl происходило выпадение осадка, которое постепенно увеличивалось при перемешивании]. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 1,5-2,0 ч. Полученные твердые вещества выделяли фильтрованием, а затем промывали водой (340 мл, 2,0 об.), после чего промывали гексанами (340 мл, 2,0 об.). Из указанных твердых веществ удаляли основную часть остаточной воды путем фильтрования под вакуумом в течение 60-90 минут. Влажный материал сушили в печи с горячим воздухом при 50°С в течение 6-7 часов (до тех пор, пока содержание влаги не стало менее 1,0%), в результате чего получали высушенный продукт, N-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-ил)метансульфонамид (170,0 г, 75%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,15 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (bs, 1Н), 7,24 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,04 (tt, J₁=3,7 Гц, J₂=7,9 Гц, 1Н), 5,02 (td, J₁=3,9 Гц, J₂=14,3 Гц, 2Н), 3,42 (s, 4Н).

Стадия 3: Получение N-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида

К смеси N-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-ил)метансульфонамида (160,0 г, 0,45 моль, 1,0 экв.) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (67,6 мл, 0,5 моль, 1,1 экв.) в ДМФА (1,6 л, 10,0 об.) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (93,8 г, 0,59 моль, 1,3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80-90°С и выдерживали при этой температуре в течение 3 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) смесь выливали в ледяную воду (4,8 л, 60,0 об.) [примечание: предпочтительно медленное гашение при интенсивном перемешивании, чтобы избежать комкования при осаждении продукта]. Полученные твердые вещества выделяли фильтрованием и промывали водой (480 мл, 3,0 об.); затем твердые вещества промывали гексанами (320 мл, 2,0 об.). Из указанных твердых веществ удаляли остаточную воду путем фильтрования под вакуумом в течение 1-2 часов. Выделенное твердое вещество растворяли в этилацетате (1,6 л, 10,0 об.) и добавляли древесный уголь (16,0 г). Смесь нагревали до 60-70°С и затем перемешивали в течение 30-45 мин. при этой температуре. Смесь фильтровали еще горячей (40-50°С) через слой целита, и затем слой целита подвергали экстракции этилацетатом (800 мл, 5,0 об.). Объединенные фильтраты концентрировали досуха при пониженном давлении при температуре ниже 50°С. К полученным твердым веществам при комнатной температуре добавляли этилацетат (160 мл, 1,0 об.). Суспензию перемешивали в течение 30 мин. Твердые вещества выделяли фильтрованием, а затем промывали гексанами (320 мл, 2,0 об.). Из указанных твердых веществ удаляли остаточную воду путем фильтрования под вакуумом в течение 45-60 минут с получением продукта, N-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида (180,0 г, выход 92%), в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,06 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52 (bs, 1Н), 7,27-7,21 (m, 4Н), 6,77 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,01 (tt, J₁=3,8 Гц, J₂=7,9 Гц, 1Н), 5,12-4,78 (m, 4Н), 3,74 (s, 3Н), 3,02 (s, 3Н).

Стадия 4: Получение N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида

К суспензии порошка железа (76,5 г, 1,37 моль, 5,0 экв.) в смеси EtOH (650 мл, 5,0 об.) и воды (780 мл, 6,0 об.) при перемешивании при комнатной температуре добавляли хлорид аммония (118,0 г, 2,18 моль, 8,0 экв.). К смеси добавляли N-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамид (130 г, 0,27 моль, 1,0 экв.) в EtOH (520 мл, 4,0 об.). Реакционную смесь нагревали до 60°С и затем перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакции (под контролем ТСХ/ВЭЖХ в ходе процесса) смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (1,3 л, 10,0 об.) и водой (390 мл, 3,0 об.). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь фильтровали через слой целита, а затем слой целита экстрагировали этилацетатом (650 мл, 5.0 об.). Двухфазный фильтрат разделяли, и органическую фазу отставляли, а водный слой экстрагировали этилацетатом (650 мл, 5,0 об.). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1,3 л, 10 об.), сушили над Na₂SO₄ и затем концентрировали под вакуумом с получением неочищенного твердого вещества. К неочищенному продукту добавляли МТБЭ (650 мл, 5.0 об.), и суспензию перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Твердые вещества выделяли фильтрованием. Из указанных твердых веществ удаляли основную часть остаточной воды путем фильтрования под вакуумом в течение 30-45 минут.Влажный продукт сушили в печи с горячим воздухом (50°С) в течение 2 часов с получением указанного в заголовке соединения, N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида (100,0 г, выход 70%), в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,21 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 6,87 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 6,52 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6.01 (tt, J₁=3,8 Гц, J2=7,7 Гц, 1Н), 4,98-4,69 (m, 4Н), 3,75 (s, 3Н), 2,98 (s, 3Н).

Альтернативное получение N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)циклопропансульфонамида

Схема синтеза:

Стадия 1: Получение N-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-ил)циклопропансульфонамида

К раствору 4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-амина (150,0 г, 0,54 моль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (600 мл, 4,0 об.) при перемешивании при комнатной температуре добавляли пиридин (600 мл, 4,0 об.) с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (30,0 г, 0,27 моль, 0,5 экв.). Реакционную массу перемешивали в течение 5-10 мин., затем добавляли циклопропилсульфонилхлорид (114 мл, 1,08 моль, 2,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 50°С, а затем перемешивали при этой температуре в течение 3 суток. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (1,5 л, 10,0 об.) и этилацетатом (1,5 л, 10,0 об.), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Отделяли органический слой, и водный слой экстрагировали EtOAc (300 мл, 2,0 об.). Объединенные органические слои промывали вода. 1,0 н. HCl (600 мл, 4,0 об.), а затем 10% солевым раствором (1,5 л, 10,0 об.). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали N-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-ил)циклопропансульфонамид (124,0 г, 61%) в виде вязкой жидкости. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,11 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,25 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,04 (tt, J₁=3,8 Гц, J₂=7,7 Гц, 1H), 5,05 (td, J₁=3,8 Гц, J₂=14,4 Гц, 2H), 3,06-3,00 (m, 1H), 1,65-1,42 (m, 2H), 1,19-1,13 (m, 2H).

Стадия 2: Получение N-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)циклопропансульфонамида

К смеси N-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-ил)циклопропансульфонамида (100,0 г, 0,20 моль, 1,0 экв.) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (39,2 мл, 0,22 моль, 1,1 экв.) в ДМФА (1,0 л, 10,0 об.) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (128 г, 0,33 моль, 1,3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80-90°С и выдерживали при этой температуре в течение 3 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) смесь выливали в ледяную воду (3,0 л, 30,0 об.) [примечание: предпочтительно медленное гашение при интенсивном перемешивании, чтобы избежать комкования при осаждении продукта]. Полученные твердые вещества выделяли фильтрованием и промывали водой (300 мл, 3,0 об.); затем твердые вещества промывали гексанами (300 мл, 3,0 об.). Из указанных твердых веществ удаляли остаточную воду путем фильтрования под вакуумом в течение 1-2 часов. Влажное твердое вещество растворяли в этилацетате (500 мл, 5,0 об.) и добавляли древесный уголь (10,0 г). Смесь нагревали до 60-70°С и затем перемешивали в течение 30-45 минут при этой температуре. Смесь фильтровали еще горячей (40-50°С) через слой целита, и слой целита подвергали экстракции этилацетатом (500 мл, 5,0 об.). Объединенные фильтраты концентрировали досуха при пониженном давлении при температуре ниже 50°С с получением N-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метокси-бензил)пиклопропансульфонамида (122,0 г, выход 92%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,05 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,26-7,22 (m, 3Н), 6,73 (d, J=8,5 Гц, 2H), 5,98 (tt, J₁=3,7 Гц, J₂=7,8 Гц, 1H), 5,09-4,88 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 2,65-2,60 (m, 1H), 1,15-1,06 (m, 2H), 0,89-0,86 (m, 2H).

Стадия 3: Получение N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)циклопропансульфонамида

К суспензии цинкового порошка (156,0 г, 2,4 моль, 10,0 экв.) в смеси ТГФ (1,2 л, 10,0 об.) и воды (2,4 л, 20,0 об.) при перемешивании при комнатной температуре добавляли хлорид аммония (129,0 г, 2,40 моль, 10,0 экв.). К смеси добавляли N-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-нитро-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)циклопропансульфонамид (120 г, 0,2 моль, 1,0 экв.) в ТГФ (2,4 л, 20,0 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции (под контролем ТСХ/ВЭЖХ в ходе процесса) смесь разбавляли этилацетатом (1,2 л, 10,0 об.) и водой (360 мл, 3,0 об.). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь фильтровали через слой целита, и экстрагировали слой целита этилацетатом (600 мл, 5,0 об.). Двухфазный фильтрат разделяли, и органическую фазу отставляли, а водный слой экстрагировали этилацетатом (600 мл, 5,0 об.). Объединенные органические слои промывали 10% солевым раствором (1,2 л, 10 об.), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали под вакуумом с получением неочищенного твердого вещества. К неочищенному продукту добавляли МТБЭ (600 мл, 5.0 об.), и суспензию перемешивали в течение 30-45 мин при комнатной температуре. Твердые вещества выделяли фильтрованием, а затем из указанных твердых веществ удаляли основную часть остаточной воды путем фильтрования под вакуумом в течение 30-45 минут.Влажный продукт сушили в печи с горячим воздухом (50°С) в течение 2 часов с получением продукта, N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)циклопропансульфонамида (81,0 г, выход 73%), в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,25 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 6,93 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,75 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,57 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,03 (tt, J₁=3,7 Гц, J₂=7,9 Гц, 1H), 4,80-4,95 (m, 4Н), 3,74 (s, 3Н), 2,67-2,61 (m, 1Н), 1,14 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 0,96 (d, J=2,3 Гц, 2Н).

Альтернативное получение N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида

Схема синтеза:

Стадия 1: Получение 4-хлор-7-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-амина

К раствору 4-хлор-7-нитро-1H-индазол-3-амина (50 г, 0,23 моль, 1,0 экв.) в ДМФА (500 мл, 10,0 об.) при перемешивании при 10-15°С добавляли карбонат цезия (Cs₂CO₃) (153,3 г, 0,47 моль, 2,0 экв.) со скоростью, достаточной для поддержания температуры реакционной массы ниже 20°С. Смесь перемешивали в течение 5-10 мин, затем к смеси при перемешивании при 10-15°С добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (60,18 г, 0,26 моль, 1,1 экв.) со скоростью, достаточной для поддержания температуры реакционной массы ниже 20°С (примечание: для лучшей региоселективности предпочтительно медленное добавление). Реакционную массу оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) реакционную массу гасили путем добавления ледяной воды (1,5 л, 30,0 об.), и полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 6-8 ч. Твердые вещества выделяли фильтрованием, а затем промывали водой (150 мл, 3,0 об.). Влажное твердое вещество промывали гексанами (250 мл, 5,0 об.), а затем из указанных твердых веществ удаляли основную часть остаточной воды путем фильтрования под вакуумом в течение 60-90 минут.Влажное твердое вещество сушили в печи с горячим воздухом в течение 7-8 часов при 50°С (до тех пор, пока содержание влаги не стало менее 1,0%). Выделенный материал, 4-хлор-7-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-амин (45,0 г, выход 60%), непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,09 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,12 (d, J=8,40 Гц, 1H), 5,14 (q, J=8,52 Гц, 2H), 4,77 (bs, H).

Стадия 2: Получение N-(4-хлор-7-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил)метансульфонамида

(Стадия 2а): К раствору 4-хлор-7-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-амина (20,0 г, 0,068 моль, 1,0 экв.) в ДХМ (200 мл, 10,0 об.) при 0-5°С добавляли триэтиламин (29,0 мл, 0,204 моль, 3,0 экв.) с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (415 мг, 0,03 моль, 0,05 экв.). Реакционную массу перемешивали в течение 5-10 мин., затем к смеси добавляли метансульфонилхлорид (13,25 мл, 0,17 моль, 2,5 экв.) со скоростью, достаточной для поддержания температуры реакционной массы ниже 10°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 12 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) смесь разбавляли водой (200 мл, 10,0 об.), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Отделяли органический слой, и водный слой экстрагировали ДХМ (200 мл, 10,0 об.). Объединенные органические слои промывали 10% солевым раствором (60 мл, 3,0 об.), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенных твердых веществ. Указанные твердые вещества растирали с гексанами (60 мл, 3,0 об.) при комнатной температуре с получением промежуточного соединения, N-(4-хлор-7-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(метилсульфонил)метансульфонамида, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

(Стадия 2b): К раствору N-(4-хлор-7-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(метилсульфонил)метансульфонамида (все количество полученного выше продукта) в этаноле (200 мл, 10,0 об.) при перемешивании при комнатной температуре медленно добавляли водный 5% раствор NaOH (140 мл, 7,0 об.) [примечание: предпочтительно медленное добавление через капельную воронку]. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. После завершения реакции [подготовка образца для ТСХ-анализа: аликвоту реакционного раствора (~1,0 мл) подкисляли добавлением вода. 2,0 н. HCl до рН 2-3; затем смесь экстрагировали этилацетатом и анализировали органическую фазу методом ТСХ] реакционную массу охлаждали до 0-5°С и доводили рН до 2-3 путем добавления вода. 2,0 н. HCl (100 мл, 5,0 об.), поддерживая температуру ниже 10°С [примечание: при добавлении HCl происходило выпадение осадка, которое увеличивалось при перемешивании]. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 1,5-2,0 ч. Твердые вещества выделяли фильтрованием и затем промывали водой (60 мл, 3,0 об.) с последующей промывкой гексанами (60 мл, 3,0 об.). Из указанных твердых веществ удаляли основную часть остаточной воды путем фильтрования под вакуумом в течение 60-90 минут. Влажный материал сушили в печи с горячим воздухом при 50°С в течение 6-7 часов (до тех пор, пока содержание влаги не стало менее 1,0%) с получением N-(4-хлор-7-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил)метансульфонамида (22,1 г, 87%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,19 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,56 (bs, 1H), 7,30 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 5,34 (q, J=8,30 Гц, 2Н), 3,46 (s, 3Н).

Стадия 3: Получение N-(4-хлор-7-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида

К смеси N-(4-хлор-7-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил)метансульфонамида (50,0 г, 0,134 моль, 1,0 экв.) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (23,0 г, 0,147 моль, 1,1 экв.) в ДМФА (500 мл, 10,0 об.) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (27,8 г, 0,201 моль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80-90°С и выдерживали при этой температуре в течение 3 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ) смесь выливали в ледяную воду (2,0 л, 40,0 об.) [примечание: предпочтительно медленное гашение при интенсивном перемешивании, чтобы избежать комкования при осаждении продукта]. Полученные твердые вещества выделяли фильтрованием и промывали водой (150 мл, 3,0 об.); затем твердые вещества промывали гексанами (150 мл, 3,0 об.). Из указанных твердых веществ удаляли остаточную воду путем фильтрования под вакуумом в течение 1-2 часов. Твердые вещества растворяли в этилацетате (500 мл, 10,0 об.), и к раствору добавляли древесный уголь (5,0 г). Смесь нагревали до 60-70°С и затем перемешивали при этой температуре в течение 30-45 мин. Смесь фильтровали еще горячей (40-50°С) через слой целита, и слой целита экстрагировали этилацетатом (250 мл, 5,0 об.). Объединенный фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении при температуре ниже 50°С. Твердые вещества объединяли с этилацетатом (50 мл, 1,0 об.) при комнатной температуре. Полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин. Твердые вещества выделяли фильтрованием, а затем промывали гексанами (100 мл, 2,0 об.). Из указанных твердых веществ удаляли остаточную воду путем фильтрования под вакуумом в течение 45-60 минут с получением N-(4-хлор-7-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида (56,0 г, выход 85%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,12 (d, J=8,36 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,36 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,44 Гц, 2H), 6,77 (d, J=8,44 Гц, 2H), 5,50-5,25 (m, 2H), 4,94-4,79 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).

Стадия 4: Получение N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида

К суспензии порошка цинка (66,31 г, 1,01 моль, 10,0 экв.) в ТГФ (500 мл, 10,0 об.) и воде (1,0 л, 20,0 об.) при перемешивании при комнатной температуре добавляли хлорид аммония (54,78 г, 1,01 моль, 10,0 экв.). К смеси добавляли раствор N-(4-хлор-7-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида (50,0 г, 0,101 моль, 1,0 экв.) в ТГФ (1,0 л, 20,0 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции (под контролем ТСХ/ВЭЖХ в ходе процесса) смесь разбавляли этилацетатом (1,0 л, 20,0 об.) и водой (250 мл, 5,0 об.). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь фильтровали через слой целита, и слой целита экстрагировали этилацетатом (250 мл, 5,0 об.). Двухфазный фильтрат разделяли, и органический слой отставляли, а водный слой экстрагировали этилацетатом (500 мл, 10,0 об.). Объединенные органические слои промывали 10% солевым раствором (500 мл, 10,0 об.), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали под вакуумом с получением неочищенного твердого вещества. К неочищенному продукту добавляли МТБЭ (250 мл, 5,0 об.), и полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Твердые вещества выделяли фильтрованием, а затем из указанных твердых веществ удаляли основную часть остаточной воды путем фильтрования под вакуумом в течение 30-45 минут. Влажный продукт сушили в печи с горячим воздухом (50°С) в течение 2 часов с получением указанного в заголовке продукта, N-(7-амино-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамида (39,0 г, выход 83%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,25 (d, J=8,48 Гц, 2Н), 6,98 (d, J=7,80 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=8,48 Гц, 2Н), 6,66 (d, J=7,84 Гц, 1Н), 5,35-4,75 (m, 4Н), 3,77 (s, 3Н), 3,56 (bs, 2Н), 2,98 (s, 3Н).

Общие методики, общие аналитические способы и общие способы очистки, используемые для получения примеров 80-151, описаны выше или подробно описаны ниже. Экспериментальная методика, представленная для каждого конкретного примера, идентифицирует общий способ, используемый для получения и очистки этого соединения.

Общая методика I:

В сосуд, снабженный мешалкой, добавляли Pd(OAc)₂ (0,1 экв.), дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфан (0,2 экв.), K₃PO₄ (3 экв.) и N-((S)-1-(3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид (1 экв., обычно 50-100 мг). В сосуд добавляли подходящий арилгалогенид или гетероарилгалогенид (3 экв.). Сосуд закрывали пробкой с мембраной, и затем помещали в атмосферу аргона (вакуум/заполнение х 3). В сосуд добавляли ТГФ:воду (4:1) с получением реакционного объема 0,05 М в эфире бороновой кислоты. Реакционную смесь дегазировали путем вакуумирования/заполнения (х3) аргоном. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды, 45°С или 60°С в течение ночи (~18 ч). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали, и остаток подвергали очистке методом ВЭЖХ с получением указанного продукта.

Общая методика J:

В сосуд, снабженный мешалкой, добавляли Pd(OAc)₂ (0,1 экв.), дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфан (0,2 экв.), K₃PO₄ (3 экв.) и N-((S)-1-(3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид (1 экв., обычно 50-100 мг). В сосуд добавляли подходящий арилгалогенид или гетероарилгалогенид (3 экв.). Сосуд закрывали пробкой с мембраной, и затем помещали в атмосферу аргона (вакуум/заполнение х 3). В сосуд добавляли ТГФ:воду (4:1) с получением реакционного объема 0,05 М в эфире бороновой кислоты. Реакционную смесь дегазировали путем вакуумирования/заполнения (х3) аргоном. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды, 45°С или 60°С в течение ночи (~18 ч). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали, и остаток подвергали очистке методом ВЭЖХ с получением указанного продукта.

Общая методика Q:

В сухом реакционном сосуде, снабженном мешалкой, в атмосфере аргона объединяли Pd(OAc)₂ (0,1 экв.), дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфан (0,2 экв.), ортофосфат калия (3 экв.) и N-((S)-1-(3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагадро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид (1 экв.). В сосуд добавляли подходящий арилгалогенид или гетероарилгалогенид (3 экв.). Сосуд дегазировали аргоном, и добавляли ТГФ/воду (4:1, 0,05 М). Смесь дегазировали аргоном, а затем перемешивали при температуре окружающей среды, 45°С или 60°С в течение ночи (приблизительно 18 ч). После охлаждения до температуры окружающей среды смесь подвергали очистке методом ВЭЖХ с получением целевого продукта.

Метод А ЖХ-МС:

Колонка: Acquity ВЕН С18, 2,1 × 100 мм, частицы 1,7 мкм; растворитель А=0,05% ТФУ в воде; растворитель В=ацетонитрил; расход=0,45 мл/мин.; Градиент {момент времени (мин.) / % В в момент времени (%)}=0/3, 0,4/3, 7,5/98, 9,5/98, 9,6/3, 10/3; Температура колонки=35°С.

Метод В ЖХ-МС:

Колонка: Acquity ВЕН С18, 2,1 × 50 мм, частицы 1,7 мкм; растворитель А=0,1% раствор муравьиной кислоты в воде; растворитель В=0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле; расход=0,6 мл/мин.; Градиент {момент времени (мин.) / % В в момент времени (%)}=0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3; Температура колонки=35°С.

Метод D ЖХ-МС:

Колонка: Acquity ВЕН С18, 2,1 × 50 мм, частицы 1,7 мкм; растворитель А=0,1% раствор муравьиной кислоты в воде; растворитель В=0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле; расход=0,6 мл/мин.; Градиент {момент времени (мин.) / % В в момент времени (%)}=0/3, 0,4/3, 7,5/98, 9,5/98, 9,6/3, 10/3; Температура колонки=35°С.

Метод G ЖХ-МС:

Колонка: Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 × 100 мм, частицы 1,7 мкм; растворитель А=95:5 вода : MeCN с 0,1% муравьиной кислотой; растворитель В=5:95 вода : MeCN с 0,1% муравьиной кислотой; расход=0,8 мл/мин.; Градиент {момент времени (мин.) / % В в момент времени (%)}=0/0, 3,5/100, 4,5/100; УФ-детектирование=220 нм и 254 нм.

Получение Примера 80: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике Q с использованием 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,59 мин.; наблюдаемый ион=950,2 (М+Н). ¹Н ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 9,02 (d, J=5,07 Гц, 1 Н), 8,61 (d, J=1,19 Гц, 1 Н), 8,35-8,47 (m, 3 Н), 7,77 (dd, J=5,07, 0,89 Гц, 1 Н), 7,17-7,32 (m, 2 Н), 6,57-6,81 (m, 4 H), 4,46-4,57 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,49 (dd, J=14,01, 5,07 Гц, 1 H), 3,23 (s, 3 Н), 3,11 (dd, J=14,16, 9,39 Гц, 1 Н), 2,37-2,46 (m, 2 Н), 1,31-1,37 (m, 1 Н), 0,96-1,03 (m, 1 Н).

Получение Примера 81: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике J с использованием 4-хлор-2-метилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,38 мин.; наблюдаемый ион 973,3 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,86 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 8,69 (s, 1Н), 8,4-8,4 (m, 2Н), 8,02 (d, 1H, J=5,4 Гц), 7,40 (br d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,31 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,80 (tt, 1Н, J=2,2, 9,1 Гц), 6,70 (br t, 1Н, J=54,8 Гц), 6,57 (br dd, 2H, J=2,1, 7,7 Гц), 6,04 (t, 1H, J=55,3 Гц), 4,77 (dd, 1H, J=4,8, 9,2 Гц), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,4-4,5 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H, J=9,5, 14,0 Гц), 2,9-2,9 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 2H), 0,9-1,0 (m, 3H)

Получение Примера 82: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-этил-6-метилпиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике J с использованием 2-хлор-4-этил-6-метилпир ими дина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-этил-6-метилпиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,5 мин.; наблюдаемый ион=1001,3 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,94 (s, 1Н), 8,70 (d, 1Н, J=8,2 Гц), 8,39 (d, 1Н, J=8,2 Гц), 7,2-7,3 (m, 2Н), 6,6-6,8 (m, 4Н), 6,04 (br t, 1H, J=55,3 Гц), 4,8-4,9 (m, 1Н), 4,77 (dd, 1Н, J=4,8, 9,5 Гц), 4,6-4,7 (m, 2Н), 4,3-4,5 (m, 1Н), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1Н), 3,09 (dd, 1H, J=9,2, 14,3 Гц), 2,9-3,0 (m, 3Н), 2,65 (s, 2Н), 2,4-2,5 (m, 2Н), 1,4-1,5 (m, 2Н), 1,3-1,4 (m, 2Н), 1,1-1,2 (m, 2Н), 0,9-1,1 (m, 4Н)

Получение Примера 83: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике J с использованием 2-бром-4,6-диметилпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,46 мин.; наблюдаемый ион=986,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,45 (d, 1Н, J=1,5 Гц), 8,38 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 8,23 (dd, 1Н, J=1,5, 8,3 Гц), 7,72 (s, 1H), 7,39 (brd, 1Н, J=7,7 Гц), 7,27 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,24 (s, 1H), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,71 (brt, 1Н, J=54,8 Гц), 6,5-6,6 (m, 2Н), 6,04 (t, 1H, J=55,4 Гц), 4,77 (dd, 1H, J=5,1, 9,2 Гц), 4,6-4,7 (m, 2Н), 4,39 (br dd, 1Н, J=4,0, 14,5 Гц), 3,9-4,0 (m, 1Н), 3,4-3,5 (m, 1Н), 3,08 (dd, 1Н=9,2, 14,0 Гц), 2,92 (tt, 1H, J=4,9, 7,9 Гц), 2,64 (s, 3Н), 2,4-2,5 (m, 5Н), 1,36 (dt, 1Н, J=5,5, 7,5 Гц), 1,1-1,1 (m, 2Н), 0,9-1,1 (m, 3Н)

Получение Примера 84: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике J с использованием 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,33 мин.; наблюдаемый ион=1027,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,32 (d, 1Н, J=5,1 Гц), 9,03 (s, 1Н), 8,77 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Гц), 8,45 (d, 1H, J=8,3 Гц), 7,92 (d, 1H, J=5,1 Гц), 7,41 (br d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,33 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,69 (t, 1H, J=54,8 Гц), 6,57 (br dd, 2H, J=2,1, 8,0 Гц), 6,04 (t, 1H, J=55,3 Гц), 4,7-4,8 (m, 2H), 4,6-4,7 (m, 1H), 4,3-4,5 (m, 1H), 3,96 (br dd, 1H, J=2,8, 13,9 Гц), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H, J=9,5, 14,0 Гц), 2,92 (tt, 1H, J=4,8, 8,0 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,36 (dt, 1H, J=6,6, 7,3 Гц), 1,1-1,1 (m, 2H), 1,0-1,0 (m, 3H)

Получение Примера 85: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике J с использованием 4-хлор-2,6-диметилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,61 мин.; наблюдаемый ион=987,3 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛА, 500 МГц) Сдвиг 8,67 (d, 1Н, J=1,2 Гц), 8,4-8,4 (m, 2Н), 7,91 (s, 1Н), 7,40 (br d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,30 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,71 (br t, 1H, J=54,8 Гц), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,04 (br t, 1H, J=55,3 Гц), 4,77 (dd, 1H, J=4,8, 9,2 Гц), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H, J=9,4, 13,9 Гц), 2,92 (tt, 1H, J=4,8, 8,0 Гц), 2,81 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,1-1,1 (m, 2H), 1,0-1,0 (m, 3H)

Получение Примера 86: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-детидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике J с использованием 2-хлор-4-(дифторметил)пиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,49 мин.; наблюдаемый ион=1009,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,21 (d, 1Н, J=5,1 Гц), 9,01 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 8,76 (dd, 1Н, J=1,5, 8,3 Гц), 8,43 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 7,78 (d, 1Н, J=5,1 Гц), 7,41 (br d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,32 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,5-7,0 (m, 5H), 6,05 (br t, 1H, J=55,3 Гц), 4,77 (dd, 1H, J=4,8, 9,5 Гц), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,4-4,5 (m, 1H), 3,96 (br dd, 1H, J=3,4, 14,8 Гц), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H, J=9,5, 14,3 Гц), 2,92 (tt, 1H, J=4,8, 8,0 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,1-1,1 (m, 2H), 0,9-1,0 (m, 3H)

Получение Примера 87: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5,6-диметил-1,2,4-триазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике J с использованием 3-хлор-5,6-диметил-1,2,4-триазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5,6-диметил-1,2,4-триазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,54 мин.; наблюдаемый ион=988,3 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,98 (d, 1Н, J=1,5 Гц), 8,73 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Гц), 8,44 (d, 1H, J=8,4 Гц), 7,41 (br d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,32 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,6-6,8 (m, 4H), 6,04 (br t, 1H, J=55,3 Гц), 4,77 (dd, 1H, J=4,8, 9,5 Гц), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,3-4,5 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H, J=4,6,14,2 Гц), 3,09 (dd, 1H, J=9,5, 14,3 Гц), 2,9-2,9 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 2H), 0,9-1,1 (m, 3H)

Получение Примера 88: R-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой J с использованием 3-хлор-6-метилпиридазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,49 мин.; наблюдаемый ион=973,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,63 (d, 1H, J=1,8 Гц), 8,45 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 8,36 (dd, 1Н, J=1,5, 8,3 Гц), 8,31 (d, 1H, J=8,9 Гц), 7,83 (d, 1Н, J=8,9 Гц), 7,40 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,31 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,5-6,8 (m, 4Н), 6,05 (t, 1Н, J=55,4 Гц), 4,7 (dd, 1Н, J=4,8, 9,2 Гц), 4,6-4,7 (m, 2Н), 4,4-4,4 (m, 1Н), 3,96 (br d, 1Н, J=11,3 Гц), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,10 (dd, 1Н, J=9,5, 14,0 Гц), 2,9-3,0 (m, 1Н), 2,82 (s, 3Н), 2,4-2,5 (m, 2Н), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,1-1,2 (m, 2Н), 0,9-1,1 (m, 3Н)

Получение Примера 89: R-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(пиридазин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой J с использованием 3-хлорпиридазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(пиридазин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дафтор-3b,4,4а,5-тетрагадро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания=1,41 мин.; наблюдаемый ион=959,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,31 (dd, 1H, J=1,5,4,8 Гц), 8,66 (d, 1Н, J=1,2 Гц), 8,4-8,5 (m, 3Н), 7,9-8,0 (m, 1Н), 7,4-7,4 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,5-6,8 (m, 4H), 6,05 (br t, 1H, J=55,4 Гц), 4,78 (dd, 1H, J=4,8, 9,5 Гц), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,4-4,4 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H, J=9,5, 14,0 Гц), 2,9-2,9 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,2-1,4 (m, 1H), 1,1-1,1 (m, 2H), 0,9-1,1 (m, 3H)

Получение Примера 90: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой J с использованием 3-хлор-6-метоксипиридазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 1,4 мин.; наблюдаемый ион = 989,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,5-8,6 (m, 1Н), 8,43 (d, 1Н, J=8,2 Гц), 8,30 (s, 1Н), 8,3-8,3 (m, 1Н), 7,39 (d, 2Н, J=9,2 Гц), 7,29 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,5-6,9 (m, 4Н), 6,05 (t, 1Н, J=55,3 Гц), 4,77 (dd, 1Н, J=4,9, 9,4 Гц), 4,6-4,7 (m, 2Н), 4,3-4,4 (m, 1Н), 4,23 (s, 3Н), 3,95 (br dd, 1Н, J=3,6, 14,9 Гц), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H, J=9,2, 14,0 Гц), 2,9-2,9 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,1-1,1 (m, 2H), 1,0-1,1 (m, 3H)

Получение Примера 91: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике J с использованием 4-хлор-2-изопропилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфешш)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,49 мин.; наблюдаемый ион = 1001,3 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,88 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 8,8-8,8 (m, 1Н), 8,44 (s, 2Н), 8,02 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 7,41 (br d, 1Н, J=7,5 Гц), 7,32 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,5-6,8 (m, 4Н), 6,04 (t, 1H, J=55,4 Гц), 4,77 (dd, 1Н, J=4,8, 9,5 Гц), 4,6-4,7 (m, 2Н), 4,40 (br dd, 1Н, J=3,6, 14,6 Гц), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H, J=9,5, 14,0 Гц), 2,9-2,9 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,49 (d, 6H, J=6,9 Гц, 1,3-1,4 (m, 1H), 1,1-1,1 (m, 2H), 0,9-1,0 (m, 3H)

Получение Примера 92: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(2,5,6-триметилпиримидин-4-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике J с использованием 4-хлор-2,5,6-триметилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(2,5,6-триметилпиримидин-4-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,42 мин.; наблюдаемый ион = 1001,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,42 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 8,02 (d, 1Н, J=1,2 Гц), 7,8-7,8 (m, 1Н), 7,41 (br d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,32 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,5-6,8 (m, 4Н), 6,05 (t, 1Н, J=55,4 Гц), 4,76 (dd, 1Н, J=4,8, 9,2 Гц), 4,6-4,7 (m, 2Н), 4,40 (br dd, 1Н, J=4,0, 14,5 Гц), 3,9-4,0 (m, 1Н), 3,4-3,5 (m, 1Н), 3,07 (dd, 1Н, J=9,5, 14,0 Гц), 2,92 (tt, 1Н, J=4,8, 8,0 Гц), 2,72 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н), 2,4-2,5 (m, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 1,2-1,4 (m, 1Н), 1,1-1,2 (m, 2Н), 0,9-1,0 (m, 3Н)

Получение Примера 93: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-этилпиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике J с использованием 2-хлор-4-этилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-этилпиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дагадрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дафторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,33 мин.; наблюдаемый ион = 987,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,96 (s, 1Н), 8,85 (d, 1Н, J=5,1 Гц), 8,71 (dd, 1H, J=1,5, 8,3 Гц), 8,40 (d, 1H, J=8,3 Гц), 7,4-7,4 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,8-6.8 (m, 1H), 6,70 (br t, 1H, J=54,8 Гц), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,04 (br t, 1H, J=55,3 Гц), 4,77 (dd, 1H, J=4,8, 9,5 Гц), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H, J=4,8, 14,0 Гц), 3.09 (dd, 1H, J=9,5, 14,3 Гц), 2,9-3,0 (m, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,46 (t, 3H, J=7,6 Гц), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,1-1,1 (m, 2H), 0,9-1,1 (m, 3H)

Получение Примера 94: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-этил-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике J с использованием 4-хлор-6-этил-2-метилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-этил-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,49 мин.; наблюдаемый ион = 1001,2 (М+Н). 1Н ЯМР (METAHOJI-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,66 (d, 1H, J=1,8 Гц), 8,4-8,4 (m, 2Н), 7,90 (s, 1Н), 7,4-7,4 (m, 1Н), 7,31 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,71 (br t, 1Н, J=54,8 Гц), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,04 (t, 1H, J=55,3 Гц), 4,77 (dd, 1H, J=4,8, 9,5 Гц), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,40 (br dd, 1H, J=3,3, 14,6 Гц), 3,95 (br dd, 1H, J=3,6, 14,9 Гц), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H, J=9,5, 14,0 Гц), 2,9-3,0 (m, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 4H), 1,1-1,1 (m, 2H), 0,9-1,0 (m, 3H)

Получение Примера 95: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназоотн-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике J с использованием 2-хлор-3-(метилсульфонил)пиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,34 мин.; наблюдаемый ион = 1036,3 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,98 (dd, 1Н, J=1,5, 4,8 Гц), 8,69 (dd, 1Н, J=1,6, 8,2 Гц), 8,41 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 8,13 (d, 1H, J=2,1 Гц), 7,8-7,9 (m, 2Н), 7,41 (d, 1Н, J=7,8 Гц), 7,34 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,7-6,8 (m, 1Н), 6,69 (br t, 1H, J=54,8 Гц), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,06 (t, 1H, J=55,3 Гц), 4,79 (dd, 1H, J=4,8, 9,5 Гц), 4,6-4,6 (m, 2H), 4,4-4,5 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H, J=9,4, 14,2 Гц), 2,9-3,0 (m, 4H), 2,43 (ddd, 2H, J=4,0, 7,6, 11,3 Гц), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 2H), 0,9-1,1 (m, 3H)

Получение Примера 96: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике J с использованием 2-хлор-3-фтор-6-метилпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,46 мин.; наблюдаемый ион 990,3 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,44 (t, 1H, J=1,3 Гц), 8,40 (d, 1H, J=8,3 Гц), 8,23 (d, 1Н, J=8,1 Гц), 7,70 (dd, 1H, J=8,5, 10,9 Гц), 7,4-7,5 (m, 2Н), 7,30 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,69 (t, 1Н, J=54,8 Гц), 6,5-6,6 (m, 2Н), 6,05 (t, 1H, J=55,4 Гц), 4,77 (dd, 1H, J=4,8, 9,5 Гц), 4,6-4,7 (m, 2Н), 4,40 (br dd, 1Н, J=3,9, 15,2 Гц), 3,9-4,0 (m, 1Н), 3,4-3,5 (m, 1Н), 3,08 (dd, 1H, J=9,5, 14,0 Гц), 2,92 (tt, 1Н, J=4,8, 8,0 Гц), 2,67 (s, 3Н), 2,4-2,5 (m, 2Н), 1,36 (dt, 1Н, J=5,4, 7,5 Гц), 1,1-1,1 (m, 2Н), 0,9-1,0 (m, 3Н)

Получение Примера 97: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метилтиазол-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Общей методикой J с использованием 5-бром-2-метилтиазола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метилтиазол-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагадро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,44 мин.; наблюдаемый ион 978,3 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,37 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 8,35 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 8,17 (dd, 1Н, J=1,8, 8,3 Гц), 7,73 (s, 1Н), 7,40 (br d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,30 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,80 (tt, 1H, J=2,4, 9,2 Гц), 6,69 (t, 1H, J=54,8 Гц), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,04 (t, 1H, J=55,3 Гц), 4,7-4,8 (m, 2H), 4,6-4,6 (m, 1H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,95 (br dd, 1H, J=3,0, 14,0 Гц), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H, J=9,5,14,0 Гц), 2,92 (tt, 1H, J=4,8, 8,0 Гц), 2,64 (d, 3H, J=1,2 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,1-1,1 (m, 2H), 0,9-1,1 (m, 3H)

Получение Примера 98: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-метоксипиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике J с использованием 2-хлор-5-метоксипиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-метоксипиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,47 мин.; наблюдаемый ион = 989,2 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,86 (s, 1Н), 8,70 (s, 2Н), 8,64 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Гц), 8,36 (d, 1H, J=8,1 Гц), 7,40 (d, 1Н, J=7,5 Гц), 7,29 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,70 (brt, 1H, J=54,8 Гц), 6,5-6,6 (m, 2Н), 6,04 (t, 1Н, J=55,3 Гц), 4,77 (dd, 1Н, J=4,8, 9,5 Гц), 4,69 (d, 1Н, J=16,7 Гц), 4,61 (d, 1Н, J=16,7 Гц), 4,3-4,4 (m, 1Н), 4,08 (s, 3Н), 3,9-4,0 (m, 1Н), 3,4-3,5 (m, 1Н), 3,09 (dd, 1Н, 9,4, J=14,2 Гц), 2,92 (tt, 1Н=4,8, 8,0 Гц), 2,4-2,5 (m, 2Н), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1-1,1 (m, 2Н), 0,9-1,0 (m, 3Н)

Получение Примера 99: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике J с использованием 5-бром-2-метоксипиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфегош)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,56 мин.; наблюдаемый ион = 989,2 (М+Н). 1H ЯМР (METAHOJI-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,08 (s, 2Н), 8,41 (d, 1Н, J=8,1 Гц), 8,18 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 7,99 (dd, 1Н, J=1,8, 8,3 Гц), 7,39 (br d, 1Н, J=7,5 Гц), 7,27 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,69 (t, 1Н, J=54,8 Гц), 6,5-6,6 (m, 2Н), 6,04 (t, 1Н, J=55,4 Гц), 4,8-4,9 (m, 1Н), 4,76 (dd, 1Н, J=4,8, 9,2 Гц), 4,6-4,7 (m, 2Н), 4,3-4,4 (m, 1Н), 4,14 (s, 2Н), 3,9-4,0 (m, 1Н), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,08 (dd, 1Н, J=9,4, 14,2 Гц), 2,92 (tt, 1Н, J=4,8, 8,0 Гц), 2,44 (ddd, 2Н, J=4,0, 7,7, 11,2 Гц), 1,2-1,4 (m, 1Н), 1,1-1,2 (m, 2Н), 0,9-1,1 (m, 3Н)

Получение Примера 100: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 4-хлор-2-метилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигадрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,4 мин.; наблюдаемый ион = 963 (М-Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d14, 500 МГц) Сдвиг 8,86 (d, 1H, J=5,4 Гц), 8,68 (t, 1H, J=1,0 Гц), 8,42 (d, 2Н, J=1,2 Гц), 8,01 (d, 1Н, J=4,8 Гц), 7,4-7,5 (m, 2Н), 6,7-6,8 (m, 1Н), 6,71 (br t, 1Н, J=54,8 Гц), 6,5-6,5 (m, 2H), 4,7-4,8 (m, 3Н), 4,66 (s, 1H), 4,21 (br d, 1H, J=7,7 Гц), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,04 (dd, 1H, J=9,4, 14,2 Гц), 2,86 (s, 3H), 2,45 (br dd, 2H, J=4,2, 8,3 Гц), 1,37 (br dd, 1H, J=1,0, 6,7 Гц), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 101: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)- 1Н-индазол-7-ил)-7-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагадро-1Н-цикло1фопа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 2-бром-4,6-диметилпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,48 мин.; наблюдаемый ион = 978,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,42 (d, 1H, J=1,2 Гц), 8,33 (d, 1H, J=8,3 Гц), 8,20 (dd, 1Н, J=1,8, 8,3 Гц), 7,69 (s, 1Н), 7,41 (br d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,32 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,22 (s, 1H), 6,4-6,8 (m, 4H), 4,6-4,8 (m, 4H), 4,18 (dd, 1H, J=8,3, 16,1 Гц), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,2-3,2 (m, 3H), 3,01 (dd, 1H, J=9,2,14,0 Гц), 2,62 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,4-2,4 (m, 2H), 1,35 (br dd, 1H, J=1,8, 8,0 Гц), 0,99 (dt, 1H, J=1,8, 3,7 Гц)

Получение Примера 102: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметал)пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,56 мин.; наблюдаемый ион = 1019,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,29 (d, 1Н, J=5,1 Гц), 8,99 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 8,74 (dd, 1Н, J=1,8, 8,3 Гц), 8,40 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,90 (d, 1H, J=5,1 Гц), 7,4-7,4 (m, 2Н), 6,7-6,8 (m, 1Н), 6,67 (brt, 1Н, J=54,8 Гц), 6,4-6,5 (m, 2Н), 4,6-4,8 (m, 4Н), 4,20 (dd, 1H, J=8,5, 16,2 Гц), 3,3-3,4 (m, 1Н), 3,22 (s, 3Н), 3,02 (dd, 1Н, J=9,5, 14,3 Гц), 2,4-2,5 (m, 2Н), 1,3-1,4 (m, 1Н), 0,99 (dt, 1Н, 2,2, 3,7 Гц)

Получение Примера 103: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 4-хлор-2,6-диметилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2,6-даметилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,42 мин.; наблюдаемый ион = 979,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,63 (d, 1Н, J=1,5 Гц), 8,37 (s, 1Н), 8,3-8,4 (m, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 7,4-7,5 (m, 1Н), 7,35 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,7-6,8 (m, 1Н), 6,69 (br t, 1Н, J=54,8 Гц), 6,5-6,5 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 4H), 4,1-4,2 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H, J=9,5, 14,0 Гц), 2,79 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 0,99 (td, 1H, J=2,1,3,6 Гц)

Получение Примера 104: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 2-хлор-4-(дифторметил)пиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,5 мин.; наблюдаемый ион 999,2 (М-Н). 1Н ЯМР (METAHOJI-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,19 (d, 1H, J=5,1 Гц), 8,98 (d, 1H, J=1,2 Гц), 8,73 (dd, 1Н, J=1,8, 8,3 Гц), 8,38 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 7,76 (d, 1Н, J=5,1 Гц), 7,43 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,37 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,5-7,0 (m, 5Н), 4,6-4,8 (m, 4Н), 4,20 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 3,3-3,4 (m, 1Н), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,02 (dd, 1Н, J=9,7, 14,2 Гц), 2,4-2,5 (m, 2Н), 1,34 (br d, 1H, J=6,6 Гц), 0,99 (td, 1Н, J=2,1, 3,6 Гц)

Получение Примера 105: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5,6-диметил-1,2,4-триазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 3-хлор-5,6-диметил-1,2,4-триазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5,6-диметил-1,2,4-триазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,43 мин.; наблюдаемый ион 980,1 (М+Н). 1Н ЯМР (METAHOJI-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,97 (d, 1Н, J=1,5 Гц), 8,72 (dd, 1Н, J=1,5, 8,3 Гц), 8,42 (d, 1H, J=8,6 Гц), 7,4-7,5 (m, 2Н), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,71 (br t, 1H, J=54,8 Гц), 6,51 (dd, 2H, J=1,9, 7,9 Гц), 4,7-4,8 (m, 4H), 4,22 (dd, 1H, J=8,3, 16,1 Гц), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,04 (dd, 1H, J=9,5, 14,0 Гц), 2,81 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,01 (dt, 1H, J=1,8, 3,7 Гц)

Получение Примера 106: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 3-хлор-6-метилпиридазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигадрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,34 мин.; наблюдаемый ион 965,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,62 (d, 1Н, J=1,5 Гц), 8,43 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 8,35 (dd, 1Н, J=1,5, 8,3 Гц), 8,30 (d, 1H, J=8,6 Гц), 7,83 (d, 1Н, J=8,6 Гц), 7,44 (br d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,37 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,70 (t, 1H, J=54,7 Гц), 6,5-6,5 (m, 2H), 4,7-4,8 (m, 4H), 4,22 (dd, 1H, J=8,3, 16,1 Гц), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,04 (dd, 1H, J=9,5, 14,0 Гц), 2,82 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 107: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(пиридазин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 3-хлорпиридазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(пиридазин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,31 мин.; наблюдаемый ион = 951,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТЛИК-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,31 (dd, 1Н, J=1,5, 5,1 Гц), 8,65 (d, 1Н, J=1,2 Гц), 8,4-8,5 (m, 3Н), 7,95 (dd, 1Н, J=5,1, 8,6 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,38 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,5-6,8 (m, 4Н), 4,7-4,8 (m, 4Н), 4,23 (dd, 1H, J=8,2, 16,2 Гц), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,05 (dd, 1H, J=9,5, 14,3 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,01 (dt, 1H, J=1,9, 3,7 Гц)

Получение Примера 108: Н-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 4-хлор-2-изопропилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,54 мин.; наблюдаемый ион = 993,3 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,88 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 8,76 (d, 1Н, J=0,9 Гц), 8,4-8,5 (m, 2Н), 8,01 (d, 1H, J=5,4 Гц), 7,45 (br d, 1Н, J=7,5 Гц), 7,39 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,5-6,8 (m, 4Н), 4,7-4,8 (m, 4Н), 4,22 (dd, 1Н, J=8,5, 16,2 Гц), 3,4-3,4 (m, 1Н), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,05 (dd, 1Н, J=9,7,13,9 Гц), 2,4-2,5 (m, 2Н), 1,49 (d, 6Н, J=6,9 Гц), 1,36 (br dd, 2Н, J=1,8, 7,7 Гц), 0,9-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 109: Н-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(2,5,6-триметилпиримидин-4-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 4-хлор-2,5,6-триметилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(2,5,6-триметилпиримидин-4-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,39 мин.; наблюдаемый ион 993,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,40 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 8,00 (d, 1H, J=1,2 Гц), 7,8-7,8 (m, 1Н), 7,4-7,5 (m, 1Н), 7,4-7,4 (m, 1Н), 6,7-6,8 (m, 1Н), 6,69 (t, 1Н, J=54,8 Гц), 6,5-6,5 (m, 2Н), 4,6-4,8 (m, 4Н), 4,21 (dd, 1Н, J=8,0, 16,4 Гц), 3,3-3,4 (m, 1Н), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,03 (dd, 1Н, J=9,4, 14,2 Гц), 2,72 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н), 2,4-2,5 (m, 2Н), 2,35 (s, 3Н), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,0-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 110: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 3-хлор-6-метоксипиридазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дафторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,41 мин.; наблюдаемый ион 981,2 (М+Н). 1Н ЯМР (METAHOJI-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,53 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 8,41 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 8,3-8,3 (m, 2Н), 7,3-7,5 (m, 3Н), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,70 (t, 1Н, J=54,8 Гц), 6,5-6,5 (m, 2Н), 4,7-4,8 (m, 4Н), 4,1-4,2 (m, 4Н), 3,4-3,4 (m, 1Н), 3,24 (s, 3Н), 3,04 (dd, 1H, J=9,5, 14,3 Гц), 2,4-2,5 (m, 2Н), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,01 (td, 1Н, J=2,1, 3,6 Гц)

Получение Примера 111: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-этилпиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 2-хлор-4-этилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-этилпиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,55 мин.; наблюдаемый ион = 979,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,95 (d, 1Н, J=1,2 Гц), 8,85 (d, 1Н, J=5,1 Гц), 8,71 (dd, 1Н, J=1,5, 8,3 Гц), 8,38 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 7,4-7,5 (m, 3Н), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,71 (t, 1H, J=54,7 Гц), 6,5-6,5 (m, 2Н), 4,7-4,8 (m, 4Н), 4,22 (dd, 1Н, J=8,5, 16,2 Гц), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,4-1,5 (m, 3H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 112: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 2-хлор-3-(метилсульфонил)пиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,35 мин.; наблюдаемый ион = 1028,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,98 (dd, 1H, J=1,6,4,9 Гц), 8,69 (d, 1Н, J=7,9 Гц), 8,39 (d, 1H, J=8,2 Гц), 8,11 (d, 1Н, J=1,2 Гц), 7,8-7,9 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 6,79 (br t, 1H, J=2,4 Гц), 6,69 (br t, 1H, J=54,8 Гц), 6,50 (br d, 2H, J=6,3 Гц), 4,7-4,8 (m, 3H), 4,6-4,7 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,03 (dd, 1H, J=9,5, 14,0 Гц), 2,96 (s, 3H), 2,44 (ddd, 2H, J=3,9, 7,5, 11,3 Гц), 1,37 (br d, 1H, J=7,5 Гц), 1,01 (br dd, 1H, J=1,8, 3,6 Гц)

Получение Примера 113: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 2-хлор-3-фтор-6-метилпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,53 мин.; наблюдаемый ион 982.2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,43 (s, 1Н), 8,38 (d, 1H, J=8,3 Гц), 8,23 (td, 1H, J=1,3, 8,5 Гц), 7,70 (dd, 1Н, J=8,5, 10,9 Гц), 7,4-7,5 (m, 3Н), 6,8-6,8 (m, 1Н), 6,70 (br t, 1Н, J=54,7 Гц), 6,50 (d, 2H, J=6,7 Гц), 4,6-4,8 (m, 4H), 4,22 (dd, 1H, J=8,3, 16,4 Гц), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,04 (dd, 1H, J=9,5, 14,3 Гц), 2,67 (s, 3H), 2,45 (td, 2H, J=3,6, 7,4 Гц), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 114: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метилтиазол-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 5-бром-2-метилтиазола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метилтаазол-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,51 мин.; наблюдаемый ион = 970,4 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,37 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 8,33 (d, 1H, J=8,3 Гц), 8,17 (dd, 1Н, J=1,8, 8,3 Гц), 7,73 (d, 1Н, J=1,2 Гц), 7,44 (br d, 1Н, J=7,5 Гц), 7,38 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,70 (br t, 1H, J=54,7 Гц), 6,50 (d, 2H, J=6,6 Гц), 4,7-4,8 (m, 4H), 4,2-4,3 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,03 (dd, 1H, J=9,7,14,2 Гц), 2,64 (d, 3H, J=1,2 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,01 (td, 1H, J=2,1, 3,6 Гц)

Получение Примера 115: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-метоксипиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 2-хлор-5-метоксипиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-метоксипиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,47 мин.; наблюдаемый ион 981,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,83 (d, 1Н, J=2,1 Гц), 8,68 (s, 2Н), 8,61 (dd, 1Н, J=1,8, 8,3 Гц), 8,32 (d, 1Н, J=8,9 Гц), 7,42 (br d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,34 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,7-6,8 (m, 1H), 6,68 (br t, 1H, J=54,8 Гц), 6,49 (d, 2H, J=6,6 Гц), 4,6-4,8 (m, 4H), 4,1-4,2 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,2-3,2 (m, 3H), 3,02 (dd, 1H, J=9,5, 14,3 Гц), 2,43 (td, 2H, J=4,0, 8,0 Гц), 1,35 (br dd, 1H, J=1,5, 6,9 Гц), 0,99 (td, 1H, J=2,1, 3,6 Гц)

Получение Примера 116: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике Q с использованием 5-бром-2-метоксипиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,39 мин.; наблюдаемый ион = 981,3 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,05 (s, 2Н), 8,36 (d, 1H, J=8,3 Гц), 8,14 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 7,97 (dd, 1Н, J=1,8, 8,3 Гц), 7,42 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,32 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,5-6,8 (m, 2Н), 6,48 (dd, 2Н, J=1,9, 7,9 Гц), 4,7-4,8 (m, 4Н), 4,19 (s, 1Н), 4,12 (s, 3Н), 3,3-3,4 (m, 1Н), 3,23 (s, 3Н), 3,01 (dd, 1Н, J=9,5, 14,0 Гц), 2,42 (dt, 2Н, J=4,0, 7,4 Гц), 1,35 (br d, 1H, J=7,2 Гц), 0,99 (br dd, 1H, J=2,1, 3,6 Гц)

Получение Примера 117: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-(дифторметил)пиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 2-бром-6-(дифторметил)пиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-(дифторметил)пиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с помощью метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,42 мин.; наблюдаемый ион = 930,1 (М-Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,2-9,2 (m, 1H), 8,88 (d, 1Н, J=1,5 Гц), 8,47 (s, 1Н), 8,45 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 8,24 (d, 1Н, J=1,5 Гц), 8,04 (dd, 1Н, J=1,8, 8,0 Гц), 7,33 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,23 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,09 (t, 1H, J=55,3 Гц), 6,6-6,8 (m, 4Н), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,54 (d, 2Н, J=3,0 Гц), 3,64 (s, 3Н), 3,51 (dd, 1Н, J=5,1, 14,0 Гц), 3,26 (s, 3Н), 3,13 (dd, 1H, J=9,4, 14,2 Гц), 2,43 (dt, 2Н, J=3,7, 7,5 Гц), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,01 (br dd, 1Н, J=1,8, 3,6 Гц)

Получение Примера 118: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(гидроксиметил)-6-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D, используя (4-хлор-6-метилпиримидин-2-ил)метанол в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(гадроксиметил)-6-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,31 мин.; наблюдаемый ион 9273 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,75 (d, 1Н, J=0,9 Гц), 8,4-8,5 (m, 2Н), 7,99 (s, 1Н), 7,31 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,22 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,71 (brt, 1Н, J=54,7 Гц), 6,65 (dd, 2Н, J=2,2, 8,2 Гц), 4,9-4,9 (m, 1Н), 4,8-4,9 (m, 2Н), 4,53 (s, 2Н), 3,64 (s, 3Н), 3,4-3,5 (m, 1Н), 3,25 (s, 3Н), 3,13 (dd, 1H, J=8,9, 14,0 Гц), 2,70 (s, 3Н), 2,4-2,5 (m, 2Н), 1,36 (br d, 1H, J=5,7 Гц), 1,01 (br dd, 1Н, J=1,9, 3,4 Гц)

Получение Примера 119: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-фтор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро- 1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол- 1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 4-хлор-5-фтор-2,6-диметилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-фтор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,49 мин.; наблюдаемый ион = 929,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,57 (s, 1Н), 8,44 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 8,32 (td, 1Н, J=1,3, 8,5 Гц), 7,32 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,25 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,79 (br t, 1Н, J=2,4 Гц), 6,70 (br t, 1H, J=54,7 Гц), 6,63 (dd, 2H, J=2,1, 8,0 Гц), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,54 (d, 2H, J=5,1 Гц), 3,64 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H, J=5,1, 14,0 Гц), 3,26 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=9,2, 14,0 Гц), 2,77 (d, 3H, J=0,9 Гц), 2,64 (d, 3H, J=2,7 Гц), 2,44 (br dd, 2H, J=3,9, 7,5 Гц), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,01 (brdd, 1H, 1=2,1,3,6 Гц)

Получение Примера 120: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-(дифторметил)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике D с использованием 1-бром-3-(дифторметил)бензола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-(дифторметил)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,55 мин.; наблюдаемый ион = 929 (М-Н). 1Н ЯМР (METAHOJI-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,40 (d, 1Н, J=8,1 Гц), 8,17 (d, 1Н, J=1,5 Гц), 8,0-8,0 (m, 3Н), 7,7-7,7 (m, 2Н), 7,32 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,23 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,94 (t, 1Н, J=56,0 Гц), 6,80 (brt, 1H, J=2,4 Гц), 6,70 (br t, 1Н, J=54,8 Гц), 6,64 (dd, 2H, J=2,4, 8,0 Гц), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,55 (d, 2H, J=4,5 Гц), 3,64 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H, J=4,9, 14,2 Гц), 3,26 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=9,2, 14,3 Гц), 2,43 (dt, 2H, J=4,2, 7,6 Гц), 1,36 (br d, 1H, J=7,5 Гц), 1,01 (br dd, 1H,;=1,9,3,4 Гц)

Получение Примера 121: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)зтил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 4-хлор-2-метилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,38 мин.; наблюдаемый ион 947,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) 5 8,83 (d, 1H, J=5,4 Гц), 8,67 (s, 1Н), 8,4-8,4 (m, 2Н), 7,99 (d, 1H, J=5,4 Гц), 7,3-7,4 (m, 1Н), 7,28 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,5-6,8 (m, 4Н), 6,02 (br d, 1Н, J=8,3 Гц), 6,02 (br t, 1H, J=55,3 Гц), 4,75 (dd, 1H, J=4,8, 9,2 Гц), 4,6-4,6 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,07 (dd, 1H, J=9,4, 14,2 Гц), 2,83 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,1-1,2 (m, 3H), 0,99 (td, 1H, J=2,1, 3,6 Гц)

Получение Примера 122: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 2-хлор-3-фтор-6-метилпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)- 1Н-индазол-7-ил)-7-(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,52 мин.; наблюдаемый ион 964,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d14, 500 МГц) Сдвиг 8,42 (t, 1Н, J=1,3 Гц), 8,37 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 8,20 (td, 1Н, J=1,3, 8,5 Гц), 7,68 (dd, 1Н, J=8,5, 10,9 Гц), 7,41 (dd, 1Н, J=3,6, 8,6 Гц), 7,37 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,27 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,5-6,8 (m, 4Н), 6,02 (br d, 1H, J=8,3 Гц), 6,02 (br t, 1Н, J=55,3 Гц), 4,7-4,8 (m, 1Н), 4,5-4,7 (m, 2Н), 4,35 (br d, 1Н, J=4,2 Гц), 3,8-4,0 (m, 1H), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,07 (dd, 1H, J=9,4, 14,2 Гц), 2,64 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 123: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метилтиазол-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 5-бром-2-метилтиазола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метилтиазол-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,5 мин.; наблюдаемый ион 952,1 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,35 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 8,33 (d, 1H, J=8,6 Гц), 8,15 (dd, 1Н, J=1,8, 8,3 Гц), 7,71 (s, 1Н), 7,36 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,27 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,5-6,8 (m, 4Н), 6,01 (br d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,01 (t, 1H, J=55,3 Гц), 4,73 (dd, 1H, J=4,8, 9,2 Гц), 4,5-4,7 (m, 2Н), 4,3-4,4 (m, 1Н), 3,93 (br dd, 1H, J=4,0, 15,3 Гц), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H, J=9,4, 14,2 Гц), 2,61 (d, 3H, J=1,2 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 124: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-метоксипиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 2-хлор-5-метоксипиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-метоксипиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,46 мин.; наблюдаемый ион 963,2 (М+Н). 1H ЯМР (METAHOJI-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,83 (s, 1Н), 8,68 (s, 2Н), 8,61 (dd, 1Н, J=1,8, 8,3 Гц), 8,34 (d, 1H, J=8,2 Гц), 7,36 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,26 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,7-6,8 (m, 1Н), 6,67 (br t, 1Н, J=51,1 Гц), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,02 (br d, 1H, J=8,3 Гц), 6,02 (t, 1H, J=55,4 Гц), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,8-4,8 (m, 1H), 4,75 (dd, 1H, J=4,8, 9,2 Гц), 4,61 (q, 2H, J=16,4 Гц), 4,35 (br d, 1H, J=4,5 Гц), 4,05 (s, 3H), 3,94 (br d, 1H, J=11,3 Гц), 3,42 (dd, 1H, J=4,9, 14,5 Гц), 3,07 (dd, 1H, J=9,4, 14,2 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 125: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 5-бром-2-метоксипиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,38 мин.; наблюдаемый ион = 963,3 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,05 (s, 2Н), 8,38 (d, 1H, J=7,7 Гц), 8,16 (d, 1H, J=1,8 Гц), 7,97 (dd, 1Н, J=1,8, 8,3 Гц), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,5-6,8 (m, 4Н), 6,02 (br d, 1Н, J=8,3 Гц), 6,02 (t, 1H, J=55,3 Гц), 4,74 (dd, 1H, J=4,8, 9,2 Гц), 4,6-4,6 (m, 2H), 4,35 (br d, 1H, J=4,2 Гц), 4,12 (s, 3H), 3,92 (br d, 1H, J=11,3 Гц), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H, J=9,4, 14,2 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 0,9-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 126: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-этил-6-метилпиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 2-хлор-4-этил-6-метилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-этил-6-метилпиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,61 мин.; наблюдаемый ион = 975,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,92 (d, 1H, J=1,5 Гц), 8,67 (dd, 1Н, J=1,5, 8,3 Гц), 8,36 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 7,36 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,27 (s, 1H), 7,27 (d, 2Н, J=6,4 Гц), 6,7-6,8 (m, 1Н), 6,68 (br t, 1Н, J=54,7 Гц), 6,56 (dd, 2H, J=2,2, 8,2 Гц), 6,02 (br d, 1H, J=8,3 Гц), 6,02 (t, 1H, J=55,4 Гц), 4,76 (dd, 1H, J=4,9, 9,4 Гц), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,95 (br s, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,07 (dd, 1H, J=9,2, 14,0 Гц), 2,90 (q, 2H, J=7,7 Гц), 2,63 (s, 3H), 2,41 (td, 1H, J=4,5, 8,6 Гц), 1,41 (t, 3H, J=7,6 Гц), 1,34 (br dd, 1H, J=1,5, 6,9 Гц), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 127: N-((S)-1-(7-(3-(трет-бутилсульфонил)фенил)-(3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)зтил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 1-бром-3-(трет-бутилсульфонил)бензола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-(7-(3-(трет-бутилсульфонил)фенил)-(3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,49 мин.; наблюдаемый ион = 1051,3 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,40 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 8,27 (t, 1H, J=1,6 Гц), 8,22 (d, 1H, J=7,6 Гц), 8,14 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 8,0-8,0 (m, 2Н), 7,86 (t, 1Н, J=7,5 Гц), 7,37 (d, 1Н, J=7,8 Гц), 7,29 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,5-6,8 (m, 4Н), 6,02 (br d, 1Н, J=8,3 Гц), 6,02 (br t, 1Н, J=55,4 Гц), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,6-4,6 (m, 1H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,06 (dd, 1H, J=9,5, 14,0 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,3-1,4 (m, 1H), 0,9-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 128: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метил сульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,54 мин.; наблюдаемый ион = 999,3 (М-Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,29 (d, 1Н, J=5,1 Гц), 9,00 (s, 1Н), 8.74 (dd, 1H, J=1,5, 8,3 Гц), 8,42 (d, 1Н, J=8,2 Гц), 7,90 (d, 1Н, J=5,1 Гц), 7,38 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,30 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,5-6,8 (m, 4Н), 6,02 (br d, 1H, J=8,3 Гц), 6,02 (t, 1H, J=55,4 Гц), 4.75 (dd, 1H, J=4,8, 9,5 Гц), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,95 (br dd, 1H, J=4,2, 15,2 Гц), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J=9,5,14,0 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 0,99 (tdd, 1H, J=2,2, 3,8, 5,6 Гц)

Получение Примера 129: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 3-хлор-6-метоксипиридазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,4 мин.; наблюдаемый ион 963,4 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,52 (d, 1Н, J=1,2 Гц), 8,40 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 8,28 (s, 1Н), 8,3-8,3 (m, 1Н), 7,3-7,4 (m, 2Н), 7,26 (d, 1H, J=7,7 Гц), 6,7-6,8 (m, 1Н), 6,66 (s, 1Н), 6,5-6,6 (m, 2Н), 6,02 (br d, 1Н, J=8,3 Гц), 6,02 (t, 1H, J=55,3 Гц), 4,76 (dd, 1H, J=4,9, 9,4 Гц), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,94 (br s, 1H), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,07 (dd, 1H, J=9,2, 14,0 Гц), 2,4-2,4 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 0,98 (dt, 1H, J=1,9, 3,7 Гц)

Получение Примера 130: М-((S)-1-(7-(2-(трет-бутилсульфонил)фенил)-(3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 1-бром-2-(трет-бутилсульфонил)бензола в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-(7-(2-(трет-бутилсульфонил)фенил)-(3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,49 мин.; наблюдаемый ион = 1051,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,23 (d, 1Н, J=8,6 Гц), 8,16 (dd, 1H, J=1,3, 8,2 Гц), 7,8-7,9 (m, 2Н), 7,76 (t, 1H, J=7,7 Гц), 7,64 (dd, 1Н, J=1,6, 8,2 Гц), 7,53 (dd, 1Н, J=1,2, 7,5 Гц), 7,36 (d, 1Н, J=7,6 Гц), 7,2-7,3 (m, 1Н), 6,5-6,8 (m, 4Н), 6,04 (t, 1Н, J=55,3 Гц), 4,75 (br s, 1Н), 4,5-4,6 (m, 2Н), 4,3-4,4 (m, 1Н), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4-3,4 (m, 1Н), 3,24 (s, 3Н), 3,04 (dd, 1Н, J=8,9, 14,0 Гц), 2,4-2,5 (m, 2Н), 1,3-1,4 (m, 1Н), 1,17 (s, 9Н), 1,0-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 131: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 4-хлор-2,6-диметилпиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,41 мин.; наблюдаемый ион = 961,4 (М+Н). 1Н ЯМР (METAHOJI-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,64 (s, 1Н), 8,3-8,4 (m, 2Н), 7,89 (s, 1Н), 7,3-7,4 (m, 1Н), 7,27 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,5-6,8 (m, 4Н), 6,01 (br t, 1Н, J=55,3 Гц), 4,75 (dd, 1H, J=5,1, 9,2 Гц), 4,5-4,7 (m, 2Н), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1Н), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,07 (dd, 1Н, J=9,5, 14,0 Гц), 2,79 (s, 3Н), 2,63 (s, 3Н), 2,4-2,5 (m, 2Н), 1,2-1,4 (m, 1H), 0,9-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 132: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дафторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дафторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 2-хлор-4-(дифторметил)пиримидина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,49 мин.; наблюдаемый ион = 983,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,19 (d, 1Н, J=5,1 Гц), 8,99 (s, 1Н), 8,7-8,7 (m, 1H), 8,40 (d, 1H, J=8,3 Гц), 7,76 (d, 1H, J=5,1 Гц), 7,37 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,29 (d, 1H, J=8,0 Гц), 6,5-7,0 (m, 5H), 6,02 (t, 1H, J=55,4 Гц), 4,76 (dd, 1H, J=4,8, 9,2 Гц), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,95 (br dd, 1H, J=4,0, 15,1 Гц), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J=9,2, 14,0 Гц), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 133: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5,6-диметил-1,2,4-триазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 3-хлор-5,6-диметил-1,2,4-триазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5,6-диметил-1,2,4-триазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,42 мин.; наблюдаемый ион = 960,2 (М-Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,95 (d, 1H, J=1,2 Гц), 8,70 (dd, 1Н, J=1,5, 8,3 Гц), 8,41 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 7,37 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,29 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,6-6,8 (m, 4Н), 6,02 (br t, 1Н, J=55,4 Гц), 4,76 (dd, 1H, J=4,8, 9,5 Гц), 4,6-4,6 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,2-3,2 (m, 3H), 3,07 (dd, 1H, J=9,4, 14,2 Гц), 2,78 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 134: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 3-хлор-6-метилпиридазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-метилго!ридазин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигадрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,33 мин.; наблюдаемый ион = 947,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,60 (d, 1Н, J=1,5 Гц), 8,42 (d, 1Н, J=8,2 Гц), 8,33 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Гц), 8,28 (d, 1H, J=8,9 Гц), 7,80 (d, 1H, J=8,9 Гц), 7,36 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,27 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 6,55 (s, 4Н), 6,02 (brt, 1Н, J=55,4 Гц), 4,76 (dd, 1H, J=4,8, 9,2 Гц), 4,6-4,6 (m, 2Н), 4,3-4,4 (m, 1Н), 3,9-4,0 (m, 1Н), 3,4-3,4 (m, 1Н), 3,23 (s, 3Н), 3,07 (dd, 1Н, J=9,5, 14,0 Гц), 2,80 (s, 3Н), 2,4-2,4 (m, 2Н), 1,3-1,4 (m, 1Н), 0,98 (tdd, 1Н, J=2,1, 3,9, 5,6 Гц)

Получение Примера 135: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(пиридазин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 3-хлорпиридазина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(пиридазин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,3 мин.; наблюдаемый ион = 933,2 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 9,28 (dd, 1Н, J=1,6, 4,9 Гц), 8,63 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 8,3-8,5 (m, 3Н), 7,92 (dd, 1H, J=5,1, 8,6 Гц), 7,37 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,28 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,5-6,8 (m, 4Н), 6,03 (br t, 1H, J=55,4 Гц), 4,76 (dd, 1H, J=4,9, 9,4 Гц), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,38 (br dd, 1H, J=4,3, 15,1 Гц), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,08 (dd, 1H, J=9,4, 14,2 Гц), 2,4-2,4 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 0,98 (dt, 1H, J=1,9, 3,7 Гц)

Получение Примера 136: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 2-хлор-3-(метилсульфонил)пиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,34 мин.; наблюдаемый ион 1010,1 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) 8 8,95 (dd, 1Н, J=1,6, 4,9 Гц), 8,66 (dd, 1Н, J=1,5, 8,0 Гц), 8,38 (d, 1H, J=7,9 Гц), 8,1-8,1 (m, 1Н), 7,8-7,8 (m, 2Н), 7,3-7,4 (m, 1Н), 7,30 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,7-6,8 (m, 1H), 6,66 (br t, 1H, J=53,9 Гц), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,04 (br t, 1H, J=55,3 Гц), 4,5-4,6 (m, 2H), 4,3-4,5 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H, J=9,2, 14,0 Гц), 2,94 (s, 3H), 2,41 (ddd, 2H, J=4,0, 7,6, 11,3 Гц), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)

Получение Примера 137: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 2-бром-4,6-диметилпиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дафтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,46 мин.; наблюдаемый ион 960,2 (М+Н). 1H ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,43 (d, 1Н, J=1,2 Гц), 8,35 (d, 1H, J=7,7 Гц), 8,20 (dd, 1Н, J=1,5, 8,3 Гц), 7,69 (s, 1H), 7,35 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,24 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 7,22 (s, 1Н), 6,5-6,8 (m, 4Н), 6,02 (t, 1H, J=55,4 Гц), 4,75 (dd, 1H, J=4,8, 9,2 Гц), 4,6-4,7 (m, 2Н), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1Н), 3,4-3,4 (m, 1Н), 3,24 (s, 3Н), 3,06 (dd, 1H, J=9,2, 14,0 Гц), 2,62 (s, 3Н), 2,4-2,5 (m, 5Н), 1,3-1,4 (m, 1Н), 0,9-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 138: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали согласно Общей методике I с использованием 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина в качестве агента, участвующего в реакции сочетания. В результате эксперимента получили указанное в заголовке соединение, N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид. Образец анализировали с использованием метода F ЖХ-МС: время удерживания = 11,56 мин.; наблюдаемый ион 100,3 (М+Н). 1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d4, 500 МГц) Сдвиг 8,7-8,7 (m, 1H), 8,3-8,4 (m, 3Н), 8,22 (t, 1Н, J=7,9 Гц), 7,88 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,37 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7,28 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 6,5-6,8 (m, 4Н), 6,02 (br d, 1Н, J=8,3 Гц), 6,02 (br t, 1Н, J=55,3 Гц), 4,75 (dd, 1Н, J=4,8, 9,2 Гц), 4,6-4,6 (m, 2Н), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1Н), 3,4-3,4 (m, 1Н), 3,2-3,3 (m, 3Н), 3,08 (dd, 1Н, J=9,4, 14,2 Гц), 2,3-2,5 (m, 2Н), 1,2-1,4 (m, 1Н), 0,9-1,0 (m, 1Н)

Получение Примера 139: 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)-N-(S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(3-(1,4-диметил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-(3P)-7-(6-этил-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)ацетамид

Схема синтеза:

К раствору N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(6-этил-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дафторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида («Пример 62», 50 мг, 0,054 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,400 мл) при перемешивании добавляли ортофосфат калия (34,4 мг, 0,162 ммоль), и полученную реакционную смесь дегазировали в атмосфере аргона в течение 10 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (271 мг, 1,081 ммоль), а затем RuPhos Pd G3 (4,52 мг, 5,40 мкмоль) при 27°С. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet., Rf=0,4, УФ-активно). После завершения реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и фильтровали через небольшой слой целита. Слой целита экстрагировали EtOAc (5×20 мл). Объединенный фильтрат промывали водой (2×10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный остаток в виде бледно-желтого полутвердого вещества (90 мг), которое очищали с помощью преп. ВЭЖХ, используя следующие условия: Подвижная фаза А=10 мМ бикарбоната аммония (водн.); подвижная фаза В = ацетонитрил; колонка = X-Select-C₁₈ (150×25 мм, 10 мкм); расход = 25 мл/мин.; Градиент (время (минуты)/% В)=0/57, 15/57, 15,1/98, 20/98, 20,1/57, 23/57; Раствор образца (растворено в) = ацетонитрил:вода:ТГФ; Температура = окружающей среды. Фракции, содержащие продукт, собирали, замораживали, а затем лиофилизировали с получением 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(3-(1,4-диметил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-(3Р)-7-(6-этил-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)ацетамида в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ = 8,62 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,42-8,34 (m, 2Н), 7,86 (s, 1Н), 7,11 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,02 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 6,82-6,51 (m, 4Н), 4,81 (dd, J=9,3, 4,4 Гц, 1Н), 4,65-4,54 (m, 2H), 3,56 (s, 3Н), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,90 (q, J=7,6 Гц, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,46-2,37 (m, 2H), 1,39 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,36-1,31 (m, 1H), 1,02-0,98 (m, 1H). Метод В ЖХ-МС: время удерживания = 2,73 мин.; наблюдаемый ион = 905,55 (М+Н).

Получение Примера 140: 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(3-(1,4-диметил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-(3Р)-7-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)ацетамид

Схема синтеза:

К раствору N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигадрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида («Пример 64», 20 мг, 0,022 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0,200 мл) при перемешивании добавляли ортофосфат калия (13,92 мг, 0,066 ммоль), и полученную реакционную смесь дегазировали в атмосфере аргона в течение 5 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (54,9 мг, 0,437 ммоль), а затем RuPhos-Pd-G3 (1,828 мг, 2,185 мкмоль) при 27°С. Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 80% EtOAc/Pet., Rf=0,4, УФ-активно). После завершения реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и фильтровали через небольшой слой целита. Слой целита экстрагировали EtOAc (5×20 мл). Объединенный фильтрат промывали водой (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный остаток в виде светло-желтого полутвердого вещества (45 мг). Этот продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (колонка 4 г), элюируя 0-60% EtOAc/pet. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(3-(1,4-диметил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-(3Р)-7-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ = 8,78 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 8,59 (s, 1Н), 8,43 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8,34 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,16 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,79-6,50 (m, 4Н), 4,83-4,79 (m, 1Н), 4,64-4,53 (m, 2Н), 3,61 (s, 3Н), 3,58-3,42 (m, 1Н), 3,20 (s, 3Н), 3,06-3,00 (m, 1Н), 3,86 (s, 3Н), 3,81 (s, 3Н), 2,43-2,37 (m, 2Н), 1,36-1,33 (m, 1Н), 1,00-0,96 (m, 1Н). Метод D ЖХ-МС: время удерживания = 5,09 мин.; наблюдаемый ион = 895,46 (М+Н).

Получение Примера 141: 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-((3Р)-3-(1,4-диметил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(пиридазин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)ацетамид

Схема синтеза:

К раствору N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(пиридазин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагадро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида («Пример 49», 45 мг, 0,051 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,400 мл) при перемешивании добавляли ортофосфат калия (32,4 мг, 0,153 ммоль), и полученную реакционную смесь дегазировали в атмосфере аргона в течение 5 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (256 мг, 1,019 ммоль), а затем RuPhos-Pd-G3 (8,52 мг, 10,19 мкмоль) при 27°С. Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 16 ч. Полноту протекания реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet, Rf=0,3, УФ-активно). После завершения реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и фильтровали через небольшой слой целита. Слой целита экстрагировали EtOAc (5×20 мл). Объединенный фильтрат промывали водой (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный остаток в виде бледно-желтого полутвердого вещества (95 мг). Этот продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя следующие условия: Подвижная фаза А=10 мМ бикарбонат аммония (водн.); подвижная фаза В = ацетонитрил; колонка = X-Select-C₁₈ (250×19 мм, 5 мкм); расход = 25 мл/мин.; Градиент (время (минуты)/% В)=0/50, 14/50, 14,1/98, 22/98, 22,1/50, 25/50; Раствор образца (растворено в) = ацетонитрил:вода:ТГФ; Температура = окружающей среды. Фракции, содержащие продукт, собирали и замораживали, а затем лиофилизировали с получением 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-((3Р)-3-(1,4-диметил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(пиридазин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ = 9,27 (dd, J=4,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,60 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,45 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8,40 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,38-8,33 (m, 1Н), 7,92 (dd, J=8,6, 5,1 Гц, 1H), 7,11 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 6,79-6,52 (m, 4Н), 4,83-1,81 (m, 1Н), 4,64-4,53 (m, 2Н), 3,58 (s, 3Н), 3,45 (dd, J=13,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,17 (s, 3Н), 3,07-3,01 (m, 1Н), 2,86 (s, 3Н), 2,44-2,38 (m, 2Н), 1,37-1,31 (m, 1Н), 1,00-0,97 (m, 1Н). Метод В ЖХ-МС: время удерживания = 2,42 мин.; наблюдаемый ион = 863,42 (М+Н).

Получение Примера 142: N-((S)-1-(7-(2-(трет-бутилсульфонил)фенил)-(3Р)-3-(3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-4-метил-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид

Схема синтеза:

К раствору N-((S)-1-(7-(2-(трет-бутилсульфонил)фенил)-(3R)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида («Пример 143», 40 мг, 0,037 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,4 мл) при перемешивании добавляли ортофосфат калия (23,64 мг, 0,111 ммоль), и полученную реакционную смесь дегазировали в атмосфере аргона в течение 5 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (186 мг, 0,742 ммоль), а затем RuPhos-Pd-G3 (6,21 мг, 7,42 мкмоль) при 27°С. Реакционную смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение 18 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet, Rf=0,4, УФ-активно). После завершения реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и фильтровали через небольшой слой целита. Слой целита экстрагировали EtOAc (5×20 мл). Объединенный фильтрат промывали водой (2×10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный остаток в виде бледно-желтого полутвердого вещества (110 мг). Этот продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя следующие условия: Подвижная фаза А=10 мМ бикарбоната аммония (вода.); подвижная фаза В=ацетонитрил; колонка = X-Select CSH C₁₈ (250×19 мм, 5 мкм); расход = 25 мл/мин.; Градиент (время (минуты)/ % В) = 0/65, 2/65, 10/35, 20/35; Раствор образца (растворено в) = ацетонитрил:ТГФ; Температура = окружающей среды. Фракции, содержащие продукт, объединяли, замораживали, а затем лиофилизировали с получением N-((S)-1-(7-(2-(трет-бутилсульфонил)фенил)-(3Р)-3-(3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-4-метил-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ = 8,23 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8,16 (dd, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,87-7,83 (m, 2Н), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,63 (dd, J=8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,53 (dd, J=7,7, 1,1 Гц, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1Н), 6,78-6,51 (m, 2Н), 6,43 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 6,15-5,85 (m, 1Н), 4,74-4,58 (m, 3Н), 4,35-4,31 (m, 1Н), 3,94-3,91 (m, 1H), 3,37-3,32 (m, 1Н), 2,99-2,93 (m, 1Н), 2,90 (s, 3Н), 2,89-2,83 (m, 1Н), 2,44-2,38 (m, 2Н), 1,36-1,31 (m, 1Н), 1,18 (s, 9Н), 1,08-1,02 (m, 2Н), 1,01-0,96 (m, 3Н). Метод А ЖХ-МС: время удерживания = 6,50 мин.; наблюдаемый ион = 1057,2 (М+Н).

Получение Примера 143: N-((S)-1-((7-(2-(трет-бутилсульфонил)фенил)-(3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид

К раствору N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагадро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (250 мг, 0,129 ммоль), 1-бром-2-(трет-бутилсульфонил)бензола (54,2 мг, 0,194 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (4 мл) при перемешивании при 26°С в атмосфере N₂ добавляли гидрофосфат калия (67,4 мг, 0,387 ммоль). Смесь дегазировали с помощью барботирования газообразным N₂ в течение 10 мин., а затем к реакционной смеси добавляли дихлор[9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен]палладий(II) (4,88 мг, 6,45 мкмоль). Смесь перемешивали в течение 5 ч при 60°С. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 80% EtOAc/Pet, Rf = 0,3). После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×35 мл). Объединенные органические соединения сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт. Этот продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя следующие условия: Подвижная фаза А = 0,1% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза В = ацетонитрил; колонка = Synergy Polar (250×21 мм, 4,7 мкм); расход = 18 мл/мин.; Градиент (время (минуты)/ % В) = 0/15, 2/15, 10/50; Раствор образца (растворено в) = ацетонитрил:вода:ТГФ; Температура = окружающей среды. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли, замораживали, а затем лиофилизировали с получением N-((s)-1-((7-(2-(трет-бутилсульфонил)фенил)-(3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 9,98 (br s, 1Н), 9,24 (br s, 1Н), 8,15 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,08 (dd, J=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,89-7,73 (m, 4Н), 7,61-7,46 (m, 3Н), 7,04-6,75 (m, 2Н), 6,61-6,56 (m, 2Н), 6,23-5,96 (m, 1Н), 4,71-4,55 (m, 2Н), 4,46-4,40 (m, 1Н), 4,28-4,19 (m, 1Н), 3,92-3,86 (m, 1Н), 3,41-3,34 (m, 1Н), 2,98-2,92 (m, 1Н), 2,88-2,82 (m, 1Н), 2,46-2,40 (m, 2Н), 1,35-1,29 (m, 1Н), 1,12 (s, 9Н), 0,97-0,82 (m, 5Н). Метод А ЖХ-МС: время удерживания = 6,77 мин.; наблюдаемый ион = 1077,00 (М+Н).

Получение Примера 144: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид

К раствору N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтал)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (250 мг, 0,213 ммоль) и N-(2-бромфенил)-N-метилметансульфонамида (89 мг, 0,320 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (4 мл) при перемешивании при 26°С в атмосфере N₂ добавляли гидрофосфат калия (112 мг, 0,640 ммоль). Смесь дегазировали с помощью барботирования N₂ в течение 10 минут. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор[9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен]палладий(II) (8,07 мг, 10,67 мкмоль), и смесь перемешивали в течение 5 ч при 60°С. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 80% EtOAc/Pet, Rf=0,3). После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×35 мл). Объединенные органические соединения сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлениии, в результате чего получали неочищенный продукт. Этот продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя следующие условия: Подвижная фаза А = 10 мМ бикарбонат аммония (водн.); подвижная фаза В = ацетонитрил; колонка = X-Select C₁₈ (250×19 мм, 5 мкм); расход = 16 мл/мин.; Градиент (время (минуты)/ % В) = 0/40, 2/40, 10/50; Раствор образца (растворено в) = ацетонитрил:ТГФ:МеОН; Температура = окружающей среды. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли, замораживали, а затем лиофилизировали с получением N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9,98 (br s, 1Н), 9,19 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,22 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,85-7,81 (m, 2Н), 7,72-7,61 (m, 2Н), 7,61-7,54 (m, 4Н), 7,06-7,76 (m, 2Н), 6,58 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 6,07 (t, J=55,4 Гц, 1Н), 4,72 (d, J=16,7 Гц, 1Н), 4,60 (d, J=16,6 Гц, 1H), 4,48-4,43 (m, 1Н), 4,17-4,13 (m, 1Н), 3,86-3,82 (m, 1Н), 3,41-3,35 (m, 1Н), 3,16 (s, 3Н), 3,01-2,81 (m, 5H), 2,46-2,39 (m, 2H), 1,36-1,31 (m, 1H), 0,92-0,94 (m, 4H), 0,86-0,82 (m, 1H). Метод В ЖХ-МС: время удерживания = 2,69 мин.; наблюдаемый ион = 1064,30 (М+Н).

Получение Примера 145: N-((S)-1-((3Р)-3-(3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-4-метил-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(N-метилсульфонамидо)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид

Схема синтеза:

К раствору N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида («Пример 144», 40 мг, 0,038 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,400 мл) при перемешивании при 26°С в атмосфере N₂ добавляли ортофосфат калия (23,93 мг, 0,113 ммоль). Смесь дегазировали с помощью барботирования N₂ в течение 10 минут, затем к смеси добавляли 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (189 мг, 0,752 ммоль), а затем RuPhos-Pd-G3 (3,14 мг, 3,76 мкмоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при 75°С. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet, Rf=0,4). После завершения реакции реакционную смесь разбавляли этилацетатом (40 мл) и фильтровали через слой целита. Слой целита экстрагировали этилацетатом (5 X 20 мл). Объединенный фильтрат сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт. Этот продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя следующие условия: Подвижная фаза А = 10 мМ бикарбонат аммония (вода.); подвижная фаза В = ацетонитрил; колонка = X-Select CSH C₁₈ (150×19 мм, 5 мкм); расход = 19 мл/мин.; Градиент (время (минуты)/ % В) = 0/50, 2/50, 10/60; Раствор образца (растворено в) = вода:ацетонитрил:ТГФ; Температура = окружающей среды. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли, замораживали, а затем лиофилизировали с получением N-((S)-1-((3Р)-3-(3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дафторэтил)-4-метил-1Н-ивдазол-7-ил)-7-(2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 9,96-9,86 (m, 1Н), 9,30-9,24 (m, 1H), 8,29-8,21 (m, 1Н), 7,83-7,77 (m, 1Н), 7,76-7,62 (m, 3Н), 7,59-7,44 (m, 3Н), 7,23-7,14 (m, 1Н), 7,06-6,88 (m, 2Н), 6,55-6,45 (m, 2Н), 6,27-5,92 (m, 1Н), 4,77-4,60 (m, 2Н), 4,44-4,38 (m, 1Н), 4,30-4,19 (m, 1Н), 3,98-3,88 (m, 1Н), 3,45-3,37 (m, 1Н), 3,21-3,08 (m, 3Н), 3,04-2,82 (m, 5Н), 2,80-2,58 (m, 3Н), 2,45-2,29 (m, 2Н), 1,40-1,32 (m, 1Н), 1,08-0,89 (m, 4Н), 0,84-0,76 (m, 1Н). Метод А ЖХ-МС: время удерживания = 6,24 мин.; наблюдаемый ион = 1044,10 (М+Н).

Получение 1 -бром-3-(трет-бутилсульфонил)бензола:

К раствору (3-бромфенил)(трет-бутил)сульфана (10 г, 24,47 ммоль) в ДХМ (100 мл) при перемешивании при 0°С в атмосфере азота добавляли по частям mCPBA (20 г, 116 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 28°С и затем перемешивали в течение 24 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂,20% EtOAc/Pet., Rf=0,3, УФ-активно). После завершения реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ДХМ (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным тиосульфатом натрия (2×200 мл), насыщенным NaHCO₃ (2×200 мл), затем солевым раствором (500 мл), а затем сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное соединение в виде грязно-белого твердого вещества. Этот продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% EtOAc/Pet. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-бром-3-(трет-бутилсульфонил)бензола (5 г, 15%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 8,02-7,99 (m, 1Н), 7,93-7,91 (m, 1Н), 7,86-7,83 (m, 1Н), 7,64 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 1,25 (s, 9Н).

Получение 2-(3-(трет-бутилсульфонил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана:

К раствору 1-бром-3-(трет-бутилсульфонил)бензола (500 мг, 1,752 ммоль) и бис(пинакол)диборана (667 мг, 2,63 ммоль) в ДМФА (5 мл) при перемешивании добавляли ацетат калия (860 мг, 8,76 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью барботирования азотом в течение 10 минут, затем к реакционной смеси добавляли аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (229 мг, 0,280 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 30% EtOAc/Pet, Rf=0,5, УФ-активно). После завершения реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита. Слой целита экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенный фильтрат промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 2-(3-(трет-бутилсульфонил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (250 мг, 16%) в виде коричневой жидкости. Этот продукт непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение Примера 146: N-((S)-1-(7-(3-(трет-бутилсульфонил)фенил)-(3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид

К раствору N-((S)-1-((3Р)-7-бром-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (50 мг, 0,051 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (0,5 мл) при 27°С, дегазированному путем барботирования азотом в течение 10 мин., добавляли 2-(3-(трет-бутилсульфонил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (65,7 мг, 0,077 ммоль) и гидрофосфат калия (44,4 мг, 0,255 ммоль). К реакционной смеси добавляли дихлор[9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен]палладий(11) (2,93 мг, 3,06 мкмоль), и смесь затем перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Полноту протекания реакции контролировали с помощью ТСХ (SiCh, 50% EtOAc/Pet., Rf=0,3, УФ-активно). После завершения реакционную смесь фильтровали через слой целита. Слой целита экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенный фильтрат сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт в виде коричневого твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя следующие условия: Подвижная фаза А=10 мМ бикарбонат аммония (водн.); подвижная фаза В = ацетонитрил; колонка = Kromosil-phenyl C₁₈ (150×25 мм, 10 мкм); расход = 25 мл/мин.; Градиент (время (минуты)/ % В) = 0/60, 15/60, 15,1/98, 18/98, 18,1/60, 20/60; Раствор образца (растворено в) = вода:ацетонитрил:ТГФ; Температура = окружающей среды. Фракции, содержащие продукт, собирали, замораживали и лиофилизировали с получением N-((S)-1-(7-(3-(трет-бутилсульфонил)фенил)-(3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9,97 (br s, 1Н), 1,19 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,34-8,29 (m, 2Н), 8,18 (br s, 1Н), 8,07-8,02 (m, 2Н), 7,99-7,95 (m, 1Н), 7,92-7,88 (m, 1Н), 7,74 (br s, 1Н), 7,49 (br s, 1H), 7,06-6,76 (m, 2H), 6,61 (d, J=6,6 Гц, 2H), 6,11 (t, J=54,8 Гц, 1H), 4,74 (d, J=16,6 Гц, 1H), 4,62 (d, J=16,5 Гц, 1H), 4,46-4,40 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 3,94-3,88 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,03-2,97 (m, 1H), 2,99-2,83 (m, 1H), 2,46-2,41 (m, 2H), 1,34 (s, 10H), 1,24 (br s, 1H), 0,97-0,82 (m, 4H). Метод В ЖХ-МС: время удерживания = 2,83 мин.; наблюдаемый ион = 1077,3 (М+Н).

Получение N-метил-N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамида:

К раствору N-(4-бромфенил)-N-метилметансульфонамида (1,5 г, 5,45 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) при перемешивании добавляли бис(пинакол)диборан (2,077 г, 8,18 ммоль) и ацетат калия (0,535 г, 5,45 ммоль). Реакционную смесь дегазировали путем барботирования азотом в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (0,712 г, 0,872 ммоль), и затем смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 30% EtOAc/Pet, Rf=0,5, УФ-активно). После завершения реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита. Слой целита экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенный фильтрат промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное соединение в виде коричневой жидкости. Этот продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% EtOAc/Pet. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали N-метил-N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид (200 мг, выход 9%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 7,69 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 3,23 (s, 3Н), 2,92 (s, 3Н), 1,31 (s, 12Н).

Получение N-метил-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамида:

К раствору N-(3-бромфенил)-N-метилметансульфонамида (1 г, 3,45 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при перемешивании добавляли бис(пинакол)диборан (1,315 г, 5,18 ммоль) и ацетат калия (0,678 г, 6,91 ммоль). Реакционную смесь дегазировали путем барботирования газообразным азотом в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (0,423 г, 0,518 ммоль), и затем смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 30% EtOAc/Pet., Rf=0,5, УФ-активно). После завершения реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита. Слой целита экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный фильтрат промывали водой (20 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное соединение в виде коричневой жидкости. Этот продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% EtOAc/Pet. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали N-метил-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид (250 мг, выход 13%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 7,76-7,69 (m, 2Н), 7,54-7,48 (m, 1Н), 7,40-7,37 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).

Получение Примера 147: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид

К раствору N-((S)-1-((3Р)-7-бром-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дафторметил)-5,5-дафтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]гшразол-1-ил)ацетамида (50 мг, 0,051 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (0,5 мл), дегазированному путем барботирования азотом в течение 10 мин., при перемешивании при 27°С добавляли N-метил-N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метансульфонамид (28,3 мг, 0,077 ммоль) и ортофосфат калия (108 мг, 0,510 ммоль). К реакционной смеси добавляли дихлор[9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен]палладий(II) (2,93 мг, 3,06 мкмоль), и смесь затем перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Полноту протекания реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet., Rf=0,3, УФ-активно). После завершения реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита. Слой целита экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенный фильтрат сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное соединение в виде твердого вещества коричневого цвета, которое очищали с помощью преп. ВЭЖХ, используя следующие условия: Подвижная фаза А=10 мМ бикарбонат аммония (водн.); подвижная фаза В = ацетонитрил; колонка = YMC Triart С₁₈ (150×25 мм, 10 мкм); расход = 25 мл/мин.; Градиент (время (минуты)/ % В) = 0/50, 2/50, 10/70; Раствор образца (растворено в) = вода:ацетонитрил:ТГФ; Температура = окружающей среды. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся раствор (водн.) замораживали и затем лиофилизировали с получением N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 10,1-9,95 (br s, 1Н), 9,18 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,28 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,04-7,99 (m, 2Н), 7,92 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,70 (br s, 1Н), 7,61 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,46-7,36 (m, 2H), 7,06-6,76 (m, 2H), 6,61 (d, J=7,1 Гц, 2H), 6,10 (t, J=55,7 Гц, 1H), 4,72 (d, J=16,6 Гц, 1H), 4,60 (d, J=16,6 Гц, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,20 (br s, 1H), 3,91 (br s, 1H), 3,38 (d, J=12,1 Гц, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,01-2,96 (m, 1H), 2,87-2,81 (m, 1H), 2,47-2,40 (m, 2H), 1,36-1,30 (m, 1H), 0,93 (br s, 5H). Метод А ЖХ-МС: время удерживания = 6,51 мин.; наблюдаемый ион = 1064,1 (М+Н).

Получение Примера 148: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дафторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дафторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид

К раствору N-((S)-1-((3Р)-7-бром-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (50 мг, 0,051 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (0,5 мл), дегазированному путем барботирования азотом в течение 10 мин., при перемешивании при 27°С добавляли N-метил-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метансульфонамид (42,6 мг, 0,077 ммоль) и ортофосфат калия (108 мг, 0,510 ммоль). К реакционной смеси добавляли дихлор[9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен]палладий(II) (2,93 мг, 3,06 мкмоль), и реакционную смесь затем перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Полноту протекания реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet, Rf=0,3, УФ-активно). После завершения реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита. Слой целита экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенный фильтрат сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное соединение в виде твердого вещества коричневого цвета, которое очищали с помощью преп. ВЭЖХ, используя следующие условия: Подвижная фаза А=10 мМ бикарбонат аммония (водн.); подвижная фаза В = ацетонитрил; колонка = YMC Triart C₈ (150×25 мм, 10 мкм); расход = 25 мл/мин.; Градиент (время (минуты)/ % В) = 0/60, 15/60, 15,1/98, 18/98, 18,1/60, 20/60; Раствор образца (растворено в) = вода:ацетонитрил:ТГФ; Температура = окружающей среды. Фракции, содержащие продукт, объединяли, замораживали, а затем лиофилизировали с получением N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-7-(3-(N-метилсульфонамидо)фенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ = 8,35 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8,11 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,95 (dd, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,89 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,24 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,81-6,52 (m, 4H), 6,18-5,86 (m, 1H), 4,76-4,71 (m, 1H), 4,69-1,56 (m, 2H), 4,42-1,31 (m, 1H), 3,97-3,87 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,41-3,37 (m, 1H), 3,05 (dd, J=14,0, 9,2 Гц, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,89 (tt, J=8,1, 4,9 Гц, 1H), 2,45-2,37 (m, 2H), 1,37-1,28 (m, 1H), 1,13-1,03 (m, 2H), 1,01-0,89 (m, 3Н). Метод D ЖХ-МС: время удерживания = 5,28 мин.; наблюдаемый ион = 1064,09 (М+Н).

Получение 2-амино-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бензойной кислоты:

Стадия 1: Получение метил-2-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата

К раствору метил-4-бром-2-нитробензоата (600 г, 2307 ммоль) в 1,4-диоксане (6000 мл) при перемешивании при 26°С в атмосфере N2 добавляли бис(пинакол)диборан (615 г, 2423 ммоль) и ацетат калия (679 г, 6922 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью барботирования N₂ через смесь в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли PdCl₂(dppf) (84 г, 115 ммоль), и затем смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 20% EtOAc/Pet, Rf=0,4). После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в EtOAc (6000 мл) и затем разбавляли водой (2400 мл). Смесь перемешивали и затем фильтровали через слой целита для удаления твердых частиц. Слой целита экстрагировали EtOAc (2400 мл). Объединенный фильтрат разделяли, и органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт. Этот продукт растирали с диэтиловым эфиром следующим образом: Сначала материал растирали с Et₂O (2400 мл), и полученное грязно-белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали Et₂O (2×900 мл) и отставляли (было выделено 480 г). Объединенный фильтрат концентрировали под потоком газообразного N₂ до половины исходного объема, после чего раствор охлаждали до температуры ниже температуры окружающей среды, при этом осаждалось грязно-белое твердое вещество. Осадок собирали путем фильтрования, промывали Et₂O (2×600 мл) и отставляли (было выделено 90 г). Объединенный фильтрат концентрировали под потоком газообразного N₂ до половины исходного объема, после чего раствор охлаждали до температуры ниже температуры окружающей среды, при этом осаждалось грязно-белое твердое вещество. Осадок отфильтровывали, промывали Et₂O (2×600 мл), и этот материал (30 г выделенного вещества) объединяли с ранее выделенными твердыми веществами с получением продукта, метил-2-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата в виде твердого вещества грязно-белого цвета, 600 г (выход 83%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8,20-8,14 (m, 1Н), 8,10-8,05 (m, 1Н), 7,87 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 3,86 (s, 3Н), 1,33 (s, 12Н). Чистота согласно ГХ-МС = 97,5%.

Стадия 2: Получение метил-2-нитро-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бензоата

К раствору метил-2-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (600 г, 1954 ммоль) и 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина (357 мл, 2931 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (5214 мл) при 26°С в атмосфере N₂ медленно добавляли раствор ортофосфата калия (1244 г, 5861 ммоль) в воде (1307 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью барботирования N₂ через смесь в течение 10 минут. К смеси добавляли дихлор[9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен]палладий(11) (73,8 г, 98 ммоль), после чего смесь перемешивали в атмосфере азота при 60°С в течение 16 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 20% EtOAc/Pet, Rf=0,3). После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли этилацетатом (5000 мл), а затем промывали водой (2×2000 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток смешивали с диэтиловым эфиром (634 мл), и твердые вещества отфильтровывали, промывали Et₂O (634 мл), и затем сушили под вакуумом с получением грязно-белого твердого вещества (было выделено 420 г), которое отставляли. Объединенный фильтрат (красного цвета) концентрировали под потоком газообразного N₂ до половины исходного объема, при этом осаждалось грязно-белое твердое вещество.

Твердые вещества собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром (2×634 мл), и выделенный продукт (80 г) объединяли с ранее выделенными твердыми веществами. Смешанный материал сушили под вакуумом с получением метил-2-нитро-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бензоата в виде твердого вещества грязно-белого цвета, 500 г (выход 75%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 9,39 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,91 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 8,82-8,78 (m, 1Н), 8,14 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,08 (d, J=8,1 Гц, 1H), 3,91 (s, 3Н). Чистота согласно ЖХ-МС = 95,71%.

Стадия 3: Получение метил-2-амино-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бензоата

К раствору метил-2-нитро-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бензоата (500 г, 1528 ммоль) в этаноле (6945 мл) и воде (695 мл) при 26°С добавляли порошок Fe (853 г, 15,3 моль) и NH₄Cl (817 г, 15,3 моль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₄, 20% EtOAc/Pet Rf: 0,4). После завершения реакционную смесь фильтровали еще горячей через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (2500 мл) и затем экстрагировали EtOAC (2×5000 мл). Объединенные органические растворы промывали солевым раствором (3000 мл), а затем сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали метил-2-амино-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бензоат в виде твердого вещества желтого цвета, 330 г (выход 69%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9,30-9,28 (m, 1Н), 8,00 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,93 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,88 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,55 (dd, 7=1,7, 8,5 Гц, 1H), 6,93 (s, 2Н), 3,84 (s, 3Н). Чистота согласно ЖХ-МС = 95,51%.

Стадия 4: Получение 2-амино-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бензойной кислоты

К раствору метил-2-амино-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бензоата (320 г, 1077 ммоль) в метаноле (1600 мл) и ТГФ (1600 мл) при 20°С добавляли по каплям волн. 5М гидроксид натрия (646 мл, 3230 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 80% EtOAc/Pet. Rf: 0,3). После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления летучих органических соединений, и полученный остаток затем подкисляли до рН~4 добавлением водного раствора 1 н. HCl. Твердые вещества отфильтровывали и промывали водой (5000 мл). Твердые вещества сушили под вакуумом, а затем дополнительно сушили в печи при 50°С в течение 24 часов, в результате чего получали 2-амино-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бензойную кислоту в виде твердого вещества желтого цвета, 288 г (выход 91%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 9,31-9,26 (m, 1Н), 7,99 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,53 (dd, J=1,7, 8,4 Гц, 1H). Чистота согласно ЖХ-МС = 96,71%.

Альтернативное получение Примера 3: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Схема синтеза:

Стадия 1: Получение трет-бутил-(S)-(1-(3-(4-хлор-3-(Н-(4-метоксибензил)метил-сульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата

К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3,5-дифторфенил)пропановой кислоты (76 г, 253 ммоль) и 2-амино-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бензойной кислоты (79 г, 279 ммоль) в ацетонитриле (2560 мл) при перемешивании добавляли пиридин (49,2 мл, 608 ммоль), и полученную смесь затем охлаждали до -5°С и перемешивали при этой температуре в течение 10 мин. К смеси при -5°С медленно добавляли Т3Р (50% в EtOAc, 754 мл, 1266 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 2 часов, затем к смеси добавляли N-(7-амино-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамид (100 г, 253 ммоль) за один прием. Смесь медленно нагревали до 25°С и перемешивали в течение 18 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiCh, 40% EtOAc/Pet. Rf=0,2). После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ацетонитрила и пиридина. Полученный остаток разбавляли EtOAc (2500 мл) и промывали водн. 2М раствором гидроксида натрия (~4000 мл), а затем солевым раствором (4000 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт. Этот материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 30-40% EtOAc/пет. эфир. Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали трет-бутил-(S)-(1-(3-(4-хлор-3-(N-(4-метоксибензил)метилсульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамат (215 г, выход 87%, желтое твердое вещество) в виде смеси гомохиральных атропоизомеров (диастереомеров). Чистота согласно ЖХ-МС = 94,91%.

Стадия 2: Получение (S)-N-((6Р)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)хиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамида

К раствору трет-бутил-(S)-(1-(3-(4-хлор-3-(N-(4-метоксибензил)метил-сульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (425 г, 459 ммоль) в ТФУ (1415 мл, 18,4 моль) при перемешивании при 27°С медленно добавляли трифторметансульфокислоту (122 мл, 1378 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet. Rf = 0,2). После завершения летучие вещества удаляли под слабым током газообразного азота. Полученный остаток растворяли в EtOAc (3000 мл). Органический раствор промывали 2М раствором гидроксида натрия (4000 мл, достаточно для достижения рН водной фазы >7), а затем солевым раствором (4000 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный (S)-N-(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)хиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамид (425 г, выход 97%, желтое твердое вещество) в виде смеси гомохиральных атропоизомеров (диастереомеров). Вышеуказанную процедуру повторяли, и оба продукта объединяли (в совокупности 825 г), смешивали, а затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 5-10% МеОН в ДХМ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли, а затем концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали желтое твердое вещество, 580 г - смесь атропоизомеров (диастереомеров). Часть этого материала (490 г) смешивали с метанолом (5000 мл, 10 об.) и затем фильтровали для удаления оставшихся твердых веществ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 255 г продукта с соотношением атропоизомеров ~85:15 в пользу целевого атропоизомера. Этот продукт растворяли в метаноле:ацетонитриле (10:90, прим. 1,5 л). Полученный раствор подвергали преп.сверхкритической флюидной хроматографии согласно следующему способу: Колонка = (R,R) Welk-01, 30×250 мм, 5 мкм; Элюент = СО₂:метанол (1:1); Расход = 100,0 г/мин.; Противодавление = 100,0 бар; Обнаружение = 254 нм (УФ); Время стэкинга = 14,0 мин.; Количество пробы на один впрыск (Load per injection) = 1000 мг. Указанные два пика собирали по отдельности, и основной пик (элюируемый вторым) концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали (S)-N-((6P)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)хиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамид в виде желтого твердого вещества, 199 г. Этот продукт был загрязнен 0,5% другого атропоизомера (первый элюируемый пик), поэтому часть материала (173 г) подвергали повторной очистке с помощью преп.-СФХ в соответствии со способом, описанным выше. Фракции, соответствующие основному пику, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-N-((6P)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)хиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамида в виде желтого твердого вещества, 160 г. Продукт представляет собой единственный стереоизомер. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ = 9,42 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,81 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,59 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 8,39 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,13 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,01 (tt, J=9,5, 2,2 Гц, 1H), 6,81-6,72 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,38-3,34 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,92-2,85 (m, 1H). Чистота согласно ЖХ-МС = 95,86%.

Стадия 3: Получение N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида

К раствору (S)-N-((6Р)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)хиназолин-3(4Н)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамида (40 г, 56,7 ммоль) в ДМФА (280 мл) при перемешивании при 27°С в атмосфере N₂ добавляли 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусную кислоту (17,99 г, 68,1 ммоль) с последующим добавлением EDC.HCl (13,05 г, 68,1 ммоль), HOBt гидрата (10,43 г, 68,1 ммоль) и N-метилморфолина (24,95 мл, 227 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 27°С. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet. Rf=0,5). После завершения реакционную смесь разбавляли ледяной водой (2000 мл), и осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали ледяной водой (2000 мл) и сушили при пониженном давлении с получением неочищенного N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества, 60 г (выход 98%). Чистота согласно ЖХ-МС = 88,31%. Вышеуказанную процедуру повторяли еще три раза, в результате чего получали в общей сложности 233 г неочищенного продукта. Этот неочищенный материал очищали двумя равными порциями с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 40% ЕЮАС в петролейном эфире. Полученный таким образом очищенный продукт объединяли и нагревали в изопропаноле (1650 мл) при 95°С в течение 2 часов, а затем медленно охлаждали до 27°С в течение 16 часов для ускорения кристаллизации. Полученные твердые вещества собирали путем фильтрования, промывали изопропанолом (1200 мл), и затем сушили под вакуумом. Следовые количества оставшегося изопропанола удаляли путем измельчения соединения с помощью ступки и пестика и выдерживания полученных мелкодисперсных твердых веществ в печи при 52°С в течение 1-2 часов; этот процесс измельчения и нагревания повторяли еще 4 раза до полного удаления остаточного изопропанола с получением N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(4-(трифторметил)пиримидош-2-ил)-3,4-дигадрохиназолин-2-ил)-2-(((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагадро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества, 132,2 г (выход 80%). ¹Н ЯМР (ацетон-d6) δ: 9,40 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,88 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,69 (dd, J=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,58 (br s, 1Н), 8,41 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,14 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 8,02 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,86 (tt, J=9,3, 2,2 Гц, 1H), 6,73 (br d, J=6,3 Гц, 2H), 6,77 (br t, J=54,7 Гц, 1H), 4,93 (td, J=8,9, 4,8 Гц, 1H), 4,65-4,77 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (dd, J=14,3, 4,5 Гц, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,15 (dd, J=14,0, 9,2 Гц, 1H), 2,41-2,53(m, 2H), l,37-1,43 (m, 1H), 0,95-1,00 (m, 1H). Метод А ЖХ-МС: время удерживания = 6,59 мин.; наблюдаемый ион = 951,0 (М+Н), чистота = 99,78%.

Получение 2-амино-4-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)бензойной кислоты:

Схема синтеза:

Стадия 1: Получение метил-2-амино-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата

Смесь метил-2-амино-4-бромбензоата (10 г, 43,5 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2''-би(1,3,2-диоксаборолана) (11,04 г, 43,5 ммоль), PdCl₂(dppf) (1,590 г, 2,173 ммоль) и ацетата калия (12,80 г, 130 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) в атмосфере аргона нагревали при 97°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли ДХМ. Органический слой промывали водой, затем солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (колонка 330 г, 5-30% EtOAc:Нех), в результате чего получали продукт, метил-2-амино-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (9,2 г, 76%), в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,86 (d, J=8,05 Гц, 1Н), 7,14 (s, 1Н), 7,06 (dd, J=7,90, 1,04 Гц, 1Н), 5,67 (br s, 2Н), 3,89 (s, 3Н), 1,37 (s, 12Н).

Стадия 2: Получение метил-2-амино-4-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)бензоата

В круглодонной колбе объединяли метил-2-амино-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (14,8 г, 53,4 ммоль), 2-хлор-4-(дифторметил)пиримидин (8,79 г, 53,4 ммоль), PdCl₂(ксантфос) (2,019 г, 2,67 ммоль) и карбонат калия (22,14 г, 160 ммоль). Колбу герметично закрывали каучуковой мембраной и добавляли в колбу 1,4-диоксан (200 мл) и воду (50,0 мл). Затем колбу заполняли аргоном (вакуумирование, затем 3-хкратное заполнение аргоном). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли летучие органические соединения при пониженном давлении с получением водной смеси. Суспензию помещали в EtOAc (300 мл), а затем дополнительно разбавляли водой (400 мл). Смесь перемешивали, а затем фильтровали через слой целита для удаления нерастворимого материала. Затем органический слой отделяли и промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Указанный остаток помещали в минимальное количество EtOAc (100 мл), а затем смешивали с целитом и концентрировали при пониженном давлении с получением свободно текучего порошка. Этот порошок разделяли на три равные части, и каждую часть подвергали обращенно-фазовой хроматографии (колонка 415 г RediSep Gold С18), элюируя (95:5 вода:MeCN + 0,1% муравьиная кислота) : (95:5 MeCN:вода + 0,1% муравьиная кислота) 25:75→0:100. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и частично концентрировали при пониженном давлении с получением водной смеси. Суспензию объединяли с EtOAc, и водный слой подщелачивали до слабо щелочного рН (рН 8) путем добавления водн. 5 н. NaOH. Смесь перемешивали, а затем отделяли органический слой и промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали продукт, метил-2-амино-4-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)бензоат (10,2 г, 68%), в виде твердого вещества темно-желтого цвета. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9,02 (br d, J=4,77 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=8,34 Гц, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,76 (br d, J=8,35 Гц, 1Н), 7,55 (br d, 7=4,77 Гц, 1Н), 6,52-6,78 (m, 1Н), 5,88 (br s, 2Н), 3,94 (s, 3Н). Метод G ЖХ-МС: время удерживания = 2,66 мин.; наблюдаемый ион = 321,1 (M+MeCN).

Стадия 3: Получение 2-амино-4-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)бензойной кислоты

К раствору метил-2-амино-4-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)бензоата (12 г, 43,0 ммоль) в метаноле (50 мл) и ТГФ (50,0 мл) добавляли водный раствор 5 н. гидроксида натрия (25,8 мл, 129 ммоль), и полученную смесь затем перемешивали при 60°С в течение 1 ч, после чего ЖХ-МС-анализ показал, что реакция завершилась. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем к смеси добавляли водный 1М раствор HCl (129 мл, 129 ммоль). К густой желтой суспензии добавляли EtOAc (250 мл) и воду (150 мл), после чего желтая суспензия частично растворялась; органический слой был мутным, в то время как водный слой выглядел гомогенным. Органический слой промывали солевым раствором; он оставался мутным. Органический слой отделяли и нагревали до тех пор, пока мутная смесь не становилась прозрачным желтым раствором. Раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали продукт, 2-амино-4-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)бензойную кислоту (11,3 г, 99%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д. 9,06 (d, J=5,07 Гц, 1Н), 7,96 (d, J=8,35 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=1,19 Гц, 1Н), 7,67 (dd, J=8,49, 1,64 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=5,07 Гц, 1Н), 6,66-6,91 (m, 1Н). Метод G ЖХ-МС: время удерживания = 2,14 мин.; наблюдаемый ион = 307,0 (M+MeCN).

Альтернативное получение 2-амино-4-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)бензойной кислоты:

Схема синтеза:

Получение метил-4-бром-2-нитробензоата:

Это соединение получали в количестве 200 г согласно методике, описанной в WO 2005037796 и J. Am. Chem. Soc, 2018, 140 (33), 10553-10561.

Стадия 1: Получение метил-4-циано-2-нитробензоата

К раствору метил-4-бром-2-нитробензоата (340 г, 1307 ммоль) в ДМФА (3000 мл) в атмосфере азота при перемешивании при 27°С добавляли цианид меди (Г) (234 г, 2615 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 5 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 20% EtOAc/Pet, Rf=0,6, УФ-активно). После завершения реакционную смесь оставляли остывать до 27°С.

Реакционную смесь выливали в EtOAc (5000 мл), и полученную смесь промывали вода. 5% этилендиамином (5000 мл) для удаления солей меди. Органический раствор затем промывали ледяной водой (3×3000 мл), а затем ледяным солевым раствором (3000 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали метил-4-циано-2-нитробензоат в виде твердого вещества коричневого цвета, 280 г (83%). Полученный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,37 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,97 (dd, 7=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=7,9 Гц, 1H), 3,97 (s, 3Н). Примечание: Процесс обработки был дополнительно оптимизирован, чтобы избежать необходимости фильтрования: Реакционную смесь выливали в EtOAc (5000 мл), и полученную смесь промывали вода. 5% этилендиамином (5000 мл) для удаления солей меди. Органический раствор затем промывали ледяной водой (3×3000 мл), а затем ледяным солевым раствором (3000 мл). В остальном процесс является таким, как описано выше.

Стадия 2: Получение метил-4-карбамимидоил-2-нитробензоата гидрохлорида

К раствору метил-4-циано-2-нитробензоата (280 г, 1358 ммоль) в МеОН (4000 мл) при перемешивании в атмосфере азота добавляли метоксид натрия (44,0 г, 815 ммоль), и реакционную смесь затем перемешивали при 27°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли хлорид аммония (72,6 г, 1358 ммоль), и реакционную смесь затем перемешивали при 27°С в течение 18 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 80% EtOAc/Pet., Rf=0,1, УФ-активно). После завершения реакционную смесь фильтровали, и остаток на фильтре экстрагировали 10% МеОН в ДХМ (3×1000 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт в виде тягучего твердого вещества. Этот продукт растирали с EtOAc (1000 мл), в результате чего получали метил-4-карбамимидоил-2-нитробензоата гидрохлорид в виде твердого вещества желтого цвета, 250 г (56%). Полученный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9,01 (br s, 3Н), 8,50 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,23 (dd, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 8,08 (d, J=7,9 Гц, 1H), 3,91 (s, 3Н). Чистота согласно ЖХ-МС = 79%.

Получение (E)-4-этокси-1,1-дифторбут-3-ен-2-она:

К раствору 2,2-дифторуксусного ангидрида (179 мл, 1436 ммоль) в ДХМ (1250 мл) при перемешивании при 0°С добавляли по каплям в течение 1 часа смесь пиридина (128 мл, 1580 ммоль) и этоксиэтена (165 мл, 1724 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 27°С и затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления ледяной воды (1000 мл). Отделяли органический слой и промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1000 мл), затем солевым раствором (1000 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат осторожно концентрировали при пониженном давлении (давление ≥ 100 мбар; температура бани ≤ 25°С), в результате чего получали (E)-4-этокси-1,1-дифторбут-3-ен-2-он в виде коричневой жидкости, 180 г (80%). Неочищенное соединение непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 7,84 (d, J=12,4 Гц, 1Н), 5,89-5,63 (m, 2Н), 4,06 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,39 (t, 7=7,0 Гц, 3Н). Чистота согласно ГХ-МС = 95%.

Стадия 3: Получение метил-4-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-2-нитробензоата

К раствору метил-4-карбамимидоил-2-нитробензоата (200 г, 708 ммоль) в EtOH (2000 мл) в автоклавируемой колбе на 5 л в атмосфере азота при перемешивании при 27°С добавляли (E)-4-этокси-1,1-дифторбут-3-ен-2-он (159 г, 1062 ммоль), а затем триэтиламин (296 мл, 2124 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 20% EtOAc/Pet., Rf=0,5, УФ-активный). Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали метил-4-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-2-нитробензоат в виде коричневой жидкости, 220 г (58%). Полученный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 9,07-9,00 (m, 1Н), 8,80 (dd, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,88 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,78-7,56 (m, 1H), 7,62 (d, J=4,8 Гц, 1H), 6,65 (t, J=54,8 Гц, 1H), 3,96 (s, 3Н). Чистота согласно ВЭЖХ: 58%.

Стадия 4: Получение метил-2-амино-4-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)бензоата

К раствору метил-4-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-2-нитробензоата (220 г, 711 ммоль) в ЕЮН (2150 мл) и воде (215 мл) при перемешивании при 27°С добавляли хлорид аммония (190 г, 3557 ммоль), а затем железо (199 г, 3557 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 20% EtOAc/Pet., Rf=0,4, УФ-активно). После завершения реакционную смесь фильтровали еще горячей через слой целита, и затем слой целита экстрагировали EtOAC (4×500 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали метил-2-амино-4-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)бензоат в виде желтого твердого вещества, 230 г (64%). Полученный продукт непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,99 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,98 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=4,8 Гц, 1H), 6,61 (t, J=54,8 Гц, 1H), 3,91 (s, 3Н). Чистота согласно ЖХ-МС = 56%.

Стадия 5: Получение 2-амино-4-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)бензойной кислоты

К раствору метил-2-амино-4-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)бензоата (230 г, 461 ммоль) в ТГФ (2300 мл), МеОН (575 мл) и воде (192 мл) при перемешивании при 27°С добавляли LiOH (66,3 г, 2767 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂,40% EtOAc/Pet., Rf=0,1, УФ-активно). После завершения реакционной смеси давали остыть до 27°С и затем концентрировали ее при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в воде (1000 мл) и промывали EtOAc (2×250 мл). Водный слой подкисляли вода. 1 н. HCl до рН ~6. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой (500 мл), затем н-пентаном (500 мл), а затем сушили с получением 2-амино-4-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)бензойной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, 80 г (63%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9,15 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,74 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,06 (t, 7=54,2 Гц, 1H). Чистота согласно ЖХ-МС = 96%.

Альтернативное получение Примера 56: N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид

Схема синтеза:

Стадия 1: Получение трет-бутил-(S)-(1-(3-(4-хлор-3-(N-(4-метоксибензил)метил-сульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата

К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3,5-дафторфенил)пропановой кислоты (76 г, 253 ммоль) и 2-амино-4-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)бензойной кислоты (73,9 г, 279 ммоль) в ацетонитриле (2,1 л) при перемешивании добавляли пиридин (0,049 л, 608 ммоль), и реакционную смесь охлаждали до -5°С и перемешивали при этой температуре в течение 10 мин. Затем к реакционной смеси при -5°С медленно добавляли Т3Р (50% в EtOAc) (0,754 л, 1266 ммоль). Смесь перемешивали при -5°С в течение 20 мин., затем оставляли нагреваться до 27°С, а затем перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли N-(7-амино-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамид (100 г, 253 ммоль) за один прием при 27°С, и смесь затем перемешивали в течение 18 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 40% EtOAc/Pet., Rf=0,4, УФ-активно). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ацетонитрила, а затем разбавляли EtOAc (1000 мл) и промывали водой (2000 мл). Отделяли органический слой и промывали насыщенным водным раствором Na₂CO₃ (3×500 мл), а затем солевым раствором (500 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт в виде коричневой тягучей жидкости, которую очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 30-40% EtOAc/Pet. Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали трет-бутил-(S)-(1-(3-(4-хлор-3-(N-(4-метоксибензил)метилсульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(дифторметил)-пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамат (180 г, 78%, желтое твердое вещество) в виде смеси гомохиральных атропоизомеров (диастереомеров).

Стадия 2: Получение (S)-N-((6Р)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дафторфенил)этил)-7-(4-(дифтор-метил)пиримидин-2-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамида

К раствору трет-бутил-(S)-(1-(3-(4-хлор-3-(N-(4-метоксибензил)метил-сульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (110 г, 121 ммоль) в ДХМ (500 мл) при перемешивании при 27°С в атмосфере N₂ добавляли ТФУ (374 мл, 4849 ммоль), и раствор перемешивали в течение 10 мин. К указанному раствору добавляли трифторметансульфокислоту (32,3 мл, 364 ммоль), и раствор перемешивали в течение 1 часа при 27°С. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet., Rf=0,2). Летучие вещества удаляли под слабым током газообразного азота. Полученный остаток растворяли в EtOAc (1500 мл) и затем промывали 1М вода. NaOH (2×750 мл), а затем солевым раствором (750 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт в виде грязно-белого твердого вещества. Этот продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 80-98% EtOAc/Pet. Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали (S)-N-(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамид в виде твердого вещества желтого цвета, 65 г (74%). Продукт представляет собой смесь гомохиральных атропоизомеров (диастереомеров). Вышеуказанную процедуру повторяли еще четыре раза с получением в общей сложности 310 г (S)-N-(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамида, который растворяли в ДХМ:MeCN (30:70, 3055 мл), и затем подвергали преп.сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) следующим способом: Колонка = (R,R) Welk-01,30×250 мм, 5 мкм; Элюент = CO₂:метанол (1:1); Расход = 90,0 г/мин.; Противодавление = 120,0 бар; Обнаружение = 254 нм (УФ); Время стэкинга = 16,0 мин.; Количество пробы на один впрыск = 800 мг. Разделение дало два пика. Основной пик (элюируемый вторым) собирали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали (S)-N-((6Р)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1 -метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамид в виде твердого вещества желтого цвета, 170 г (51%). Продукт представляет собой единственный стереоизомер. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 9,16-9,07 (m, 1H), 9,01-8,95 (m, 1H), 8,71-8,62 (m, 1H), 8,46-8,37 (m, 1H), 7,68-7,61 (m, 1H), 7,11 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,86-6,55 (m, 2H), 6,54-6,45 (m, 3H), 3,79-3,74 (m, 3H), 3,71-3,63 (m, 1H), 3,44-3,33 (m, 4H), 2,94-2,83 (m, 1H). Чистота согласно ЖХ-МС = 94%.

Стадия 3: Получение N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1 -ил)ацетамида

К раствору (S)-N-((6Р)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамида (50 г, 61,9 ммоль), 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусной кислоты (16,34 г, 61,9 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол гидрата («HOBt гидрат», 3,79 г, 24,74 ммоль) в ДМФА (500 мл) при 27°С добавляли N-метилморфолин (13,60 мл, 124 ммоль) и N-(3-диметил)-даметилпропил)-N''-этилкарбодиимида гидрохлорид (21,34 г, 111 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 27°С в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet., Rf=0,5, УФ-активно). Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (7 л) и затем перемешивали в течение 30 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, а затем сушили под вакуумом с получением неочищенного соединения в виде грязно-белого твердого вещества, 75 г. Чистота согласно ЖХ-МС = 60%. Вышеуказанную процедуру повторяли еще три раза с получением в общей сложности 185 г неочищенного N-(S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3b8,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида, который смешивали, а затем очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 30-40% EtOAc/Pet. Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали целевой продукт в виде грязно-белого твердого вещества (100 г, чистота согласно ЖХ-МС: 97%). Это вещество суспендировали в изопропаноле (1000 мл, 10 об.), нагревали при 70°С в течение 30 мин, после чего оно медленно остывало до 27°С в течение 16 ч с получением кристаллического продукта. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и затем сушили под вакуумом с получением N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-7-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества, 80 г (79%). 1Н ЯМР (ацетон-d₆) δ: 9,27 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,89 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,69 (dd, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,57 (br s, 1Н), 8,39 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,12 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,84 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,51 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (t, J=54,4 Гц, 1H), 6,86 (tt, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 6,70-6,76 (m, 2H), 6,78 (t, J=54,7 Гц, 1H), 4,93 (td, J=9,0, 4,6 Гц, 1H), 4,65-4,76 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (dd, J=14,2,4,6 Гц, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,15 (dd, J=14,3, 9,2 Гц, 1H), 2,42-2,53 (m, 2H), 1,37-1,44 (m, 1H), 0,95-1,00 (m, 1H). Метод В ЖХ-МС: время удерживания = 2,73 мин.; наблюдаемый ион = 933,09 (М+Н); чистота = 99%.

Получение 2-амино-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензойной кислоты:

Схема синтеза:

Стадия 1: Получение метил-4-бром-2-нитробензоата

К раствору 4-бром-2-нитробензойной кислоты (500 г, 2032 ммоль) в метаноле (2000 мл) при перемешивании добавляли серную кислоту (500 мл, 9381 ммоль) при 0°С.Раствор перемешивали в течение 4 ч при 70°С. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 30% EtOAc/Pet. Rf=0,3). После завершения реакции реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении для удаления метанола. Полученный остаток выливали в воду (1000 мл) и доводили рН до 9 путем добавления безводного карбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 X 1000 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (500 мл), а затем солевым раствором (500 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали метил-4-бром-2-нитробензоат (520 г, 94%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,04-7,99 (m, 1H), 7,85-7,78 (m, 1H), 7,66 (d, J=8,2 Гц, 1H), 3,92 (s, 3H). Чистота согласно ЖХ-МС = 95,2%. Полученный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: Получение метил-2-амино-4-бромбензоата

К раствору порошка цинка (704 г, 10,8 моль) в воде (2000 мл) при перемешивании при 0°С в атмосфере азота медленно добавляли раствор метил-4-бром-2-нитробензоата (400 г, 1538 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4000 мл), а затем уксусную кислоту (1057 мл, 18,5 моль). Реакционную смесь перемешивали при 27°С в течение 4 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 20% EtOAc/Pet. Rf=0,4). После завершения реакционную смесь фильтровали через слой целита и экстрагировали этот слой целита EtOAc (2000 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (3000 мл) и экстрагировали EtOAc (2×4000 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором Na₂CO₃ (2×3000 мл), а затем солевым раствором (2×2000 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали метил-2-амино-4-бромбензоат (350 г, 94%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 7,76-7,65 (m, 1Н), 6,84 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 6,78-6,72 (m, 1Н), 5,91-5,63 (m, 2Н), 3,86 (s, 3Н). Чистота согласно ЖХ-МС = 95,0%. Полученный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3: Получение метил-2-амино-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензоата

К раствору метил-2-амино-4-бромбензоата (350 г, 1521 ммоль) в 1,4-диоксане (7000 мл) при перемешивании добавляли бис(пинакол)диборан (522 г, 2054 ммоль) и ацетат калия (597 г, 6085 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью барботирования N₂ через смесь в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли PdCl₂(dppf) (78 г, 106 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 4 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли 2-хлор-6-(трифторметил)пиридин (359 г, 1978 ммоль), ортофосфат калия (1130 г, 5325 ммоль) и воду (1190 мл). Смесь дегазировали с помощью барботирования газообразным азотом в течение 10 минут. К смеси добавляли PdCl₂(dppf) (78 г, 106 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 20% EtOAc/Pet. Rf=0,4). После завершения реакционную смесь фильтровали через целит, и указанный слой целита затем экстрагировали этилацетатом (2000 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт (550 г) в виде коричневой жидкости. Этот продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 5-30% EtOAc/Pet. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Выделенный продукт промывали н-пентаном (2200 мл), и собирали твердые вещества путем фильтрования, а затем сушили под вакуумом, в результате чего получали метил-2-амино-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензоат (380 г, 83%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ¹Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) δ: 7,99 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,92-7,98 (m, 2Н), 7,67 (dd, J=6,9, 1,5 Гц, 1H), 7,49 (d, J=l,5 Гц, 1Н), 7,27 (dd, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,90 (br s, 2Н), 3,93 (s, 3Н). Чистота согласно ЖХ-МС = 98,25%.

Стадия 4: Получение 2-амино-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензойной кислоты:

К раствору метил-2-амино-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензоата (650 г, 2194 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (5000 мл) и воде (2167 мл) при перемешивании при 0°С в атмосфере азота добавляли моногидрат гидроксида лития (369 г, 8776 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet. Rf=0,4). После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток затем растворяли в воде (5000 мл) и подкисляли до рН 4 путем добавления 3 н. HCl (3000 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали водой (4000 мл), затем н-гексаном (5000 мл), а затем сушили с получением 2-амино-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензойной кислоты (581 г, 93%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8,18 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 7,92-7,88 (m, 1Н), 7,84 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,4, 1,8 Гц, 1H). Чистота согласно ЖХ-МС = 99,62%.

Альтернативное получение Примера 59: N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид.

Схема синтеза:

Стадия 1: Получение трет-бутил-(S)-(1-(3-(4-хлор-3-(N-(4-метоксибензил)метил-сульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата

К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3,5-дифторфенил)пропановой кислоты (91 г, 301 ммоль) и 2-амино-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензойной кислоты (94 г, 332 ммоль) в ацетонитриле (3,8 л)) при перемешивании в атмосфере азота при 27°С добавляли пиридин (0,059 л, 724 ммоль). Полученную смесь охлаждали до -9°С в течение 10 мин., затем по каплям добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид («ТЗР», 50% масс. в EtOAc, 0,888 л, 1507 ммоль) в течение 10 мин. Раствор перемешивали в течение 2,1 часа при -9°С в атмосфере N₂. К раствору при -9°С добавляли N-(7-амино-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)метансульфонамид (120 г, 301 ммоль), после чего раствор нагревали до -5°С и выдерживали при этой температуре при перемешивании в течение 1 часа. Затем реакционной массе давали медленно нагреться до 27°С, а затем перемешивали при этой температуре в течение 16 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet. Rf=0,5). После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в EtOAc (5000 мл), а затем промывали 1 н. раствором NaOH (2000 мл), а затем солевым раствором (1000 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 30-35% EtOAc/Pet. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали трет-бутил-(S)-(1-(3-(4-хлор-3-(N-(4-метоксибензил)метилсульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамат (252 г, 88%, грязно-белое твердое вещество) в виде смеси гомохиральных атропоизомеров (диастереомеров).

Стадия 2: Получение (S)-N-((6Р)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-4-оксо-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)хиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамида

К раствору трет-бутил-(S)-(1-(3-(4-хлор-3-(N-(4-метоксибензил)метил-сульфонамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (чистота 97%, 252 г, 264 ммоль) в ТФУ (815 мл, 10,6 моль) при перемешивании при 27°С добавляли трифторметансульфокислоту (70,4 мл, 793 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 ч в атмосфере азота. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet. Rf=0,2). После завершения летучие вещества удаляли под слабым током газообразного азота. Остаток растворяли в EtOAc (5000 мл) и затем промывали 1 н. раствором NaOH (2000 мл), а затем солевым раствором (1500 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 5-15% МеОН в ДХМ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали (S)-N-(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-4-оксо-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)хиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамид (180 г, 95%, грязно-белое твердое вещество) в виде смеси гомохиральных атропоизомеров (диастереомеров). Продукт растворяли в смеси метанол:ацетонитрил (40:60, 3000 мл) и затем очищали с помощью препаративной СФХ с использованием следующего метода: Колонка = (R,R) Welk-01, 30×250 мм, 5 мкм; Элюент = СО₂:метанол (1:1); Расход = 90,0 г/мин.; Противодавление = 120,0 бар; Обнаружение = 254 нм (УФ); Время стэкинга = 8,8 мин.; Количество пробы на один впрыск = 700 мг. Разделение с помощью СФХ дало два пика, которые собирали по отдельности. Основной пик (элюируемый вторым) концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали (S)-N-((6P)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-4-оксо-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)хиназолин-3(4Н)-ил)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамид (100 г, 54%) в виде грязно-белого твердого вещества. Продукт представляет собой единственный стереоизомер. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,64-8,55 (m, 2Н), 8,44-8,25 (m, 3Н), 8,01 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,42-7,31 (m, 2Н), 7,07-6,95 (m, 1Н), 6,76 (dd, J=2,0, 8,5 Гц, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 3,59 (dd, J=4,8, 8,2 Гц, 1Н), 3,35 (br d, J=4,8 Гц, 1Н), 3,17 (d, J=5,1 Гц, 3Н), 2,92-2,83 (m, 1Н). Чистота согласно ЖХ-МС=99%.

Стадия 3: Получение N-((S)-1-((3Р)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида:

К раствору (S)-N-((6P)-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-4-оксо-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)хиназолин-3(4Н)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфонамида (45 г, 63,9 ммоль) в ДМФА (450 мл) при перемешивании при 27°С добавляли 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусную кислоту (20,26 г, 77 ммоль) с последующим добавлением N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорида («EDC-HCl», 14,70 г, 77 ммоль), 1-гидроксибензотриазола гидрата («HOBt гидрат», 11,75 г, 77,75 ммоль) и N-метилморфолина (28,1 мл, 256 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 24 ч при 27°С. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (SiO₂, 50% EtOAc/Pet. Rf=0,5). После завершения реакционную массу разбавляли ледяной водой (1,5 л), и полученный осадок собирали с помощью фильтрования, а затем сушили под вакуумом с получением неочищенного продукта (59 г) в виде грязно-белого твердого вещества. Этот неочищенный продукт смешивали с другой партией неочищенного продукта (61 г), полученной путем повторения процедуры в том же масштабе. В общей сложности, 120 г неочищенного продукта очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 20-40% EtOAc/Pet. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением очищенного продукта. Следовые количества оставшегося EtOAc удаляли путем измельчения соединения с использованием ступки и пестика и выдерживания полученных мелкодисперсных твердых веществ в печи при 50°С в течение приблизительно 2 часов; этот процесс измельчения и нагревания повторяли еще 4 раза, пока содержание EtOAc не снизилось до менее 4000 м.д., с получением N-((S)-1-((3P)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-4-оксо-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигадрохиназолин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (85,7 г, 79%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ¹Н ЯМР (ацетон-d6) δ: 8,60 (t, J=1,0 Гц, 1Н), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,39 (d, J=0,9 Гц, 2H), 8,32 (t, J=7,9 Гц, 1H), 8,16 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,95-7,99 (m, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,86 (tt, J=9,3, 2,3 Гц, 1H), 6,70-6,76 (m, 2H), 6,77 (t, J=54,7 Гц, 1H), 4,93 (td, J=9,0, 4,6 Гц, 1H), 4,63-4,74 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,55 (dd, J=14,2, 4,6 Гц, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,15 (dd, J=14,2, 9,4 Гц, 1H), 2,42-2,51 (m, 2H), 1,37-1,43 (m, 1H), 0,95-1,00 (m, 1H). Метод D ЖХ-MC: время удерживания = 5,57 мин.; наблюдаемый ион = 949,98 (М+Н); чистота согласно ЖХ-МС = 99,4%.

Химические названия согласно номенклатуре ИЮПАК:

Химические названия согласно номенклатуре ИЮПАК для каждого примера приведены ниже. В настоящее время эти названия не распознаются распространенными программами, такими как ChemDraw или JChem. Поэтому химические названия, используемые в разделе «Примеры» выше, были получены с помощью ChemDraw с добавлением номенклатуры Р/М вручную. Химические названия могут быть преобразованы в химические структуры с помощью ChemDraw после удаления номенклатуры Р/М, например "(3Р)-".

Биологические методы:

Исследование культуры клеток ВИЧ-клетки МТ-2, клетки 293Т и клон провирусной ДНК вируса NL_4-3 были получены в рамках программы предоставления реагентов для исследования СПИД NIH AIDS Research and Reference Reagent Program. Клетки MT-2 размножали в среде RPMI 1640 с добавлением 10% инактивированной нагреванием фетальной сыворотки крови крупного рогатого скота (FBS), 100 мг/мл пенициллина G и до 100 единиц/мл стрептомицина. Клетки 293Т размножали в среде DMEM (среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко) с добавлением 10% инактивированной нагреванием FBS, 100 мг/мл пенициллина G и 100 мг/мл стрептомицина. Для получения эталонного вируса, применяемого в этих исследованиях, использовали рекомбинантный провирусный клон NL_4-3, в котором участок гена nef был заменен на ген люциферазы Renilla. Рекомбинантный вирус получали путем трансфекции рекомбинантного провирусного клона NL_4-3 в клетки 293Т с использованием реагента Transit-293 Transfection Reagent от Mirus Bio LLC (Мэдисон, Висконсин). Через 2-3 дня собирали надосадочную жидкость, и количество присутствующего вируса титровали в клетках МТ-2, используя в качестве маркера активность люциферазного фермента путем измерения активности люциферазного фермента. Люциферазу определяли количественно с использованием живого клеточного субстрата EnduRen Live Cell Substrate от Promega (Мэдисон, Висконсин). Противовирусную активность соединений в отношении рекомбинантного вируса количественно оценивали путем измерения активности люциферазы в клетках МТ-2, инфицированных рекомбинантным вирусом в течение 4-5 дней, в присутствии соединения в серии последовательных разбавлений.

50% эффективную концентрацию (ЕС₅₀) рассчитывали с использованием экспоненциальной формы уравнения медианного эффекта, где (Fa)=1/[1+(ED₅₀/конц. лекарственного средства)m] (Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press. 1990). 50% ингибирующую концентрацию (EC₅₀) рассчитывали с использованием экспоненциальной формы уравнения медианного эффекта, где процент ингибирования = 1/[1+(ЕС₅₀/концентрация лекарственного средства)m], где m - параметр, отражающий наклон кривой концентрация-ответ.

Цитотоксичность соединения и соответствующие значения СС₅₀ определяли с использованием того же протокола, который описан в исследовании противовирусных свойств, с той разницей, что использовали неинфицированные клетки. Цитотоксичность оценивали на 4 день в неинфицированных клетках МТ2 с использованием колориметрического ХТТ-анализа на основе (2,3-бис[2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил]-2Н-тетразолий-5-карбоксианилидной внутренней соли) (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури).

Настоящее изобретение не ограничено приведенными выше иллюстративными примерами, и эти примеры следует рассматривать во всех отношениях как иллюстративные, а не ограничивающие, и обращаться к прилагаемой формуле изобретения, а не вышеприведенным примерам; все изменения, по смыслу и степени эквивалентности попадающие в объем формулы изобретения, также будут находиться в рамках настоящего изобретения.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики, а именно предложено соединение для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Раскрывается соединение, имеющее указанную ниже структурную формулу, или его фармацевтически приемлемая соль. Кроме того, раскрыта фармацевтическая композиция для применения в лечении ВИЧ-инфекции, содержащая указанное соединение, и применение данного соединения для получения лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекции. Группа изобретений обеспечивает эффективное ингибирование репликации вируса иммунодефицита человека. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 148 пр.

1. Соединение, имеющее структурную формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Фармацевтическая композиция для применения в лечении ВИЧ-инфекции, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, дополнительно содержащая эффективное количество по меньшей мере одного другого агента, выбранного из группы, состоящей из долутегравира, ламивудина, фостемсавира и каботегравира для применения в лечении ВИЧ-инфекции.

4. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 для применения для получения лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекции.